1 - Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

El primer trabajo de investigación realizado con el oncochip del CNIO
se publica en el American Journal of Pathology
IDENTIFICADA UNA PROTEÍNA CAPAZ DE PREDECIR
LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN UN TIPO DE LINFOMA CUTÁNEO

Se trata de un proyecto conjunto del Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas
Cutáneos y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

Los resultados demuestran que el gen MAL puede predecir si la respuesta al
tratamiento que se le aplique al paciente va a ser mejor o peor.
Madrid, 12 de noviembre de 2002.- Los resultados de un trabajo español de
investigación en cáncer se publican en el último número del American Journal of
Pathology, publicación científica de prestigio internacional. El Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas
Cutáneos han colaborado en este proyecto, el primero desarrollado con oncochips del
CNIO, con el objetivo de estudiar los mecanismos moleculares implicados en el fracaso
terapéutico de pacientes con micosis fungoide, el tipo más frecuente de linfomas T
cutáneos, al tratamiento con interferón alfa. Entre los resultados de la investigación
destaca la identificación del gen MAL y de su capacidad de predecir la mejor o peor
respuesta del paciente a dicho tratamiento farmacológico.
Los linfomas T son los más frecuentes en cuanto a origen cutáneo primario y, dentro de
ellos, la micosis fungoide es el tipo más prevalente, ya que representa más de la mitad de
todos los linfomas que se originan en la piel. Según el doctor Pablo Ortiz, del servicio de
Dermatología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, “todo avance en el conocimiento de
los linfomas en general y de los linfomas T cutáneos en concreto repercutirá
positivamente en un grupo de pacientes cuya enfermedad podría amenazar seriamente su
supervivencia”.
Tal y como explica este experto, “los objetivos de partida de este trabajo de investigación
han sido estudiar los mecanismos moleculares de fracaso terapéutico a interferón en la
micosis fungoide. Se ha seleccionado el interferón alfa como base de la investigación
porque es un fármaco que se usa con frecuencia en la micosis fungoide y en otros
tumores malignos”. Conocer dichos mecanismos moleculares puede ayudar a identificar
dianas que a su vez sirvan de base para la creación de nuevos fármacos.
El interferón (IFN) alfa es una citoquina, una molécula natural que sirve para luchar contra
los virus, para ayudar a las defensas del individuo a luchar contra los tumores y tiene
también efecto antitumoral directo. La resistencia a este tratamiento es la falta de
respuesta del tumor al fármaco, algo que ocurre cuando el tumor es capaz de superar la
respuesta inmunológica y el efecto antitumoral que el interferón ayuda a organizar contra
él.
Método de trabajo
A la hora de desarrollar esta investigación, los investigadores crearon una variante
resistente a interferón alfa en una línea celular de linfoma de células T. Según Lorraine
Tracey, del Laboratorio de Linfomas en el Programa de Patología Molecular del CNIO, “a
continuación se realizaron análisis para aquellas moléculas que ya habían sido descritas
previamente como importantes en resistencia, como STAT1 y STAT3. Hicimos estudios
moleculares, observando que estas dos moléculas no juegan ningún papel relevante en la
resistencia in vitro en esta línea celular. Utilizando el oncochip, detectamos 39 genes que
sí juegan un papel importante en la resistencia y uno de ellos, llamado MAL, también es
importante en resistencia en series clínicas de pacientes con micosis fungoide”. Una vez
alcanzados los resultados moleculares basados en estudios in vitro de la línea celular, se
intentó demostrar si esos resultados tenían algún significado clínico.
El Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas Cutáneos ya tenía en marcha un ensayo
clínico comparando el tratamiento de PUVA + IFN frente a PUVA sola en pacientes de
micosis fungoide. Los pacientes que habían aceptado participar en el ensayo clínico se
separaron en dos grupos, según si los pacientes respondían bien o mal al tratamiento. “A
continuación”, señala el doctor Ortiz, “se realizó un estudio inmunohistoquímico, teniendo
como diana la proteína MAL, la que el estudio genético había señalado como de máxima
relevancia molecular. El resultado final ha demostrado que la presencia MAL expresada
en las células malignas se asociaba con una peor respuesta al tratamiento. Por lo tanto,
hemos encontrado una proteína que es capaz de predecir in vivo la respuesta de la
micosis fungoide a ciertos tratamientos”.
Primer trabajo desarrollado con onchochips del CNIO
La mayor parte del trabajo experimental de esta investigación ha sido realizado en el
CNIO y se trata del primer estudio desarrollado con el oncochip del CNIO, cuya utilización
ha permitido hacer un rastreo rápido de miles de genes para encontrar aquéllos que
pudieran tener algún significado y seguir trabajando sobre un número reducido de ellos.
En palabras de la doctora Tracey, “el oncochip ha sido fundamental en este trabajo.
Usando otros tipos de estudios moleculares no encontramos ninguna diferencia entre
células resistentes y células sensibles al interferón. Por esta razón, consideramos que la
única manera de encontrar diferencias importantes o los factores asociados con la
resistencia a interferón era utilizar un método de análisis masivo de expresión génica.
Aquí entra el oncochip, que nos permite estudiar la expresión de casi 6.400 genes
simultáneamente. Utilizando este método encontramos 39 genes cuya expresión basal es
distinta entre células resistentes y sensibles al interferón y 100 genes cuya regulación por
interferón esta cambiado”.
Como conclusión, este trabajo ha contribuido a demostrar que la resistencia a interferón
alfa en linfoma T cutáneo no es el resultado de cambio de expresión de genes
individuales, sino del cambio de expresión de unos 39 genes implicados en control de
proliferación celular y genes implicados en sistemas de señalización de factores externos
de las células. Adicionalmente, estos genes pueden estar implicados en cambios en la
regulación de al menos 100 genes más. “La expresión del gen MAL”, añade Lorraine
Tracey, “es importante en resistencia en muestras clínicas y eso significa que podemos
predecir en un 95% de los casos si los pacientes van a responder al tratamiento o no. Sin
duda, el hallazgo más significativo de esta investigación es la identificación de este gen,
que puede representar una nueva diana para el desarrollo de fármacos contra el cáncer,
especialmente aquellos tumores resistentes a interferón alfa”.
Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas Cutáneos
Aunque todos los pacientes cuyas muestras se utilizaron para este estudio procedían del
Hospital 12 de Octubre y del Hospital de la Princesa, el ensayo clínico sobre el que se
basa la parte clínica del trabajo se ha podido desarrollar gracias a la colaboración del
Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas Cutáneos, en el que participan siete centros
madrileños: Hospital Militar Central Gómez Ulla, Fundación Jiménez Díaz, Hospital
Ramón y Cajal, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Príncipe de Asturias,
Hospital Universitario de La Princesa y Hospital 12 de Octubre.