Journal of Cell Science: “Kidins220/ARMS downregulation by excitotoxic activation of NMDARs reveals its involvement in neuronal survival and death pathways” Acaba de aparecer publicado en la revista Journal of Cell Science un trabajo que es fruto de la colaboración de dos grupos de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid: el de Teresa Iglesias, cuya línea principal de investigación trata de definir el papel de la Proteína Kinasa D (PKD) y su sustrato Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220 kDa) en la fisiopatología neuronal, y el de Margarita Díaz-Guerra, que estudia los mecanismos moleculares y celulares de la muerte por excitotoxicidad, caracterizando la regulación de proteínas relevantes en la disyuntiva entre supervivencia y muerte. Una de las prioridades de la Investigación Biomédica actual es el estudio de las patologías humanas que tienen mayor incidencia y cuya prevalencia, debido a los cambios demográficos y al incremento de la esperanza de vida, es previsible que aumente todavía más en el futuro. Entre estas patologías se encuentran las enfermedades cerebrovasculares y neurodegenerativas, que constituyen un problema sociosanitario de primer orden para los países industrializados. La consecuencia más destacada de este tipo de enfermedades es la muerte de determinadas poblaciones neuronales y, consecuentemente, el deterioro funcional de las áreas afectadas. Una forma específica de muerte neuronal asociada a muchas de estas patologías es la excitotoxicidad, debida a la sobreactivación de un subtipo de receptores para el neurotrasmisor excitatorio glutamato, los denominados receptores de tipo N-metil-D-aspartato (NMDARs). La caracterización de la muerte excitotóxica tiene una gran relevancia, dado que es responsable de la pérdida neuronal asociada a procesos tales como la isquemia cerebral, el trauma cerebral agudo, la epilepsia y la hipoglucemia. Además, juega un papel fundamental en enfermedades neurodegenerativas de carácter crónico como la esclerosis lateral amiotrófica y las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. En contraposición a su implicación patológica, la activación de los NMDARs en condiciones fisiológicas es crítica para el correcto funcionamiento del sistema nervioso, participando en procesos de comunicación sináptica, supervivencia neuronal, memoria y aprendizaje, entre otros. Esta dualidad en la función de los NMDARs ha dificultado el desarrollo de terapias basadas en la inhibición de su función para tratar las patologías cerebrovasculares y neurodegenerativas, si bien actualmente se está utilizando un antagonista no competitivo del NMDAR, la memantina, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El avance de este tipo de estrategias terapéuticas requiere un conocimiento más profundo de los mecanismos responsables de la inducción de respuestas biológicas tan dispares mediante la activación de un mismo tipo de moléculas, los NMDARs. En su investigación, los autores de este trabajo han identificado que la proteína Kidins220 (kinase D interacting substrate of 220 kDa), también conocida como ARMS (ankyrin repeat-rich membrana spanning), se asocia con los NMDARs en cultivos primarios de neuronas corticales y en cerebro de rata adulta. Kidins220/ARMS es una proteína integral de membrana de expresión mayoritariamente neuronal, cuya participación en rutas de señalización mediadoras de la diferenciación y supervivencia neuronales había sido previamente establecida. En este trabajo se demuestra que los niveles de esta proteína son regulados negativamente en respuesta a la sobreactivación de los NMDARs, tanto en cultivos neuronales tratados con concentraciones elevadas de sus agonistas como en un modelo animal de isquemia cerebral, donde la excitotoxicidad tiene lugar in vivo. Al menos dos mecanismos contribuyen a dicha regulación: el procesamiento por calpaína, un efector crítico en excitotoxicidad neuronal y patologías relacionadas con este proceso, y el bloqueo transcripcional de la expresión del gen Kidins220/Arms. La drástica desaparición de Kidins220/ARMS en condiciones de excitotoxicidad sugiere una estrecha relación entre la regulación negativa de esta proteína y la muerte neuronal. De hecho, el presente trabajo incluye datos que revelan un papel clave de Kidins220/ARMS en supervivencia neuronal, ya que su silenciamiento mediante interferencia génica reduce la actividad de la quinasa ERK-1/2, molécula implicada en vías de diferenciación y supervivencia, y la viabilidad de los cultivos neuronales en condiciones fisiológicas y excitotóxicas. Por tanto, la regulación negativa de Kidins220/ARMS producida en condiciones de excitotoxicidad hace a las neuronas más sensibles al daño excitotóxico, potenciando la muerte neuronal inducida por la sobrestimulación de los NMDARs. En conjunto, los resultados de este estudio contribuyen a comprender los mecanismos de la muerte neuronal por excitotoxicidad y constituyen la primera evidencia de la regulación de Kidins220/ARMS en condiciones patológicas. Leer artículo completo: http://jcs.biologists.org/cgi/reprint/122/19/3554.pdf?ijkey=nDPzktcJaw573am&keytype =finite Enlaces web relacionados: http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/122/19/3554 "Kidins220/ARMS downregulation by excitotoxic activation of NMDARs reveals its involvement in neuronal survival and death pathways” http://www.iib.uam.es/script/laboratorios.es.cgi?id=69 Laboratorio de Teresa Iglesias Vacas http://www.iib.uam.es/script/laboratorios.es.cgi?id=84 Laboratorio de Margarita Díaz-Guerra González http://www.ciberned.es/ Centro Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas http://www.eso-stroke.org/ The European Stroke Organisation (ESO) http://www.ninds.nih.gov/disorders/stroke/detail_stroke.htm "Stroke: Hope Through Research" NINDS (NIH) http://stroke.nih.gov/espanol/ Información básica sobre accidentes cerebrovasculares del NIH http://stke.sciencemag.org/feature/Liu/Animation1.html Physiological activation of neuronal calpains