130 6.-HIDROCARBUROS AROMÁTICOS. INTRODUCCIÓN Los compuestos aromáticos abarcan una amplia gama de sustancias químicas de uno dos o más anillos altamente insaturados de fórmula C nHn que poseen propiedades químicas singulares. La aromaticidad no es un atributo de los compuestos de C e H solamente, sino que también en su estructura pueden encontrarse otros átomos como oxígeno y nitrógeno constituyendo la gran familia de los compuestos heterocíclicos aromáticos. En el siglo XVII, Kekulé propuso una estructura para el hidrocarburo más representativo de los aromáticos: el benceno C6H6. H H H H H (A) H Estructura Nº1 Hay una gran estabilidad química asociada a la estructura del benceno y en general a todos los compuestos aromáticos. Esto es debido a que son estructuras químicas cíclicas, planas que poseen un número máximo de dobles enlaces conjugados permitiendo así una amplia deslocalización electrónica en su sistema . Su estudio ha demostrado que los enlaces entre los átomos de carbono sucesivos son semejantes, es decir, no se puede distinguir entre enlace simple y enlace doble como en la estructura (A) De esta manera, la estructura del benceno, es un híbrido de resonancia entre las estructuras contribuyentes (C) y (D) La estructura (E) no es una mezcla de (C) y (D), sino que es una estructura que tiene características físicas y químicas ponderadas tanto de (C) como de (D): H H H H H H H H H H H H H H H Estructura Nº2 H H H (C ) (E) (D) 131 Si la longitud del enlace simple C-C es de 1,54 x 10-8 cm y la del doble C=C es 1,34 x 10-8 cm, la longitud del enlace C-C aromático tiene un valor intermedio entre simple y doble de 1,39 x 10-8 cm. REPRESENTACIÓN DEL BENCENO. Estructura Nº3 Estas representaciones se encuentran a menudo en los textos de química orgánica. A la izquierda, una representación resonante de sus estructuras contribuyentes. La figura de la derecha, es la representación de un híbrido de resonancia que pone de manifiesto que la extensión de la deslocalización electrónica abarca el anillo completo. Se verá más adelante que una u otra de las formas (estructura Nº3) es útil para dar cuenta de las propiedades químicas de estos compuestos. OTRAS ESTRUCTURAS AROMÁTICAS: La estructura de la molécula de benceno es una de las más sencillas y recurrente entre los compuestos aromáticos, aunque tenemos también algunas otras (Estructura Nº4) que son un tanto más complejas con varios anillos insaturados: naftaleno fenantreno antraceno Estructura Nº4 Estas moléculas complejas suelen encontrarse a menudo en nuestro ámbito cotidiano de vida, por ejemplo, en el hollín de las chimeneas, en el alquitrán de los pavimentos urbanos, en el humo del tabaco, etc y son conocidas desde hace mucho tiempo como moléculas inductoras de algún tipo de cáncer. Ciertos policiclos aromáticos como el Benzo [ a ] pireno cuya estructura se muestra más abajo (Estructura Nº5), son capaces de producir alteraciones genéticas en sistemas biológicos, aún a muy bajas concentraciones. 132 benzo [ a ] pireno Estructura Nº5 Se supone que estas sustancias pro-carcinógenas, son transformadas por algún proceso enzimático en un carcinógeno activo, capaz de interaccionar con el ADN celular, alterando en ese momento el mensaje genético indispensable para la reproducción celular normal. ALGUNOS COMPUESTOS AROMÁTICOS HETEROCÍCLICOS. Todas estas moléculas cíclicas, contienen al menos un átomo diferente al carbono formando parte del anillo, el que puede ser de cinco o más átomos. Por ejemplo: N O S H pirrol furano tiofeno N piridina Estructura Nº6 Algunas bases heterocíclicas aromáticas como la citosina, uracilo, adenina y guanina (Estructura Nº7) son componentes esenciales de los ácidos nucleicos. NH2 O N NH O N H citosina O N H uracilo NH2 O N N N H adenina N Estructura Nº7 N HN H2N N guanina N H 133 REPRESENTACIÓN DE LA AROMATICIDAD CON ORBITALES MOLECULARES Y LA REGLA DE HCKEL (4N+2) Como se dijo previamente, un compuesto aromático es un anillo con múltiples dobles enlaces conjugados. Los cálculos de Erich Hückel, (químico alemán del Instituto de Física Teórica de Stuttgard en la década de 1930) permitieron deducir que, al igual que aquellos átomos de los gases nobles, cuando sus orbitales atómicos estaban completos con sus respectivos pares de electrones, se obtenían estructuras de gran estabilidad, encontró que lo mismo sucede con las moléculas con sistemas electrónicos conjugados y formando sistemas cíclicos o anillos . Estas estructuras también adquirían una estabilidad extraordinaria si sus orbitales moleculares se llenaban cada uno con un par de electrones con espín opuesto. Sin embargo había otra condición que debía cumplirse, estos sistemas serán estables si el número de electrones en la estructura cíclica cumple con la relación 4n + 2, donde n debe ser entero incluyendo además el valor cero. Es decir, n puede tomar valores 0, 1, 2, 3, 4, etc. El valor de n=0 implica según Hückel un nivel básico y único susceptible de ser llenado con solo un par de electrones, el resto de los orbitales con energía creciente aparecen de a pares de niveles. Este nivel único y básico está presente en todos los sistemas aromáticos. Por ejemplo: si los seis orbitales atómicos p del benceno, se combinan entre sí, tiene lugar la formación de seis orbitales moleculares; tres enlazantes y tres antienlazantes. Sus seis electrones ocuparán completamente y en parejas de espines opuestos, los tres orbitales inferiores enlazantes (Diagrama Nº1) Otra de las condiciones que debe cumplirse en los aromáticos, es su coplanaridad. Los diferentes orbitales atómicos p deben ser paralelos entre sí y de esta manera, obtener su máxima superposición para poder deslocalizar con máxima efectividad los electrones sobre el total del sistema cíclico de dobles enlaces conjugados (Figura Nº1). Esta condición obliga a que todos los átomos que forman parte del sistema aromático estén en un mismo plano. Al aplicar aquella regla que dice que: “La mezcla de igual número de orbitales atómicos generan igual número de orbitales moleculares”, a los seis orbitales 2p del benceno, entonces, cuando estos seis orbitales atómicos 2p perfectamente paralelos, se mezclan entre sí, generarán seis orbitales moleculares, 134 orbi tal e s p benceno Figura Nº1 Según Hückel entonces, se debería obtener la siguiente distribución de orbitales moleculares, niveles de energía y electrones para obtener el diagrama. orbitales antienlazantes E energía de un orbital 2p orbitales enlazantes seis electrones pi de un compuesto aromático como el benceno. Diagrama Nº1 Las estructuras aromáticas no deben ser consideradas solamente como moléculas neutras, y también pueden ser especies con carga eléctrica, y presentarse como, aniones o cationes. Por ejemplo: H C sp3 H C sp2 H + ciclopropeno no aromát ico (4n+2) = 2 n = 0 pero no es plano catión aromát ico ciclopropenilo (4n+2) = 2 n = 0 plana H 135 El ciclopropeno muestra una inusual tendencia a ceder un hidruro para así formar un carbocatión aromático ciclopropenilo mucho más estable que la molécula neutra. Otro ejemplo: H H H -H ciclopent adieno no aromático (4n+2) = 4 n = 1/2 no plano anión aromático ciclopent adienilo (4n+2) = 6 n = 1 plano Esquema Nº1 Por lo mismo, se ha encontrado que este hidrocarburo presenta también un inusual carácter ácido pKa = 16, semejante a los alcoholes, valor que contrasta con la acidez que muestran los alcanos pKa alrededor de 40 a 50. Esto se debería a la gran estabilidad que logra el anión al adquirir una estructura aromática. Cuando no se cumple la regla del (4n + 2), se dice que estos compuestos cíclicos son anti aromáticos a pesar de tener dobles enlaces conjugados. Por Ejemplo: ciclopentadienilo catión (B) ciclobutadieno neutro (A) ciclopropenilo anión (C) Estructura Nº8 Y ninguna de ellas es aromática, puesto que no cumplen con la condición de tener un valor de n entero. Son estructuras poco estables. Para (A) que tiene cuatro electrones localizados en cuatro orbitales p se puede ver el siguiente diagrama de energía de orbitales moleculares: E ciclobutadieno Diagrama Nº2 136 De los cuatro orbitales moleculares hay dos entre ellos de igual energía (Diagrama Nº2). A esos orbitales isoenergéticos se les llama degenerados, en la jerga de los químicos teórico cuánticos. Los cuatro electrones deben ser colocados entonces, llenando los orbitales moleculares desde aquel de menor energía hacia arriba y aquellos orbitales degenerados o isoenergéticos deben ser llenados con un electrón cada vez. De esta manera hay dos electrones que quedan desapareados y la molécula no es aromática. Una situación semejante se presenta en las otras dos moléculas que acompañan al ciclobutadieno. Demuestre usted ahora esa condición de no aromaticidad que presentan esas estructuras iónicas. Otra estructura interesante es la que presenta el cicloheptatrieno: H H H H -H anión -H cicloheptatrieno catión Esquema Nº2 Los diagramas de energía de los orbitales involucrados con estas estructuras se muestran a continuación: E anión (A) neutra (B) catión (C) Diagrama Nº3 La estructura (B) que es la molécula neutra, no es aromática a pesar de cumplir la regla de Hückel, ya que, por no ser plana, (posee un carbono –CH2 - con hibridación sp3) no puede deslocalizar los electrones alrededor del anillo. 137 La estructura (A) es una estructura plana, pero no cumple con la regla de (4n + 2), y posee electrones desapareados (ver diagrama Nº3) por lo tanto es antiaromática. La estructura (C) es una estructura plana, ya que, al perder un hidruro (protón con dos electrones) en el carbono sp3, este cambia a hibridación sp2 quedando entonces un orbital vacío p paralelo al resto de los orbitales p del anillo conjugado. Cumple además con la regla de Hückel y por lo tanto es aromático. Problema: Si los pares de electrones no compartidos del nitrógeno que están en el pirrol y también en piridina, en un orbital atómico sp 2. ¿ Implica este hecho que ambas moléculas son aromáticas?. ¿Puede dar usted una explicación razonable en caso de que su respuesta sea afirmativa o negativa? Pirrol N H Piridina N NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS. Los compuestos se conocen desde hace mucho tiempo, incluso, antes que aparecieran las reglas de la nomenclatura IUPAC, por esa razón, hay en la literatura actual numerosos ejemplos de nombres triviales en la química de esta familia. Por ejemplo: benceno CH3 CHO tolueno benzaldehido NH2 COOH anilina ácido benzoico Estructura Nº9 NO2 OH CH CH2 COOH CH3 OH HO nitrobenceno Estructura Nº10 fenol estireno CH3 para-xileno OH ácido gálico 138 IUPAC, acepta estos nombres no sistemáticos. Pero nombre sistemático de estos compuestos, lo define IUPAC como la combinación del nombre del sustituyente como prefijo del nombre benceno. Así por ejemplo (Vea la Tabla Nº1): Sustituyente Grupo funcional. Hidroxi Amino Etenil -OH -NH2 -CH=CH2 Nombre del compuesto. Hidroxibenceno Aminobenceno Etenilbenceno Nombre común Fenol Anilina Estireno Tabla Nº1 Cuando el anillo benceno está como sustituyente, su nombre es fenil, y el carbono de la valencia libre es el Nº1 fenil Estructura Nº11 Otros sustituyentes aromáticos bencenoides son: CH2 CH bencil C benciliden CH difenilmetil bencilidin C trifenilmetil Estructura Nº12 Benceno disustituido: Cuando sobre el anillo hay más de un sustituyente, aparecen diferentes estructuras isoméricas: 139 ISÓMERO G S ORTO G G MONO META S G P ARA S Diagrama Nº4 En general estos isómeros se abrevian con una letra como sigue: o- de orto, m- de meta y p-de para. En esta nomenclatura, lo importante es la posición relativa de los sustituyentes. El grupo sustituyente G puede estar sobre cualquier átomo de carbono del anillo. Hay veces en que se combina esta regla de la disustitución o, m, p con nombres comunes no sistemáticos. Por ejemplo: IS Ó MERO OH NO2 o-n itrofe n ol S USTITUC IÓ N (1-2) O RTO NH2 m -cloroan ilin a Cl (1-3) META 140 CO2H ácido p-hidroxibe nz oico (1-4) PARA OH Figura Nº2 Cuando hay más de dos sustituyentes en el benceno, se numera el núcleo aromático siguiendo el sentido que dé a los sustituyentes la menor numeración posible. Además, hay que respetar la precedencia de los grupos funcionales. Vea la tabla Nº1, Capítulo Nº1. OH 1 NH2 NO2 2 1 3 5 4 3 Cl H3C NH2 4-amino-2-nitrofenol y no 4-hidroxi-3-nitroanilina 3-cloro-5-metilanilina y no 3-amino-5-clorotolueno Estructura Nº13 OH CO2H 1 2 3 2 NH2 1 5 O2N Br 4 CHO OH 2-amino-3-hidroxibenzaldehido ácido 2-bromo-4-hidroxi-5-nit robenzoico Estructura Nº14 Observe que se ha dado la numeración 1, al carbono perteneciente al anillo que tiene unida la función química más importante entre los sustituyentes, es decir, la función que tiene la mayor precedencia en química orgánica. (Capítulo 1) Esta función prioritaria, nos informa, a qué familia química pertenece la molécula que tenemos delante. El sentido de la numeración, sigue el mismo criterio citado ya, es 141 decir, darle al resto de los sustituyentes, la menor numeración posible. En el nombre final, estos se ordenan según orden alfabético. REACCIONES QUÍMICAS DEL BENCENO Desde aquí en adelante, tomaremos la molécula de benceno como modelo representativo de la familia de los aromáticos, estudiando en él, las diferentes propiedades químicas de estos compuestos. La sustitución electrofílica es la reacción más común de estos compuestos Esta consiste en el reemplazo en el anillo de un hidrógeno por otro átomo o grupo de átomos. El mecanismo general describe el ataque de un electrófilo lo suficientemente fuerte como para producir un intermediario no aromático en la etapa lenta: E H + H E H E E Esquema Nº3 Aquí, E+ es el electrófilo. Las tres estructuras contribuyentes de la derecha (Pueden ser reemplazadas por un híbrido de resonancia que se muestra más abajo) ponen de manifiesto, que el carbono al cual se une el electrófilo, cambia su hibridación de sp2 a sp3, es decir, hay ruptura de la aromaticidad, y por consiguiente hay un aumento de la energía de este catión intermediario con relación a la molécula aromática. A esta estructura de alta energía se le llama complejo sigma. H E H E H estructuras contribuyentes E H E híbrido de resonancia Estructura del complejo sigma representado como un híbrido de resonancia. Figura Nº3 142 La formación del complejo sigma, va precedida del paso por el complejo activado o de transición de máxima energía de activación (vea el gráfico Nº2) Nótese además, que en las estructuras contribuyentes, la carga positiva se dispersa en el interior del anillo afectando específicamente a los carbonos orto y para con relación al carbono del electrófilo. Como se mencionó anteriormente, este hecho ocurre lentamente, constituyéndose en la etapa determinante de la reacción. Luego viene una segunda etapa rápida, en la cual, el sistema se estabiliza por pérdida del protón (Ver gráfico Nº2), recuperando así su aromaticidad al quedar nuevamente todos los carbonos del anillo aromático con hibridación sp2: H E E rápido + + B BH Esquema Nº4 El protón es sacado por B- que es la base de Lewis en el sistema. Note que esta base podría actuar como un nucleófilo también y adicionarse al anillo formando un ciclohexadieno, sin embargo, no sucede porque se pierde la aromaticidad y el producto sería uno de mucha más energía. E B E H E E H coorde n ada de re acción Gráfico Nº1 143 Muchas de estas reacciones pueden ser llevadas a cabo a temperaturas relativamente moderadas, menores a 100ºC. El diagrama de reacción (Gráfico Nº2), representa la curva típica de la sustitución electrofílica en un anillo aromático. La formación de T1, tiene la energía de activación más alta y representa la etapa lenta de la reacción, aquella en la cual, el sistema comienza a perder su aromaticidad hasta llegar al intermediario o complejo sigma con el carbono tetraédrico. El complejo de transición T2, que se forma cuando el intermediario comienza a perder el protón para recuperar su aromaticidad, tiene una energía de activación menor, lo que significa que es una etapa más rápida que la anterior. La salida del protón lleva a la formación del producto. T1 T2 E Ea reac. prod. coordenada de reacción Gráfico Nº2 MECANISMO DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN AROMÁTICA Y LA MONOSUSTITUCIÓN EN EL ANILLO AROMÁTICO. Las reacciones de sustitución en un anillo aromático, abren una puerta enorme al campo de la síntesis orgánica. Esta se proyecta hacia diversos campos del diario vivir. Por ejemplo, en muchos de los plásticos, detergentes, combustibles, fármacos y drogas, etc. que estamos utilizando diariamente A continuación se presenta un listado de las reacciones de sustitución más comunes que tienen lugar entre un compuesto aromático y un reactivo electrófilo. Estas son: 1.- Nitración 2.- Halogenación 3.- Sulfonación 4.- Alquilación 5.- Acilación. 144 1.- NITRACIÓN. En esta reacción el electrófilo es el ión nitronio (NO2+). Este catión se genera in situ por la acción del ácido sulfúrico (pKa = -5,2) sobre el ácido nítrico (pKa =-1,4). De acuerdo con los valores relativos de pKa, el ácido sulfúrico actúa como un ácido protonando al ácido nítrico según el equilibrio: H2SO4 + + H2NO3 HNO3 HSO4 Esquema Nº5 Luego el ácido conjugado del ácido nítrico se desproporciona formando así la especie nitrante –NO2+ ( ión nitronio ): H2O H2NO3 + NO2 Esquema Nº6 Este electrófilo fuerte, ataca al anillo aromático en una primera etapa lenta, rompiendo su aromaticidad: H NO2 lento + NO2 Esquema Nº7 Lo que sigue es el ataque de la base conjugada del ácido sulfúrico, extrayendo el protón del complejo y restaurando así el sistema aromático. Esta etapa va acompañada de emisión de energía al alcanzar el sistema un estado estable que es el producto de la reacción: H NO2 NO2 + HSO4 rápido + nit robenceno Esquema Nº8 H2SO4 145 El producto final de esta reacción es el nitrobenceno. Como usted pudo ver, el ácido sulfúrico actuó como generador de la especie nitrante y también como catalizador de la reacción ya que se recupera al final en la última etapa. 2.- HALOGENACIÓN. La fluoración y la iodación son reacciones poco frecuentes en un laboratorio químico y requieren de reactivos especiales. Por esa razón no serán tratadas aquí. En cambio, la cloración y la bromación del benceno, se efectúan en presencia de un catalizador ácido como el trihalogenuro férrico respectivo. Por ejemplo, para clorar el benceno utilizaremos el tricloruro férrico y para bromar será necesario el tribromuro férrico. El mecanismo de estas halogenaciones se desarrolla al igual que la nitración, en dos etapas: Primero, el ataque del electrófilo sobre el anillo para formar un intermediario con la pérdida momentánea de la aromaticidad del benceno en una etapa lenta: H + Cl Cl FeCl3 lento Cl + FeCl4 Esquema Nº9 Aquí hay que recordar que el catión intermediario es un híbrido de resonancia en el cual intervienen tres estructuras contribuyentes que deslocalizan la carga positiva alrededor del anillo. En una segunda etapa rápida, la base conjugada FeCl4- extrae el protón desde el carbono sp3 del anillo, para así recuperar el carácter aromático en el producto. H Cl + FeCl4 rápido Cl + HCl + FeCl3 Esquema Nº10 La forma de la curva o diagrama de reacción es cualitativamente semejante a la de la nitración y en este aspecto, la bromación tiene también las mismas características o requerimientos energéticos. 3.- SULFONACIÓN. 146 Es una reacción de gran importancia industrial, sobretodo en el campo de los detergentes. En el laboratorio el benceno es sulfonado con ácido sulfúrico fumante, o sea, una mezcla de ácido sulfúrico y anhídrido sulfúrico SO 3. Al parecer, el agente electrofílico se generaría por autoprotolisis del ácido sulfúrico y posterior descomposición de esta especie protonada: 2 H2SO4 + H3SO4 H3O H3SO4 HSO4 SO3 + Esquema Nº11 El electrófilo SO3 tiene el átomo de azufre altamente deficiente en electrones debido a la mayor electronegatividad de los oxígenos unidos a él, y por lo tanto, es el átomo de azufre el que atacará y se unirá con el carbono del anillo aromático: O O S O S O O O azufre altamente electronegativo Figura Nº4 La sulfonación se distingue de la nitración y de la halogenación, porque la etapa lenta de la reacción no es la formación del enlace C-electrófilo, ni la salida del protón en la segunda etapa: H + Esquema Nº12 SO 3 lent a lent a SO 3 147 La remoción del protón en la siguiente etapa desde el carbono sp3 es una etapa semejante en cuanto a energía a la etapa anterior en la reacción. Este hecho es importante en la reversibilidad del equilibrio(esquema Nº12 y 13): H SO3 SO3 lento + HSO4 + H2SO4 lento Esquema Nº13 Finalmente, el medio ácido de la reacción proporciona el protón. SO3H SO3 + rápido H3O + rápido H2O ácido benceno sulfónico Esquema Nº14 La sulfonación, es entonces una reacción reversible. Como se verá posteriormente, tiene numerosas ventajas en síntesis, ya que este grupo (sulfón) puede ser desplazado del anillo por simple calentamiento a reflujo del compuesto aromático sulfonado en una solución diluida de ácido sulfúrico. T1 T2 H E React . SO 3 P roduct. coorde n ada de re acción Gráfico Nº3 148 En el diagrama puede verse que T2 es semejante a T1. En T2 la energía de activación corresponde a la ruptura del enlace C(sp3))-H del intermediario. 4.- ALQUILACION DE FRIEDEL Y CRAFTS. Esta es una reacción en la cual, con ayuda de un acatalizador ácido, es posible introducir una cadena lateral en el anillo aromático. El esquema general para esta reacción puede escribirse de la siguiente manera: donde R-X es un halogenuro de alquilo. R + R + X H X Esquema Nº15 La alquilación electrofílica aromática, solo puede llevarse a cabo en presencia de un cartalizador, porque el halogenuro de alquilo no es un electrófilo lo suficientemente fuerte como para romper la aromaticidad del sistema. El tricloruro de aluminio, que se usa como catalizador en esta reacción, aumenta la electrofília del agente alquilante por el siguiente mecanismo: Sea RX el halogenuro de alquilo, donde X puede ser cloro o bromo: R X + AlCl3 catalizador R X AlCl3 R X AlCl3 producto coordinado + R carbocatión XAlCl3 Esquema Nº16 Como todas aquellas reacciones en las que se forman carbocationes, hay que tener presente un posible reordenamiento o trasposición del carbocatión a uno más estable, y así el producto de la reacción será diferente al esperado. Por ejemplo: Si R es n-propilo: CH3CH2CH2 Br + AlCl3 catalizador CH3CH2CH2 Br AlCl3 compuest o coordinado Br AlCl3 CH3CH2CH2 producto coordinado + CH3CH2CH2 carbocatión 1º muy inest able BrAlCl3 149 H CH3 CH CH3 carbocatión 2º mas estable CH3 CH CH2 migra un hidruro Esquema Nº17 En este caso, puede notarse que el agente alquilante ha cambiado de carbocatión primario, n-propilo, a isopropilo secundario que es más estable. Prosiguiendo con el esquema del mecanismo: R H + R XAlCl3 H lento XAlCl3 R R rápido + XAlCl3 AlCl3 + HX Esquema Nº18 Siempre en una reacción de alquilación, deberá tenerse el cuidado de utilizar un halogenuro de alquilo terciario o secundario estable, para inducir productos con poca o nada de contaminación debido a reacciones laterales y con alto rendimiento del compuesto esperado. Ejemplo 1: CH3 CH3 C CH3 CH3 X + AlCl3 CH3 C + XAlCl3 CH3 Esquema Nº19 El carbocatión electrofílico no puede reordenarse a una especie más estable y este será el agente alquilante que proporcionará un producto único, el terbutilbenceno. 150 Ejemplo 2: CH3CHCH2CH3 + CH3CHCH2CH3 AlCl3 + XAlCl3 X CH3CHCH2CH3 CH3CHCH2CH3 + AlCl3X + AlCl3 + HX Esquema Nº20 En este caso, el agente alquilante es el más estable y no hay posibilidades de que se reordene. Produce un único producto. La etapa lenta de la reacción , es decir, aquella asociada a la energía de activación mayor al de todas las etapas, es el ataque de la especie electrofílica al anillo aromático. El resto de las etapas son rápidas y no determinantes para la velocidad de la reacción. Limitaciones para la reacción de Friedel y Crafts. 1. Al ser los grupos alquilo, dadores de electrones, estos aumentan la densidad de aquellos en el anillo aromático, y por consecuencia, facilitan la entrada de más de un grupo alquilo. El resultado entonces, es un producto polialquilado. Esta dificultad experimental puede minimizarse si se tiene la precaución de usar un grán exceso del compuesto aromático para que de esta manera, disminuya la probabilidad de que un nuevo grupo alquilo presente en la solución se encuentre con un anillo que ya ha sido alquilado. 2. La reacción de Friedel Crafts no se produce si se quiere alquilar un anillo aromático en el que se encuentre un grupo aceptor fuerte de electrones, como por ejemplo, el grupo nitro o ciano y en general grupos sustituyentes con efecto eléctrico (-M), ya que esta reacción es muy sensible a la disminución de la densidad electrónica del anillo 3. Tampoco es posible alquilar un compuesto aromático que tenga ya algún sustituyente de carácter básico o con electrones no compartidos, como el grupo amino, alquil amino o dialquilamino. Estos derivados interaccionan con el (ácido de Lewis) tricloruro de aluminio consumiéndolo y al mismo tiempo formando un grupo amino cuaternario fuertemente aceptor. Vea esquema Nº21, más abajo. 151 acept or fuerte dador fuerte H2N H2N AlCl3 + AlCl3 Esquema Nº21 4. Otra restrición se encuentra, al tratar de hacer reaccionar haluros de arilo o vinilo. Estos enlaces C-halógeno son demasiado fuertes para romperlos o si es que llegaran a romperse, lo harían tan lentamente que la reacción sería de poco interés práctico. X X C C haluro de vinilo haluro de arilo Estructura Nº15 PROBLEMA ¿Es la siguiente proposición verdadera o falsa? El nitrobenceno se alquila por Friedel y Craft en la posición meta. Exponga al menos un argumento importante que avale su respuesta. 5.- ACILACIÓN DE FRIEDEL Y CRAFTS. En esta reacción no es posible el reordenamiento, como sucede en la reacción de alquilación que acabamos de ver. Solo agrega una etapa más al esquema que es la reducción del grupo carbonilo siempre que sea necesaria. El mismo catalizador utilizado en la alquilación de Friedel y Crafts, es decir, el tricloruro de aluminio, colocado frente a un halogenuro de ácido o anhidrido de ácido, generará una especie electrofílica (Catión acilo) Ver esquema Nº22, capaz de atacar un sistema aromático y provocar la sustitución de uno de sus hidrógenos. 152 Luego se dan ejemplos de reaciones de coordinación halógeno – aluminio y oxígeno – aluminio respectivamente: O R C O + catión acilo R C X AlCl3 halogenuro de ácido O R XAlCl3 O C R R C O catión acilo AlCl3 O C + R C OAlCl3 O anhidrido de ácido Esquema Nº22 El catión acilo atacará al anillo aromático, sin posibilidad de reordenamiento, no como ocurre en algunos casos de la reacción de alquilación. El ataque transcurre lentamente. O H C R O + C XAlCl3 lenta XAlCl3 + R Esquema Nº23 Luego en una segunda etapa rápida, ocurre el ataque de la base conjugada XAlCl3- o RCOOAlX3- , según sea el caso, para restablecer la aromaticidad en el sistema. Por ejemplo: O O H C C R + XAlCl3 R rápida + AlCl3 + HX acilbenceno Esquema Nº24 Las acilaciones de Friedel y Crafts, adolecen de los mismos problemas mencionados en 2 y 3 anteriormente, para la alquilación. 153 SÍNTESIS DE ALQUILBENCENOS COMO PRODUCTO DE LA REACCIÓN DE REDUCCIÓN DE ACILBENCENOS. Como se sabe, el grupo carbonilo C=O puede ser reducido entre otros, por el método de Clemmensen , es decir, por tratamiento del compuesto carbonílico con amalgama de cinc y ácido clorhídrico. C O + CH2 Zn(Hg),HCl + ZnCl2 + etc. metileno grupocarbonilo Esquema Nº25 Puede utilizarse también, el método de Wolff-Kischner o Tioacetales como método alternativo específico para reducir los carbonilos. Así, la secuencia completa para obtener n-propilbenceno a partir de benceno es: O C CH2CH3 O + CH3CH2 C AlCl3 + HX X Esquema Nº26 Luego hay que reducir el grupo carbonilo usando por ejemplo, el método de Clemmensen: O C CH2CH3 CH2CH2 CH3 Zn(Hg),HCl propilbenceno Esquema Nº27 La alquilación directa con ,por ejermplo, el halogenuro de alquilo CH3CH2CH2X, no puede hacerse simplemente, porque hay un reordenamiento del catión primario CH3CH2CH2+ a otro secundario mucho más estable: CH3CH+CH3, 154 inhibiendo al producto esperado n-propilbenceno que es muy diferente al isopropilbenceno que es el producto principal de esta mal planificada reacción. CH2CH2CH3 CH3 CHCH3 Dos de los posibles productos de la reacción con más de tres átomos de carbono. REACCIONES DE TRANSFORMACIÓN PARA LOS SUSTITUYENTES 1 COMO INTRODUCIR UNA CADENA LATERAL AL ANILLO AROMÁTICO. Como lo vimos en la primera parte, (Recación de Friedel y Crafts), hay dos formas de llevar a cabo esta transformación: 1.a) Por sustitución electrofílica con un halogenuro de alquilo, usando como catalizador el tricloruro de aluminio (AlCl3). Hay que recordar las limitaciones de esta reacción, que es la posibilidad de reordenamiento y la otra es la polisustitución del anillo debido al incremento de reactividad que se produce por el efecto eléctrico dador de la primera sustitución alquílica en el anillo, que lo hace más reactivo a una segunda, tercera, etc, sustitución. Por ejemplo: 1.a1 Cuando hay tres o más carbonos en una cadena a introducir, esta se reordenará irremediablemente para llegar a un producto diferente al esperado: H3C CH CH3 + + CH3CH2CH2X HX AlCl3 Cuando solo hay dos átomos de carbono en la cadena de sustitución no habrá reordenamiento. 1.b) La otra forma, es por sustitución electrofílica con un anhidrido o halogenuro (Cl, o Br) de ácido de dos, tres, o más átomos de carbono, en presencia de (AlCl 3). 155 1.b1 Una de ellas es: O O RCH2C + C AlCl3 O CH2R + O RCH2C RCH2C OH O 1.b2 La otra es: O C O AlCl3 CH2R + HX + RCH2C X Ambas reacciones 1.b1 y 1.b2, tienen la ventaja sobre las anteriores en que no se produce reordenamiento. Aquí es importante considerar que el grupo alquilo R, de la reacción 1.a, tiene la capacidad de orientación para una segunda sustitución electrofílica en el anillo a la posición relativa orto-para. De la misma manera, la reacción 1.b1 y 1. b2, introducen en el anillo un grupo acilo (RCO-), los que son orientadores meta típicos en síntesis orgánica. Si se reduce el grupo carbonilo por el método de Clemmensen, Zn(Hg),HCl o con Hidrazina en medio básico (Wolff - Kischner), este grupo funcional acilo, se transforma en un radical alquilo RCH2-, (el grupo carbonilo CO se ha transformado en CH2) cambiando la orientación en una segunda sustitución, a orto-para. En otras palabras, la transformación química del CO a CH 2, implica un cambio eléctrico fundamental del grupo sustituyente y consecuentemente en la orientación si se hace una segunda sustitución en el anillo: 156 O C Reducción CH2CH2R CH2R orientador orto-para orientador meta El cambio de la estructura química del grupo funcional implica en este caso un acambio de orientación en una segunda la sustitución 2.- ALGUNAS TRANSFORMACIONES EN LA CADENA LATERAL. Una vez introducida la cadena lateral, es posible efectuar algunas transformaciones simples tales como: 2.a BROMACIÓN BENCÍLICA SOBRE LA CADENA Aprovechándo la posibilidad de halogenar el carbono vecino a un doble enlace, alílico o bencílico, condición que se cumple justamente en el carboco unido al anillo, llamado bencílico, por el mecanismo de radicales libres (Ver también el capítulo de alquenos), utilizando la N-bromosuccinimida como inductor, con lo que es relativamente fácil obtener un producto halogenado como el que se muestra a continuación: Br CH2 R CH R NBS 2.b FORMACIÓN DEL DOBLE ENLACE EN LA CADENA 2.b1 El tratamiento de un halogenuro de alquilo o arilo con una base fuerte como el hidróxido alcalino (KOH), da lugar a la formación de un doble enlace en la cadena lateral por una simple eliminación de HBr. CHBr CH2R CH CHR OH H2O La amida sódica, también es una buena base para obtener el doble enlace en un halogenuro de alquilo o arilo: 157 CHBr CH2R CH CHR NaNH2/NH3 NaBr He aquí otro ejemplo de como introducir un doble enlace en una cadena lateral: Br CH2CH2CH3 CH CHCH2CH3 NBS CHCH3 KOH/EtOH Esquema Nº33 Esta secuencia muestra la manera más común de introducir un halógeno en una cadena lateral, y crear posteriormente por eliminación un doble enlace al tratar el compuesto con una base fuerte como el hidróxido.o amida sódica Ahora bién, sobre este doble enlace, pueden aplicarse todas las reacciones de alquenos que ya se han visto anteriormente. (Ver capítulo 3) 2.c-TRANSFORMACIONES QUE PUEDEN HACERSE SOBRE UN DOBLE ENLACE EN UNA CADENA LATERAL. 2.c.1-También, a partir de un doble enlace, es posible crear un grupo funcional aldehido -CHO como sustituyente en el anillo aromático. Para esto, solo basta con la ozonolisis del compuesto en cuestión: CH CHR CHO O3/Zn (H2O) + RCHO Zn(OH)2 2.c.2- Si se utiliza un oxidante más enérgico, como por ejemplo el KMNO4 en medio ácido, se logra la formación de ácido benzoico: 158 CH CHR COOH KMnO 4/H2SO 4 + RCOOH MnO 2,H2O 2.c.3 Pero si el compuesto aromático no posee hidrógenos alfa, obtendremos una cetona (Recuerde que la oxidación a ácido carboxílico de una cadena lateral de un anillo aromático se produce solamente si en el carbono alfa hay por lo menos un átomo de hidrógeno). CH3 C CH3 C CHR KMnO4/H2SO4 O + RCOOH MnO2,H2O La oxidación de un anillo aromático con permanganato de potasio en medio ácido no lo afecta; solo afecta las cadenas laterales sin importar su estructura alifática, y lo más importante es que tengan al menos un hidrógeno bencílico. La oxidación conduce a la formación de un grupo carboxilo en el carbono bencílico, perdiéndose el resto de la cadena. Nótese que aquí hay un cambio de orientación del sustituyente al ir desde alquilo orientador o-p (activador) a carboxilo orientador m (desactivador) hidrógeno bencílico COOH CHR2 KMnO4/H Esquema Nº39 159 Otro ejemplo: hidrógenos bencílicos COOH KMnO4/H COOH Esquema Nº40 3.-OBTENCIÓN DE UN DIHALOGENURO VECINAL 3.a Dentro de estas reacciones de alquenos está la adición de bromo en tetracloruro , obteniéndose asi un dihalogenuro vecinal. CH CHBr CHCH3 CHBrCH3 Br2/CCl4 Esta reacción es importante para la obtención de un triple enlace. Ya que al ser tratado con una base fuerte como el amiduro de sodio en amoníaco, se produce un alquino. CHBr CHBrCH3 NaNH2/NH3 (líquido) C C CH3 + NaBr La presencia de un triple enlace en la cadena lateral, habre la posibilidad de aplicar sobre él, las transformaciones químicas ya vistas en el capítulo de los alquinos, como por ejemplo Hidratación con disiamilborano (DSMB) O C C R DSMB/ H2O H2O2,OH C O CH2R + CH2 Obteniendo una mezcla compleja de cetonas aromáticas isoméricas. C R 160 4.-COMO OBTENER UNA AMINA A PARTIR DE NITROBENCENO: Por simple reducción con cinc y ácido clorhídrico, se puede reducir el grupo nitro a amino. NO2 NH2 Zn/HCl Esquema Nº34 NO2 NH2 Zn/HCl NO2 NH2 Esquema Nº35 Si hay dos grupos nitro, puede reducirse solo uno de ellos por reacción con polisúlfuro de amonio: NO 2 NH2 (NH4)2Sx NO 2 NO 2 Esquema Nº36 5.- OBTENCIÓN Y UTILIZACIÓN DE LAS SALES DE DIAZONIO EN SÍNTESIS 161 El tratamiento de la amina aromática con nitrito de sodio en medio ácido clorhídrico y a baja temperatura, produce un compuesto químico llamado cloruro de bencenodiazonio o comunmente una sal de diazonio. Estas sales son muy inestables a temperatura ambiente y por lo tanto deben ser mantenidos a una temperatura inferior a los 5ºC para poder utilizarlas posteriormente. Como se podrá ver, es un intermediario muy importante en los procesos sintéticos de la química orgánica: NH2 N2 Cl NaNO2/HCl 5ºC sal de diazonio Esquema Nº37 La utilidad de las sales de diazonio queda demostrada en el esquema de más abajo: OH Cl CN H2O,H N 2 Cl CuCN HCl,Cu2Cl2 I HBr,Cu2Br2 KI Br H3PO2 Diagrama Nº7 Las sales de diazonio pueden ser fácilmente transformadas en los respectivos halogenuros de arilo por tratamiento de la sal con el respectivo halogenuro cuproso. Esta transformación se llama reacción de Sandmeyer. Por otro lado, los ioduros de 162 arilo se obtienen al tratar la sal de diazonio con ioduro de potasio. Ver el diagrama Nº7 más arriba. Con cianuro cuproso se puede introducir un grupo nitrilo al anillo, obteniendose el benzonitrilo que es un valioso intermediario para obtener ácidos benzoicos y otros compuestos: COOH CN H3O Esquema Nº38 Si la sal de diazonio se calienta en agua, se obtiene fenol. No hay otro método tan simple y directo para introducir un grupo OH en un anillo aromático. Finalmente, el tratamiento de la sal de diazonio con ácido hipofosforoso, nos permite remover el grupo N2+ (diazonio) y así poder aprovechar el efecto orientador de un grupo nitro o amino para introducir otro grupo sustituyente antes de su eliminación. DISUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN EL BENCENO. Designemos como G al grupo sustituyente en el benceno. La pregunta importante que es necesario hacerse al querer hacer una segunda sustitución sobre el anillo es: ¿Cómo influye eléctricamente este grupo ya sustituido en la reactividad del sistema aromático?. Para responderla, lo que debemos hacer es simplemente: clasificar los diferentes átomos y/o grupos de átomos que configuran el sustituyente G, según los efectos eléctricos inductivo (I) y mesomérico (M). (Ver también el capítulo 2) Intuitivamente es válido suponer que, la suma y magnitud relativa de estos dos efectos en el sustituyente debería darnos una idea general del comportamiento eléctrico del grupo en el sistema aromático. Examinemos cuidadosamente los diferentes tipos de sustituyentes. Se conocen tres tipos de sustituyentes, según las magnitudes relativas de los efectos eléctricos inductivo (I) y mesomérico (M). Estos son: 1) Grupos con efecto (+I, +M) que son: 1a.- Aquellos que están unidos al resto de la molécula por un átomo de carbono sp3 (Vea que el valor de la electronegatividad del C= 2,5 y del 163 hidrógeno H= 2,2) y este a su vez, a hidrógenos o a otro carbono con carga formal = 0. Ejemplo de estos grupos es: -CH3, -CH2R, -CHRR´, -CRR´R´´. 1b.- Aquellos grupos iónicos como: –O-, o el carboxilato –COO-, los cuales poseen una gran densidad electrónica. Son en general bases conjugadas de ácidos fuertes. Todos ellos son dadores netos de electrones. Son incapaces de recibir o acomodar cualquier incremento de carga electrónica extra. 2) Grupos con efecto (-I, +M) En esta categoría de sustituyentes hay que diferenciar dos subgrupos: 2a.- Aquellos grupos en los cuales el efecto inductivo (-I), parece ser muy pequeño en valor absoluto, comparado con el efecto mesomérico (+M), lo que estaría implicando un efecto eléctrico neto dador. Estos átomos o grupos de átomos que conforman el sustituyente, se caracterizan por estar unidos al resto de la molécula por un átomo más electronegativo que el carbono, (O, N) de ahí su efecto (-I) y por otro lado, tener pares de electrones no compartidos, los que pueden ser cedidos al sistema pi, a través de una efectiva superposición de orbitales del tipo p. Este último efecto es óptimo si el tamaño de aquellos orbitales atómicos son de un tamaño similar. Vea la figura de más abajo. Esto se da entre el Carbono y el Oxígeno o el Nitrógeno. C N C O Son átomos que están ubicados en la misma fila o período de la tabla periódica, es decir, usan orbitales 2p de igual tamaño para una efectiva deslocalización. Ejemplo de este tipo de sustituyentes es: OH OCH3 NH2 NHR OR NRR´ 2b.- Aquellos grupos en los cuales el efecto inductivo (–I) predomina sobre el efecto mesomérico (+M) En este caso, el efecto eléctrico neto es aceptor. Entre estos grupos de sustituyentes están aquellos en los que el átomo directamente unido al resto de la molécula pertenece al tercer, cuarto o quinto período o fila de la tabla periódica. (S, Cl, Br, I) Estos átomos, son todos más electronegativos que el carbono, por eso, presentan un efecto inductivo negativo o (-I) 164 Como poseen pares de electrones desapareados, deberían presentar un comportamiento dador o efecto mesomérico positivo (+M), sin embargo, debido a que los orbitales atómicos p del carbono comparado en tamaño con los del azufre y halógenos tales como cloro, bromo y yodo, son tan diferentes que la efectividad de la deslocalización electrónica de esos pares es mínima. Vea la figura de más abajo. Esto pone de manifiesto el hecho de que prevalezca el efecto inductivo negativo (-I) por sobre el mesomérico (+M) y entonces el efecto eléctrico neto del sustituyente es de aceptor. C X C S Ejemplo de estos grupos sustituyentes es: Cl SCH3 Br I 3) Grupos con efecto eléctrico (-I, -M) El tercer tipo de sustituyente es aquel que presenta un efecto eléctrico inductivo (I) y un efecto mesomérico (-M). Estos son grupos aceptores netos. El átomo del grupo unido al resto de la molécula es el carbono. Sin embargo, este carbono siempre está unido a otro más electronegativo, por lo que presenta un efecto eléctrico inductivo negativo (-I). La electronegatividad de un átomo como el nitrógeno o el oxígeno, producen asimetría en la densidad electrónica del enlace sigma entre ambos átomos, aumentando así la electronegatividad del carbono, creando de esta manera un fuerte efecto eléctrico inductivo (-I) sobre el resto de la molécula. C C O enlace sigma O 165 En este tipo de sustituyente, el enlace entre estos átomos es además de tipo múltiple, doble o triple. Por lo tanto también intervienen enlaces de tipo pi. Por ejemplo: O C C N Q Donde Q puede ser: H OR OH NH2 NHR NRR' Como todos los átomos involucrados pertenecen al mismo período en la tabla periódica (filas), los orbítales 2p son similares y el efecto eléctrico mesomérico (-M) de estos grupos se manifiesta fuertemente sobre todo el sistema pi de la molécula. Un enlace múltiple entre carbono, nitrógeno y oxígeno, con diferente electronegatividad da lugar a enlaces polarizados, con la densidad de carga negativa sobre el átomo más electronegativo. Así se puede observar en los grupos de esta categoría: O O C C Q Q C N C N Hay otro sustituyente que ha sido dejado aparte porque no interviene el átomo de carbono en su estructura como átomo directamente unido al resto de la molécula, este es el grupo nitro Aquí el átomo del grupo que está unido al resto de la molécula, es el nitrógeno, que pertenece al mismo período que el carbono en la tabla periódica. El tamaño de los orbitales atómicos es semejante y por lo tanto, el efecto mesomérico 166 se manifiesta fuertemente. Por otro lado, el nitrógeno (3,0) que es más electronegativo que el carbono (2,5), hace que este grupo presente un pronunciado efecto atractor (-I) sobre el resto de la molécula. O N O En este grupo, también hay enlaces de tipo pi entre átomos de diferente electronegatividad, ( O= 3,4; N= 3,0) de ahí la aparición de un fuerte efecto eléctrico mesomérico (-M), semejante al resto de los grupos de este tipo. En resumen, el resultado de esta doble acción, es hacer que el átomo de nitrógeno del grupo que está unido directamente al resto de la molécula, sea deficiente electrónicamente en su entorno, a través de su enlace sigma (-I) y deficiente también a través de su enlace pi (-M). Sus dos efectos eléctricos negativos apuntan en el mismo sentido y por tanto es un grupos netamente atractor de electrones. En general, entonces, gracias a la combinación de estos mecanismos eléctricos, los sustituyentes, son capaces de hacer variar la reactividad de las moléculas, donde y cuando ellos estén presentes. Como lo veremos ahora y a grandes rasgos, los grupos sustituyentes se manifiestan de dos maneras: cediendo electrones o captando electrones hacia sí. Es decir, hay solo dos alternativas considerando a G como el grupo sustituyente: (a): Si G es un grupo dador de electrones (+I,+M) y (-I,+M), las diferentes densidades de carga eléctrica en el anillo se distribuirán, como puede observarse claramente en las estructuras contribuyentes (B), (C) y (D): 167 G el grupo G es un dador de electrones G G G G (A) (B) (C) (D) Diagrama Nº5 Nótese que el grupo dador, aumenta la densidad electrónica en el anillo en las posiciones 2-4 y 6, es decir, en orto y para con respecto al sustituyente G. Un grupo electrofílico, evidentemente atacará aquellas posiciones que muestren una mayor densidad electrónica. Por esa razón a este grupo dador G, se le llama orientador orto-para y su velocidad de reacción será mayor mientras mayor sea la densidad de carga inducida, en comparación con la densidad electrónica en el anillo del benceno. En otras palabras, un grupo activador aumentará la densidad electrónica en las posiciones orto y para relativa al sustituyente G, y la velocidad de reacción frente al ataque de un electrófilo, será con relación al benceno, mayor mientras mayor sea el aumento de densidad electrónica inducida. Por ejemplo: op op op E + E E Mezcla de productos 168 Debe agregarse que dentro del conjunto de grupos activadores (Ver en el recuadro la tabla Nº2), los últimos, es decir los alquilos son activadores débiles, y del resto, las dos primeras filas corresponden a los grupos activadores más fuertes. NH2 , OH , NR2 NHR , OCH3 , OR NHCOCH3 , NHCOR CHR2 CH3, CH2R, gru pos activadore s y orie n tadore s orto-para Tabla Nº2 b): Cuando el grupo sustituyente G en el benceno es un aceptor, la distribución de la densidad electrónica en el anillo cambia radicalmente en comparación al caso del grupo dador. G G G G G Diagrama Nº6 Observando las estructuras contribuyentes, se encuentra que la posición meta es la que presenta una mayor densidad de carga relativa, dentro del anillo sustituido, pero, si se la compara con el benceno, esta será menor. Por ejemplo: 169 m m E E Todos aquellos grupos que tienen un comportamiento similar al descrito, se les llama grupos desactivadores y son orientadores meta en una segunda sustitución electrofílica aromática. Pertenecen a aquellos grupos caracterizados eléctricamente por sus efectos (-I,-M). COR, CONH2, CN, COOH, COOR, CONR2 CONHR, NO2 , CHO NR3 gru pos de sacti vadore s y ori e n tadore s m e ta Tabla Nº3 Un caso especial lo presentan los halógenos. El efecto eléctrico neto de estos grupos hace que ellos sean atractores de electrones por lo que desactivan al anillo aromático, sin embargo, como poseen electones no compartidos en su capa electrónica externa, su efecto produce orientación orto- para. Estos grupos orientan la sustitución electrofílica a las posiciones orto y para, pero como son desactivantes, su velocidad de reacción será menor a la velocidad de reacción del benceno. F , Cl , Br , I grupos de sactivadore s, pe ro orie ntadore s orto para. Tabla Nº4 170 PROBLEMA: Dibuje las estructuras de los productos principales de la reacción de mono nitración para cada uno de ellos usando una mezcla de HNO3/H2SO4. NO2 OH CH3 (2) (3) Br NHCH3 NH3 (1) (4) (5) Haga un esquema de síntesis para obtener (Y) a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico o inorgánico necesario: (Y) Br CHO CRITERIOS PARA DEFINIR LA ORIENTACIÓN EN UN BENCENO YA DISUSTITUIDO ¿Que sucede con la orientación hacia la sustitución, cuando se desea predecir el producto que resulta de hacer una nueva reacción de sustitución en un anillo bencénico donde ya hay de antemano dos sustituyentes? Experimentalmente se ha encontrado que según el tipo de sustituyentes presentes previamente en el anillo, es posible notar ciertas tendencias que permiten hacer buenas estimaciones con relación al producto que se espera al hacer experimentalmente la reacción. Estas tendencias pueden ser agrupadas en forma gruesa, en tres grupos, según la combinación de los efectos eléctricos de los sustituyentes: Caso (A): Donde ambos grupos son (+I,+M) o (-I,+M) y cualquier combinación entre ellos. Sus condiciones experimentales (Por ejemplo: temperatura y presión) son generalmente suaves. Estos grupos son orientadores orto-para (op). De manera que si op1=op2, entonces tendremos que: a1.- Ambos sustituyentes iguales en posición orto uno con respecto al otro: 171 op1 op1 op2 op1 op2 E op2 + E E Me z cla de productos Si op1≠op2, entonces se obtendrá una mezcla compleja de productos. Por ejemplo: OH OH CH3 CH3 + E OH OH CH3 E + E OH CH3 CH3 + E E Me z cla com ple ja de productos a2.- Los sustituyentes iguales op1 y op2 están en posición meta uno con respecto al otro: op1 op1 E op2 op1 E + op2 op2 E Produ cto prin cipal En el ejemplo que sigue ahora, op1 y op2 son diferentes y ambos sustituyentes tienen aproximadamente la misma capacidad orientadora, sin embargo, es de esperar que por la disposición de los grupos, por ejemplo, CH 3 y Cl, aquella sustitución que se produciría entre ambos sustituyentes debería tener un menor rendimiento. Es lo que se conoce como impedimento estérico, y los dos productos restantes serán los productos posibles o más probables. 172 Cl Cl Cl Cl E E E + H3C H3C + H3C H3C E produ ctos prin cipale s de la re acción a3.- Ahora, si los sustituyentes están en posición para uno respecto al otro y si op1=op2, entonces deberíamos esperar que el producto de esta reacción sea: op1 op 1 E E op2 op2 Si op1≠ op2, el sustituyente más fuerte dirigirá la sustitución. Sin embargo, el producto final de la reacción estará fuertemente contaminado. Estas son reacciones rápidas en condiciones óptimas de temperatura. Por ejemplo: OH OH OH E E + E CH3 CH3 CH3 Me z cl a com ple ja de produ ctos con tam i n ados Caso B: Uno de los sustituyentes es director orto-para, es decir, pertenece a los grupos (+I, +M) o (-I, +M). El otro pertenece al grupo (-I,-M), es decir, orientador a la posición meta. Aquí se pueden presentar los siguientes casos: b1.- Sus posiciones relativas son orto, y de acuerdo con nuestros conocimientos previos, producirán: 173 op op m op m E E m + E Me z cla de productos El siguiente ejemplo muestra que la dirección de la sustitución esta dirigida por el sustituyente activador. En este caso el grupo -CH3: NO2 NO2 CH3 NO2 CH3 E CH3 + E E Mezcla de productos b2.-En el siguiente caso, se obtendrá una mezcla de productos, aun cuando será el grupo op quién dirija la sustitución. Sin embargo es de esperar también la contaminación con el compuesto producido por la acción directora del grupo m. op op E m op op E E y + m m m E Me z cl a de produ ctos Prod. se cu n dario El producto secundario, debido al impedimento estérico provocado por los grupos originales en posición relativa meta, no sobrepasa generalmente el 5% del total de los productos. Por ejemplo: 174 CH3 CH3 CH3 CH3 E E E y CN + CN CN CN E Prod. se cundario Me z cla de productos b3.- Aquí los sustituyentes están en posición relativa para, y hay que esperar otra vez que aquel sustituyente orientador op sea el que mande en la orientación por sobre m. La posición de ambos sustituyentes hace que entre ellos se refuercen para dar solo un único producto. Nótese que en este caso hay un reforzamiento en el efecto orientador de ambos grupos. op op E E m m Ún ico produ cto Debería esperarse una reacción relativamente lenta en condiciones óptimas, debido a la presencia en el anillo aromático, de un grupo desactivador. CH3 CH3 E E NH4 NH4 Ún i co produ cto Otro caso simple como el anterior en que los grupos presentes en el anillo refuerzan sus efectos orientadores es: 175 E NH2 NH2 E NO2 NO2 aquí hay refuerzo en la orientación El grupo NH2 orienta a orto y para, siempre que el medio no sea fuertemente ácido. El NO2 es orientador meta y sus efectos coinciden en la posición orto con relación al grupo amino. Orienta op NH2 Orienta m NH3 medio ácido La orientación del grupo amino cambia de op a m por protonación en un medio ácido. Si el medio fuera fuertemente ácido se hace necesario proteger el grupo amino evitando así su protonación. Su protección se logra haciendo reaccionar la fenilamina con anhidrido acético para formar la acetanilida, mucho menos básica que el grupo amino -NH2 , conservando la orientación op. NHCOCH3 NH2 (CH3CO)2O (CH3CO)2O es el anhidrido acético + CH3COOH 176 La recuperación posterior del grupo amino se realiza facilmente mediante un calentamiento suave de la acetanilida en medio ácido. NHCOCH3 NH3 O2CCH3 Ácido diluido Caso C: Cuando ambos grupos sustituyentes son (-I,-M), es decir, son ambos desactivadores u orientadores meta, (mi), aparecen estas tres posibilidades según las posiciones relativas de los sustituyentes: c1.- En este caso, ambos sustituyentes son iguales, lo que hace que el producto sea único: m1 m1 m2 m2 E E Ún ico produ cto Sin embargo, si los sustituyentes son diferentes, entonces aparecerán las complicaciones. El producto esperado estará altamente contaminado: NO2 NO2 NO2 CN CN CN E + E E Me z cl a de produ ctos c2.- Ambos grupos sustituyentes son iguales y son orientadores meta, Por su posición relativa, ellos se refuerzan entre si dando entonces solo un producto. 177 m1 m1 E m2 m2 E Ún ico produ cto De la misma manera, si ellos son diferentes darán por su orientación relativa en el anillo, un solo producto. Por ejemplo: NO 2 NO 2 E CHO E CHO c3.- La posición relativa para entre los sustituyentes se refuerza siempre que ambos sean iguales. m1 m1 E E m2 m2 Ún i co produ cto Si m1≠ m2, entonces esta vez habrá mezclas complicadas en todos los casos, 178 NO2 NO2 NO2 E E + E COOR COOR COOR Todas las reacciones del tipo C serán por supuesto, más lentas con respecto a las mismas reacciones con el benceno, debido a que en este caso, ambos grupos sustituyentes son desactivadores PROBLEMA: De al menos dos argumentos que permitan decidir si el p-dimetilbenceno (p-Xileno) es más reactivo en una reacción de sustitución electrofílica que el pclorotolueno. ALGUNAS SÍNTESIS DE COMPUESTOS AROMÁTICOS POLISUSTITUIDOS: Sería imposible abarcar la enorme variedad de compuestos que se pueden obtener, aplicando a su síntesis, las reacciones generales que hemos visto hasta este momento. Sin embargo resulta útil hacer algunos comentarios generales. Cuando se planea una síntesis de un compuesto aromático, uno de los hechos importantes que hay que tener en cuenta es, la correcta secuencia de introducción de los sustituyentes. Este orden está basado en la aplicación del conocimiento de lo que es, la activación o desactivación y la orientación de los diferentes grupos químicos involucrados. Por ejemplo Si se quiere sintetizar la molécula aromática trisustituida que se muestra más abajo, se verá que es importante el orden en que se vayan introduciendo cada sustituyente: Haga un esquema de síntesis pàra obtener(A), a partir de benceno. 179 NO 2 CH3 Cl O (A) Primero: Si usted nitra el benceno, no podrá acilar por Friedel y Crafts en una etapa posterior, puesto que este es un gropo desactivador. Segundo: Si usted clora primero, este grupo que es orientador o,p no le permitirá introducir los otros grupos que están en posiciones relativas meta. Por lo tanto, queda la única posibilidad que es primero acilar. Luego, nitrar, no clorar porque este orientaría la nitración a posiciones o,p con relació a él. Finalmente clorar. NO2 NO2 Cl2/FeCl3 NO2 CH3COCl AlCl3 CH3 CH3 CH3 Cl O O O (A) Otro ejemplo: Se quiere sintetizar el p-nitrotolueno y el m-nitroclorobenceno a partir de benceno y cualquier otro reativo orgánico e inorgánico necesario. Proponga un esquema de síntesis: CH3 Cl NO2 NO2 Estructura Nº16 En el primer caso, debemos tener en cuenta que el nitro es un orientador meta y el metilo es un orientador orto-para. Como la posición relativa de ambos sustituyentes es para del uno con respecto al otro, resulta lógico proceder a introducir primero el grupo metilo en el benceno. En el segundo caso se debe 180 introducir primero el grupo nitro (orientador meta) y este orientará posteriormente la introducción del cloro (que es orientador para) a la posición meta. Otro ejemplo: Si se desea obtener 1-nitro-2,4-dibromobenceno a partir de nitrobenceno. Esta es una de las posibles secuencias de síntesis: NO2 NO2 NO2 (NH4)xS HNO3/H2SO4 NH2 NO2 NO2 NO2 NO2 Br2/FeBr3 Br 1 NaNO2/HCl Br 2 H3PO2 NH2 NH2 Br Br Esquema Nº41 En este caso se ha aprovechado la activación y orientación del grupo amino para dirigir la introducción de los dos átomos de bromo. Posteriormente el grupo amino se lleva a sal de diazonio y se elimina con ácido hipofosforoso. De otra manera, si reducimos primero el grupo nitro a amino, entonces, a partir de anilina podemos llegar al mismo producto. El elegir uno u otro camino de síntesis dependerá entre otras cosas del número de pasos necesarios, mientras menos pasos sean necesarios, más simple será la secuencia sintética, o bién la disponibilidad de reactivos lo más simples y baratos posibles etc. NH2 NH2 N2 Cl Br Br2/FeBr3 Br Br HNO2/HCl Br 181 NO2 N2 Cl Br Br H3PO2 Br Br HNO3/H2SO4 Br Br Esquema Nº42 En este caso, también se aprovecha la orientación del grupo amino para introducir los bromos y luego se elimina. Por último se nitra, aprovechando ahora la orientación reforzada de los dos bromos. Ejemplo: Se desea sintetizar el p-nitrobenzoico a partir de benceno: Las orientaciones de ambos grupos son meta y por lo tanto si quiero llegar a un compuesto con los sustituyentes en posición relativa para, ninguno de ellos me sirve. Sin embargo, se sabe que el metilo es un orientador para y me será útil para introducir el grupo nitro en esa posición relativa. Entonces se metila primero el benceno mediante la reacción de Friedel y Crafts con un halogenuro de metilo como reactivo: CH3 + CH3Br AlCl3 Esquema Nº43 La nitración del tolueno produce una mezcla de isómeros los que pueden ser separados por algún método físico adecuado: 182 CH3 CH3 CH3 NO 2 HNO3/H2SO 4 + NO 2 el p-nitrotolueno es el producto principal y puede ser separado por recristalización Esquema Nº44 Ahora se puede oxidar el grupo metilo para obtener el producto deseado. CH3 COOH KMnO 4/H NO 2 NO 2 Esquema Nº45 ¿Que habría sucedido si se oxida primero el metilo y luego se nitra? orientador orientador meta orto-para CH 3 COOH KMnO4/H COO H HNO 3/H2SO 4 NO2 Esquema Nº46 Otro ejemplo: Se quiere sintetizar el ácido o-bromobenzoico: 183 Sabemos que el bromo es un orientador o-p y el COOH es un orientador meta, pero sabemos además que el metilo que es un orientador o-p y que puede ser transformado posteriormente en carboxilo por oxidación del metilo con permanganato de potasio en medio ácido, por lo tanto se puede optar por introducir cualquiera de ellos primero el metilo o el bromo. Sin embargo, el bromo es un desactivante en cambio el metilo es un activante y aunque débil será más rápida la reacción con este último. CH3 CH3Br/AlCl3 CH3 CH3 CH3 Br Br2/FeBr3 + Br Esquema Nº47 Nótese que se produce una mezcla de productos en esta etapa, sin embargo, uno puede forzar la reacción ahora, para que se produzca principalmente el producto orto, con la ayuda de un grupo que pueda ser posteriormente removido: CH3 CH3 CH3 SO3 H SO3 /H2SO4 + SO3 H Esquema Nº48 184 La eficiente separación del isómero para y la halogenación de este compuesto sulfonado para su posterior hidrólisis, permite obtener un producto con muy buén rendimiento. CH3 CH3 CH3 Br Br2/FeBr3 SO3H Br H2SO4 dil. SO3H Esquema Nº49 Solo resta oxidar el metilo con KmnO4 en medio ácido. COOH CH3 Br Br KMnO 4 / H Esquema Nº50 Que es el producto esperado. Otro ejemplo: Hacer un esquema de síntesis para obtener con buen rendimiento, el 1bromo-2-clorobenceno a partir de clorobenceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario: Cl Cl Cl NaNO2/H2SO4 NO2 + NO2 185 Hay que separar ambos isómeros por algún método físico, como por ejemplo la recristalización, y proseguir la síntesis con el isómero adecuado. Cl Cl Br Br2/FeBr3 NO2 NO2 Aprovechando la orientación reforzada inducida por el cloro y el grupo nitro, y luego la eliminación del grupo clorurodiazonio (–N2+Cl-) con ácido H3PO2: Cl Cl 1) Zn/HCl Br Br 2) H3PO2 NO2 Hay otro grupo como el sulfónico (–SO3H), que es fácilmente eliminado produciendo el mismo efecto del grupo nitro en la orientación y sustitución (Ver el ejemplo anterior). Cl Cl Cl SO3/H2SO4 SO3H + SO3H Deben ser separados por algún metodo físico antes de proseguir con la síntesis. 186 Cl Cl Br Br2/FeBr3 SO3H SO3H Este grupo es eliminado por simple calentamiento a reflujo del compuesto en una solución de ácido sulfúrico diluido. Cl Cl Br H2SO4/H2O Br Reflujo SO3H Estos métodos de síntesis son adecuados para obtener buen rendimiento y pureza, siempre que esa posible obtener una buena separación de los isómeros orto-para de los nitrados o de los sufonados. PROBLEMA: Examine, cada una de las siguientes estructuras y ordénelas de mayor a menor según su reactividad, frente a un halogenuro de alquilo y en presencia de AlCl3. Justifique su elección brevemente. 187 NO2 OH CH3 (2) (3) Br NHCH3 NH3 (1) (5) (4) Trate de hacer un esquema de síntesis para los dos siguientes compuestos aromáticos (A) y (B) a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. O CH2CCH3 CH2CHO (B) (A) NO2 Br PROBLEMA: Haga un esquema de síntesis para obtener a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico o inorgánico SOLO UNA de las siguientes estructuras: CH3 CH2CH2 HO CHCH2OH Br (A) (B) PROBLEMA: Proponer y hacer un análisis de un esquema de síntesis para el 3,5dibromofeniletileno a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico: 188 CH CH2 Br Br En primer lugar, por las posiciones relativas de los sustituyentes, la introducción del primer halógeno debe venir solo si hay previamente un sustituyente con orientación meta. Por esta razón, el primer sustituyente en el anillo debe ser orientador meta y de dos átomos de carbono. En segundo lugar, los dos halógenos no pueden provenir de una halogenación directa sobre el anillo con bromo en presencia de tribromuroférrico. Solo uno de ellos puede venir de aquel orientador meta. ¿Cuál es la razón de esta afirmación?. La razón es que si hay uno de los halógenos ya introducido en el compuesto, este grupo es orientador o-p, y asumirá la dirección de la siguiente halogenación. COCH3 O CH3C Cl AlCl3 Este grupo orientador meta puede adicionar un átomo de bromo en posición meta. Posteriormente, hay que tener presente una regla general sobre orientación, que dice que un grupo orientador orto-para como es el bromo este el caso, mandará sobre el orientador meta en una subsiguiente sustitución. COCH3 COCH3 Br2/FeBr3 Br Así, en la siguiente sustitución, donde manda el halógeno bromo como orientador o-p, resultará en una mezcla como la siguiente: 189 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 Br Br Br2/FeBr3 + Br + Br Br Br Br La reducción del grupo carbonilo con Clemmensen previamente a la halogenación, redundará en la obtención de una mezcla más compleja que la ya descrita. Queda entonces la posibilidad de introducir el segundo bromo por transformación de un grupo nitro que es orientador meta. Así, se tiene la siguiente secuencia: COCH3 COCH3 HNO2/H2SO4 NO2 Ambos sustituyentes son orientadores meta y forzarán la halogenación fuertemente a la posición meta relativa a aquellos dos. COCH3 COCH3 Br2/FeBr3 NO2 Br NO2 Luego, se reduce el grupo carbonilo con Clemmensen y el nitro con Zn/HCl, obteniendo: CH2CH3 CH2CH3 1.- Zn/HCl 2.- Zn(Hg),HCl Br NO2 Br NH2 190 ¿Cómo se puede ahora introducir el otro átomo de bromo a partir de esta estructura? Recuerde que el grupo nitro puede ser transformado en amino o sal de diazonio. La sal de diazonio puede ser a su vez transformada en (Ver el esquema) en Cl, Br, I, CN, OH, H. CH2CH3 CH2CH3 NaNO2/HCl Br NH2 Br N2 Cl El tratamiento de la sal cloruro de diazonio con bromuro cuproso (Reacción de Sandmeyer), resulta en: CH2CH3 CH2CH3 Br2Cu2 Br Br Br N2 Cl Por último, el doble enlace en la cadena lateral se obtiene con una halogenación bencílica (bromación) con NBS y posterior tratamiento del producto de reacción con una base fuerte como el hidróxido de potasio en etanol como solvente. CH2CH3 CH CH2 1) NBS 2)KOH/CH3CH2OH Br Br Br Br LA RETROSÍNTESIS Cuando se dominan los pasos de transformación, como los que se han visto previamente en varios capítulos, es posible analizar y proponer un esquema de síntesis comenzando desde el producto y en diversas etapas coherentes, llegar hasta los reactivos dados. No hay duda de que esta forma de ver una síntesis requiere, entre otras actitudes, tener mucha experiencia en la forma en que se hacen las modificaciones estructurales de las moléculas, como así también ser capaz de visualizar a partir de la estructura del producto, las posibles estructuras precursoras. Por ejemplo, se plantea el siguiente ejercicio. 191 Proponga usted una vía retrosintética para obtener el compuesto químico (A), a partir de benceno, utilizando para ello cualquier método, reactivo orgánico e inorgánico y la condición experimental necesario. CH CH2 (A) A simple vista, este compuesto invita a pensar que: a) Hay un doble enlace en una cadena lateral, el cual puede ser obtenido a través de dos métodos simples. Una de ellas es mediante una reacción de deshidrohalogenación como la que se muestra a continuación (Ver capítulo de alquenos) CHBr CH CH3 CH2 KOH/EtOH (X) Si la síntesis tiene su punto de partida en el benceno, entonces, debe recurrirse a Friedel y Crafts para obtener el precursor (X) a partir del benceno ramificado. Si la cadena lateral es más larga, debe usarse la acilación para evitar los reordenamientos. Por supuesto que la cadena hidrocarbonada en el anillo, se tiene cuando se reduce el grupo carbonilo (CO) con un método apropiado como por ejemplo el de Clemmensen. O O RCX AlCl3 C R 192 Cuando el número de átomos de carbono de la cadena lateral es menor a tres, es válido el uso del bromuro de alquilo directamente puesto que no hay posibilidad de reordenamiento en la cadena. En este caso particular el grupo alquilo es etilo. CH2CH3 CH3CH2X AlX3 Etilbenceno Y finalmente, la relación que hay entre etilbenceno y el 1-etilbenceno bromado es claramente la halogenación (bromación) de esta molécula. Esto se logra con NBS. CHBrCH3 CH2CH3 NBS Etilbenceno La otra opción es utilizando la reacción de Wittig (Ver capítulo de los alquenos) CHBr CH 1) Ph3P, RLi (Y) 2) HCHO CH2 193 PROBLEMAS DEL CAPÍTULO COMPUESTOS AROMÁTICOS: 1.-Haga un esquema retrospectivo de síntesis para los siguientes compuestos (A) y (B), hasta llegar a benceno como el reactivo principal disponible. Usted puede usar cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico y condición experimental. CH(OH)CH3 CH2CH2OH (B) (A) Cl Br 2.-Haga un esquema de síntesis del compuesto (A) a partir del benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario: (A) Br 3.- Escriba un esquema de síntesis para obtener 2-(p-nitrofenil)etanol (A) a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. NO2 ? (A) CH2CH2OH 194 4.- Escriba un esquema de síntesis para obtener el compuesto (A) a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. O CH2CCH3 (A) OH 5.- Escriba un esquema de síntesis para obtener el compuesto (A) a partir de benceno, y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. NH2 (A) CH2CHO 6.- Haga un esquema de síntesis para la transformación: HOCHCH2CH2CH3 ? Cl Utilizando cualquier reactivo orgánico e inorgánico necesario. 7.- Haga un esquema de síntesis para la transformación: CH2CHO ? Br Utilizando cualquier reactivo orgánico e inorgánico necesario. 195 8.- A partir de benceno y cualquier reactivo orgánico de no más de tres átomos de carbono y cualquier reactivo inorgánico necesario, haga un esquema de síntesis para (A): C C CH2 CH3 (A) 9.- Al tratar de hacer una nitración del 2-fenil-2-butanol con una mezcla nitrante (HNO3/H2SO4), se produjo inesperadamente 2-metanitrofenil-2-buteno: a) Escriba un mecanismo de reacción que dé cuenta de la formación del producto “inesperado”. b) Proponga entonces usted, un esquema de síntesis para la obtención del 2para-nitrofenil-2-butanol OH CH3 CH3CH2 2-fenil-2-butanol 10.- Haga un esquema de síntesis para la siguiente molécula (A), a partir de benceno o tolueno. Usted dispone además de cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. H H3C H (A) OH 11.- La conocida aspirina es un derivado acetilado del ácido 2-hidroxibenzoico. Sobre la base de las reacciones que usted conoce: a) Proponga un esquema de síntesis del ácido 2-hidroxibenzoico, a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. 196 b) Nombre según IUPAC cada intermediario que aparezca en el esquema de síntesis propuesta por usted. 12.- Para los siguientes compuestos aromáticos: a) b) c) Cl NO2 NH2 CH3 (A) (B) (C ) (D) Prediga y ordene, de mayor a menor, su reactividad relativa frente a la mononitración, en un medio fuertemente ácido. Indique la posición de la mononitración. Dibuje en base a su respuesta en los puntos a) y b). ¿Cuál y donde estará sustituido el producto principal frente a una segunda nitración?. 13.- Obtener (Y) a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico o inorgánico necesario: (Y) Br CHO 14.- Haga un esquema de síntesis para los tres compuestos (A) (B) y (C) a partir de benceno. Usted dispone además de cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. CO2H NH2 Br C CCH 2CH3 NO2 (A) (B) (C) Cl NO2 Br 15.- (a) A partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesarios, sintetice los ácidos (A) y (B). 197 CO2H CO2H (B) (A) NH2 NO2 (b) ¿Como podría, utilizando (A) o (B) como punto de partida, obtener los ácidos (C),(D),(E) y (F). Haga un esquema simple de síntesis para cada caso (sin indicar el mecanismo): CO2H CO2H (D) (C ) CO2H (E) CO2H (F) CN Cl OH 16.- Haga un esquema de síntesis para SOLO UNO de los dos siguientes compuestos aromáticos a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario. O CH2CCH3 CH2CHO (B) (A) NO2 Br 198 17.- Diseñe, a partir de benceno y cualquier otro reactivo orgánico e inorgánico necesario, los esquemas de síntesis para dos de las cuatro moléculas cuyas estructuras se muestran mas abajo: CH CH C CH COOH Br (A) (B) como único producto en la últ ima etapa de la síntesis NH2 CH CH CH2 Cis (C ) (D) NO2