Departamento de Morfología y Biología Celular. Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo Título de la tesis: DESARROLLO DE LAS CÉLULAS GANGLIONARES RETINIANAS FOTOSENSIBLES DEL RATÓN. INFLUENCIA DE LAS CONDICIONES EXTERNAS DE ILUMINACIÓN Doctoranda: IRENE GONZÁLEZ MENÉNDEZ Fecha de lectura: 25 de enero de 2011 Lugar. Sala de Grados de la Facultad de Medicina Directores de la Tesis: Dr. José Manuel García Fernández y Dr. Rafael Cernuda Cernuda. Resumen: En los últimos años se ha demostrado que en la retina humana y en la de otros mamíferos, además de conos y de bastones, existe un tercer tipo de células fotorreceptoras constituido por un reducido número de neuronas ganglionares, (menos del 2% del total). Estas células son fotosensibles gracias a que expresan el fotopigmento denominado melanopsina. Su función más evidente es la de participar en el ajuste del principal reloj biológico del cerebro por la luz ambiental, pero también son responsables del reflejo pupilar a la luz y de la regulación de los ciclos de sueño y vigilia, entre otras funciones. Las células ganglionares melanopsínicas, además de ser intrínsecamente fotosensibles, canalizan las señales provenientes de los conos y los bastones, que también contribuyen a la percepción de los ciclos de luz y oscuridad. Por otro lado, son varios los estudios que recientemente han demostrado su participación también en la visión consciente, observándose que son capaces de medir la intensidad lumínica del mundo que nos rodea y de enviar esa información a la corteza visual. Estas funciones se han demostrado en animales carentes de conos y bastones, lo que sugiere que estas células podrían desempeñar un papel importante en personas que sufren degeneración retiniana. Puesto que su descubrimiento es aún reciente y, a pesar de las importantes funciones en las que están implicadas las células fotorreceptoras melanopsínicas, se desconoce cómo ocurre su desarrollo y maduración postnatal, así como algunos procesos fisiológicos relacionados con ellas, como la regulación de la expresión de la melanopsina a lo largo del ciclo diario, o en respuesta a diferentes condiciones lumínicas ambientales. Tales han sido los principales objetivos de la presente tesis doctoral, cuyos experimentos fueron realizados en dos modelos animales, el ratón C3H/He pigmentado y el ratón CD1 albino. En la misma se ha demostrado que el sistema fotorreceptor melanopsínico se desarrolla mucho antes que el de conos y bastones y que sus células, al contrario de lo que ocurre con el resto de células ganglionares, no sufren la selección por muerte neuronal durante el desarrollo postnatal. El análisis comparativo entre las retinas de los ratones pigmentados y las de los albinos nos mostró grandes diferencias tanto en el desarrollo como en la respuesta del sistema melanopsínico a las condiciones ambientales de iluminación. Hemos observado que el desarrollo postnatal del sistema melanopsínico de los ratones albinos está retrasado con respecto al de los pigmentados. Al someter a los animales a iluminación constante durante los primeros días postnatales, se inhibía el desarrollo de este sistema fotorreceptor en los ratones albinos, pero no en los pigmentados. Tal inhibición fue revertida al restablecer las condiciones de ciclos de luz-oscuridad, lo que demuestra la plasticidad del sistema. Por el contrario, las condiciones de oscuridad constante, en esa etapa temprana postnatal, produce en ambas cepas de ratones un incremento del número observable de células ganglionares fotosensibles. Los periodos de oscuridad de los ciclos diarios parecen ser necesarios para la correcta maduración del sistema en los ratones albinos. Hemos detectado, asimismo, una oscilación en la expresión del fotopigmento a lo largo del día, que es dependiente de los ciclos ambientales de luz/oscuridad. Sin embargo, el análisis del RNAm en los ratones pigmentados no mostró ninguna fluctuación diaria, por lo que la regulación de la expresión de la melanopsina a lo largo del ciclo diario podría tener lugar a un nivel post-transcripcional, algo que pretendemos confirmar con otros experimentos. En suma, la caracterización detallada de este sistema es de un interés innegable. Tanto las células ganglionares fotosensibles de la retina como la fotorrecepción mediada por melanopsina que ocurre en las mismas, plantean día a día nuevos retos para los neurocientíficos y podrían ser clave en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en determinadas patologías retinianas. Publicaciones: 1. I. Gonzalez-Menendez, F. Contreras, R. Cernuda-Cernuda, J.M. Garcia-Fernandez. Daily rhythm in melanopsin expressing cells in the mouse retina. Frontiers in Cellular Neuroscience; 3:3. doi:10.3389/neuro.03.003.2009 2. I. Gonzalez-Menendez, F. Contreras, R. Cernuda-Cernuda, J.M. Garcia-Fernandez. No loss of melanopsin-expressing ganglion cells detected during postnatal development of the mouse retina. Histology and Histopathology, 25(1):73-82, 2010 3. I. Gonzalez-Menendez, F. Contreras, R. Cernuda-Cernuda, I. Provencio, J.M. Garcia-Fernandez. Postnatal development and functional adaptations of the melanopsin photoreceptive system in the albino mouse retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51(9):4840-7, 2010