BCG pdf, 184kb

HOJA DE INFORMACIÓN
SOBRE LAS TASAS OBSERVADAS DE REACCIONES A VACUNAS
Seguridad Mundial de las Vacunas
Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos
20, avenue Appia, Ch-1211 Geneva 27
VACUNA BACILO DE CALMETTE-GUÉRIN
(BCG)
Abril del 2012
Las vacunas
La cepa original de la BCG de Mycobacterium bovis se desarrolló en 1921 en el Instituto Pasteur con atenuación a través de pasajes seriados de un
bacilo aislado de una vaca con mastitis tuberculosa. Este aislado fue posteriormente distribuido a varios laboratorios en el mundo y se
desarrollaron una serie de cepas (Oettinger et al.,1999). Actualmente, son cinco las cepas principales con las que se producen más de 90% de
las vacunas usadas a nivel mundial y cada cepa tiene características diferentes. La terminología acordada para las cepas incluye la cepa
Pasteur 1173 P2, la cepa danesa 1331, la cepa Glaxo 1077 (derivada de la cepa danesa), la cepa Tokio 172-1, la BCG-I rusa, y las cepas Moreau
RDJ (NIBSC y OMS, 2004).
Cada cepa tiene un perfil de reactogenicidad diferente – las cepas Pasteur 1173 P2 y danesa 1331 han demostrado provocar más reacciones
adversas que las cepas Glaxo 1077, Tokio 172-1, o Moreau RDJ. La concentración de partículas vivas en las vacunas varía entre 50.000 a 3
millones por dosis, de acuerdo con las cepas. El tipo de cepa es uno de los factores importantes que ha sido implicado en la incidencia de eventos
adversos después de la vacunación con BCG (Millstien et al., 1990, Lotte et al., 1984).
No existe una producción estandarizada de la vacuna BCG entre fabricantes.
Los primeros reactivos de referencia de la OMS para las vacunas BCG de la sub-cepa danesa 1331, Tokio 172-1 y BCG-I rusa se establecieron en
2009 y 2010. Estos reactivos de referencia abarcan una gran proporción de las cepas de la vacuna BCG actualmente en producción y que son
suministradas por UNICEF después de su pre-calificación para su uso a nivel mundial. La NIBSC-HPA distribuye los reactivos como centro
colaborador de la OMS. Ello ha ayudado a limitar la variación de la cepa dentro de la producción de vacunas.
Es importante comprender los diferentes perfiles reactogénicos de las distintas vacunas BCG para poder interpretar correctamente los datos sobre
seguridad de las vacunas.
Eventos adversos
La vacuna BCG se usa ampliamente a nivel mundial y cerca de 100 millones de recién nacidos son vacunados cada año. A pesar de este uso
extendido, se han reportado pocos eventos adversos. Para algunos eventos adversos (como enfermedad generalizada por BCG), el diagnóstico
puede depender del cultivo del BCG de M. bovis para distinguirlo de otras formas de enfermedad micobacteriana.
Eventos adversos leves
Casi todos los vacunados presentan reacción en el lugar de la inyección que se caracteriza por una pápula, que puede ser roja, sensible e indurada.
Esta pápula se presenta dos o más semanas después de la vacunación y puede ulcerarse después de 2-5 meses dejando una cicatriz superficial.
También puede ocurrir inflamación de los nódulos linfáticos regionales ipsilaterales (generalmente axilares pero también pueden ser cervicales y/o
supra-claviculares). Sin embargo, los nódulos linfáticos permanecen pequeños (<1,5 cms) y no se adhieren a la capa más superficial de la piel.
Las reacciones locales leves ocurren a pesar de una administración intradérmica correcta y el grado de la reacción dependerá de una serie de
factores incluyendo la cepa usada en la vacuna, el número de bacilos viables en el lote y la variación en la técnica de inyección. No se requiere
tratamiento para reacciones leves en el lugar de la inyección con o sin linfadenopatía regional leve.
Eventos adversos graves
Eventos adversos locales
Reacciones en el lugar de la inyección. Las reacciones notificadas incluyen absceso subcutáneo y cicatriz queloide (tejido de cicatrización grueso)
(Lotte et al.,1984)
Lesiones cutáneas distintas al lugar de la inyección. La infección por tuberculosis puede causar una serie de lesiones cutáneas (tales como
chancro tuberculoso, lupus vulgar, escrofuloderma, tubercúlides pápulo-necrótica, etc.). Existen reportes de lesiones cutáneas, distintas al lugar
de la inyección, que se cree pueden haber ocurrido después de la vacunación con BCG (Bellet et al., 2005). Es importante notar que múltiples
lesiones cutáneas pueden indicar enfermedad generalizada por BCG por lo común en un huésped inmunocomprometido. Existen reportes de
casos de lupus vulgar y escrofuloderma tras la vacunación con BCG.
Linfadenitis. De ser severa, incluye nódulos que se adhieren a la capa superficial de la piel con o sin supuración. La supuración ha sido definida
como “presencia de fluctuación al momento de la palpación o pus en el momento de la aspiración, presencia de una cavidad, o nódulo linfático
grande adherente a la piel con lesiones caseosas observadas al momento de la escisión” (Lotte et al., 1984). Si la BCG se administra en el
lugar recomendado (deltoides), es muy probable que los nódulos axilares ipsilaterales resulten afectados pero también podrían resultar
comprometidos los nódulos supra-claviculares o cervicales (Hengster et al.,1992). La aparición de supuración puede ser variable y se pueden
presentar casos luego de 1 semana hasta 11 meses después de la vacunación (de Souza et al.,1983). Es menos probable que los casos de
linfadenitis que se presentan a los 2 meses de la vacunación y los nódulos más grandes (+1cm) se resuelvan espontáneamente (Caglayan et al.,
1991). La linfadenitis supurativa se está volviendo poco común, especialmente si las inoculaciones de BCG están a cargo de personal
debidamente capacitado, se administra vacuna liofilizada normalizada y la dosis individual se determina claramente según la edad de los
vacunados.
Eventos adversos sistémicos
Osteítis y osteomielitis. Esta es una complicación poco común y severa de la vacunación con BCG que se ha notificado principalmente en
Escandinavia y Europa Oriental, y que generalmente se asocia a cambios en la cepa de la vacuna BCG. Se notificó un incremento en el número de
casos de osteítis a 35 por millón en Checoslovaquia después de cambiar de la cepa de Praga a la rusa (Lotte et al., 1988). Finlandia y Suecia
notificaron aumentos de osteítis después de 1971, cuando cambiaron a una cepa de Gotenburgo producida en Dinamarca. Suecia reportó tasas muy
altas de hasta 1 en 3.000 personas vacunadas, las cuales disminuyeron rápidamente cuando el programa nacional cambió a la vacuna de la cepa
danesa (Copenhague, 1331). Más recientemente, los reportes de osteítis han sido menos frecuentes.
Enfermedad generalizada por BCG o becegeítis generalizada. Esta consecuencia reconocida pero poco común ha sido observada en individuos con
inmunodeficiencia severa. Se piensa que el riesgo (mortal y no mortal) está entre 1.,56 y 4,29 casos por millón de dosis (Lotte et al., 1998). Esto se
basa en datos previos al VIH. Sin embargo, la incidencia exacta está en debate ya que pocos centros son capaces de diferenciar el BCG de
Mycobacterium bovis de otras formas de Mycobacterium en pacientes con enfermedad generalizada. En una revisión de series de casos
retrospectivos del complejo de Mycobacterium tuberculosis, se encontró que 5% de los casos tenían la cepa BCG de M. bovis (Hesseling et al.,2006).
Los datos adicionales de estudios en Sudáfrica confirman el riesgo significativamente alto de enfermedad generalizada por BCG (dBCG) en lactantes
VIH positivos, con tasas de hasta 1% (Hesseling et al., 2009).
Como es de esperar, la inmunodeficiencia primaria celular predispone a la condición. Esto incluye inmunodeficiencia combinada severa,
enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Di George y deficiencia homocigótica parcial o total de receptores del interferón gamma
(Jouanguy et al.,1996; Jouanguy et al.,1997; Casanova et al.,1995).
En una serie de 60 casos de becegeítis, la tasa de mortalidad de casos fue aproximadamente 50%, si bien otros estudios más pequeños han
documentado una tasa de mortalidad más alta (Lotte et al.,1988, Talbot et al.,1997). El reconocimiento y diagnóstico tempranos son esenciales
para un buen manejo. En pacientes con trastornos de inmunodeficiencia primaria la enfermedad puede ser mortal si no se reconstituye la
inmunidad mediante el trasplante de células madre.
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). Este ha sido recientemente identificado como un evento adverso relacionado con la vacuna
BCG en individuos inmunocomprometidos debido a su estatus de VIH que han iniciado terapia antiretroviral (TAR) (DeSimone et al., 2000).
Generalmente se presenta a los tres meses de la restauración inmune y se manifiesta como abscesos localizados o linfadenitis regional usualmente
sin diseminación. Aún no se han documentado casos mortales. Se desconoce la etiología pero se postula que puede ser una reacción inflamatoria
desregulada dirigida en contra de agentes patógenos oportunistas incluyendo organismos micobacterianos luego de la reconstitución inmune.
Otros eventos poco comunes. Se han notificado una serie de eventos como reportes o series de casos. Estos incluyen sarcoidosis, lesiones
oculares (conjuntivitis, coroiditis, neuritis óptica) y eritema nodoso. Se ha descrito la meningitis tuberculosa (debido a BCG) pero es
excepcionalmente rara (Tardieu et al., 1988).
Otros asuntos de seguridad
Aspectos de seguridad de la inmunización
Técnica de inyección. La inoculación intradérmica de la vacuna BCG es una técnica de campo difícil y una administración incorrecta puede provocar
reacciones locales incluyendo reacciones en el lugar de la inyección y linfadenitis.
Cambio en la cepa de la vacuna: Las cepas Pasteur y Copenhague generalmente han demostrado ser más reactogénicas que las cepas Tokio, Glaxo o la
brasileña Moreau (Milstien et al.,1990). A finales de los ochenta se notificaron varios “brotes” de reacciones a la BCG, que se manifestaron como
úlceras grandes y linfadenopatía local o linfadenitis supurativa. En ese entonces, los cambios en la disponibilidad de la vacuna condujeron a que
muchos programas cambiaran de la cepa Glaxo 1077 menos reactogénica a la cepa Pasteur 1173 P2 que era más reactogénica, sin que se
informará al personal de la necesidad de modificar la dosis (en Austria: Hengster et al.,1992; en India: Kabra et al.,1993; en Jamaica: Noahet al.,
1990; en Mozambique: WER, 1988; en Zimbabue: WER,1989).
Efecto de las reacciones locales a la BCG sobre la aceptabilidad de otras vacunas: La duración de la supuración puede tener un efecto sobre la
buena disposición de las madres a que sus hijos reciban otros antígenos (Loevinsohn et al., 1990).
Efecto de la edad al momento de la administración: Debido a que los lactantes tienen un mayor riesgo de linfadenitis, se recomienda una dosis
reducida de la vacuna (Milstien,1990).
Vacunación con BCG de una persona infectada con TB: Ello puede provocar una respuesta acelerada a la vacunación con BCG formándose una pápula
en los primeros dos días y cicatrización a los 10-15 días.
Eventos adversos luego de la inmunoterapia con BCG: Existen varias observaciones de eventos adversos consecutivos a la administración de la BCG
como terapia para el cáncer de vejiga. La vacuna se administra por vía intravesical y las dosis son mucho más altas que las que se usan para la
inmunización infantil. Las complicaciones más frecuentes son las infecciones pulmonares, hepáticas, de médula ósea, y articulares, pero también se ha
notificado un tumor laríngeo. Los signos generales como la fiebre y la inflamación son comunes (Sicard et al., 1992).
Vacunación con BCG e infección por VIH
Lactantes con estatus VIH confirmado:
Ha habido una gran preocupación por las implicaciones del VIH en materia de seguridad de la vacuna BCG. A principios de los ochenta, se notificaron
casos de becegeítis generalizada en personas con SIDA (Anon, 1985). En África se iniciaron estudios para comparar la reactogenicidad en los lactantes
nacidos de mujeres VIH positivas y VIH negativas (O’Brien et al., 1995, WER, 1992, Moss et al., 2003). En general, los datos disponibles en ese
entonces respaldaban la política de la OMS de excluir de la vacunación de rutina con BCG al nacer únicamente a individuos con infección
sintomática por VIH (SIDA) (OMS, 1987). Solo en un estudio se halló un exceso significativo de reacciones en los lactantes VIH positivos y los
expuestos a VIH. Esto ocurrió después de la administración equivocada de más del doble de la dosis recomendada para la vacuna BCG de
Pasteur. Debido a las últimas revisiones de la literatura y a estudios observacionales se ha decidido revisar esta política. Talbot et al. examinaron
la literatura publicada entre 1980 y 1996 y encontraron 28 casos de infección generalizada luego de la vacunación con BCG; 24 de ellos en niños
inmunocomprometidos y 9 en casos de SIDA. La mortalidad era del 78%, pero no ha sido posible estimar la parte de estas defunciones atribuible
al SIDA. Hesseling et al. (2007) realizaron un estudio prospectivo de vigilancia hospitalaria de casos confirmados por laboratorio de casos
diseminados de TB y estimaron que el riesgo de enfermedad por BCG en individuos infectados con VIH se incrementó en varios centenares. Un
reciente estudio retrospectivo documentó una alta frecuencia de infección por BCG con complicaciones en lactantes infectados con VIH (Fallo et
al., 2007). En vista de ello, la OMS ha revisado la recomendación para la vacunación con BCG de lactantes infectados con VIH. La actual
recomendación es no vacunar de rutina con BCG a lactantes que han contraído la infección por VIH, sean o no sintomáticos.
Lactantes cuyo estatus de VIH se desconoce:
En el caso de lactantes, los síntomas de infección por VIH pocas veces aparecen antes de transcurridos algunos meses. Aquellos lactantes deben
recibir la vacunación con BCG independientemente de su exposición al VIH, especialmente si se considera la alta endemicidad de la tuberculosis
en poblaciones con una alta prevalencia de VIH. Se recomienda seguir de cerca a aquellos lactantes que nacieron de madres infectadas con VIH
y que recibieron la vacuna BCG al momento de nacer a fin de brindar tratamiento oportuno ante cualquier complicación relacionada con la BCG.
En entornos con servicios adecuados de VIH en los que se podría realizar la identificación temprana y administrar la terapia antiretroviral a niños
infectados con VIH, se debe considerar aplazar la vacunación con BCG de lactantes que nacieron de madres infectadas con VIH h asta que se
confirme que estos lactantes son VIH negativos. Los lactantes que demuestran signos o síntomas de infección por VIH y que nacieron de mujeres
infectadas con VIH no deben ser vacunados.
Resumen de eventos adversos leves y graves
Naturaleza de los
eventos adversos
Leves
Severos
Descripción
Tasa/dosis
Pápula en el lugar de la inyección
(inicio 2-4 semanas)
Ulceración moderada (1-2 meses)
Cicatriz (2-5 meses)
Locales
Absceso localizado
Cicatriz queloide
Linfadenitis
Supuración (inicio
2-6
meses)
Casi todos los vacunados
1 por 1,000-10,000
Sistémicos (tiempo de inicio 1-12
meses)
Lesiones cutáneas
Reportes de casos únicamente
Osteítis
1 por 3,333 - 108
BCG generalizada
1 por 230,00 - 640,000
Síndrome de reconstitución inmune
1 por 640,000
Esta hoja de información ha sido elaborada en estrecha colaboración con el Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas
(GACVS, por su sigla en inglés). Los expertos del GACVS son independientes y han declarado no tener intereses relacionados con las
experiencias expuestas para este producto. La información presentada ha sido desarrollada usando fuentes primarias como Plotkin et al.,
2008, Institute of Medicine of the National Academies, 2011 y a partir de datos provenientes de una búsqueda bibliográfica en Pubmed
realizada en 2008 usando términos clave como “antígeno de la vacuna”, “seguridad” y “eventos adversos”. Un experto independiente
presentó un primer borrador que fue revisado por expertos designados y el GACVS. Los datos de diferentes vacunas que pueden
encontrarse en este producto sólo deben compararse si hay indicio de que se ha realizado un ensayo controlado, aleatorizado y
comparativo. Las hojas de información se actualizarán a medida que se ponga a disposición información nueva en el siguiente enlace web:
http://www.who.int/vaccine_safety/vaccrates/en/index.html
Geneva,
12 March 2012
Inmunización, Vacunas y Productos
Biológicos
Seguridad Mundial de las Vacunas
vaccsafety@who.int
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