mecanismos de las células para comunicarse entre sí

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Fisiología
MECANISMOS DE LAS CÉLULAS PARA COMUNICARSE ENTRE SÍ.
(Bibliografía: Transducción de señales en Sistemas Biológicos y sus proyecciones a la Clínica)
Antes de eso el profesor nos tratará de convencer que no existe ni sistema nervioso ni endocrino, en
los términos que nosotros conocemos. Todas las hormonas de las glándulas no suman más de 20; y
en el organismo se encuentran más de 150. Hay un mundo que no está contemplado.
 Neurotransmisión:
 Neurosecreción: ocitocina
 Secreción endocrina
 Secreción paracrina: célula sintetiza sustancias que actúan en células vecinas.
 Secreción autocrina: el producto de secreción es reconocido por la propia célula y afecta su
propia actividad.
Anatómicamente el sistema nervioso y endocrino tienen el mismo esquema, la diferencia es que el
recorrido que hace la hormona es largo y el del neurotransmisor es microscópico. Hay moléculas
gastrointestinales y de otras glándulas, que se encuentran también como sintetizadas por el sistema
nervioso.
Hay muchas hormonas y productos celulares de bacterias, protozoos y plantas comunes al ser
humano. En todos los seres vivos encontramos moléculas mensajeras (hormonas o neurotransmisor,
que son lo mismo), a partir de los invertebrados aparecen sistemas neuronales; las glándulas sólo se
encuentran en los vertebrados.
CLASIFICACIÓN DE MOLÉCULAS MENSAJERAS DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA
 Hormonas polipeptídicas: constituyen el 99% de las moléculas mensajeras; se caracterizan
porque son solubles en agua y porque no penetran a la célula blanco, sino que interactuan con
receptores que están en la superficie.
 Hormonas esteroidales: derivan todas del colesterol, no tiene grupos polares, y es insoluble en
agua; se clasifican en 3 familias:
 C-21 esteroides: el colesterol con 21 átomos de carbono es la precursora de estas hormonas:
cortisol, aldosterona, progesterona.
 C-19 esteroides: son los andrógenos (hormonas sexuales masculinas).
 C-18 esteroides: son los estrógenos (hormonas sexuales femeninas).
Como son solubles en lípidos penetran por todas las células. La corteza suprarrenal y las
gónadas generan esteroidales. Algunas células tienen receptores, otras no.
 Hormonas derivadas de aminoácidos
 Solubles en agua: catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina. No penetran en la
célula efectora.
 Insolubles en agua: tiroxina; penetran en la célula efectora.
 Hormonas derivadas de fosfolípidos:
 Eicosanoides: son producidas por todas las células del organismo. Recordemos que un
fosfolípido es un glicerol al que se une 1, 2 o 3 ácidos grasos (mono, di o triacilglicerol); en
lugar de un ácido graso puede haber un grupo fosfato (ácido fosfatídico), el que a su vez
puede reaccionar, por ejemplo, con colina, formando fosfatidilcolina. Hay enzimas
(fosfolipasas tipo A1: PLA1) que actúan en el carbono 1 e hidrolizan la molécula separando
el glicerol del ácido graso; hay fosfolipasas A2 (que actúan en el carbono 2) y fosfolipasas C
(actúan en C3). Cuando en el carbono 2 hay ácido araquidónico y es liberado por PLA2, este
ácido graso es precursor de hormonas. Según el tipo de tejido hay citooxigenasa y
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
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lipooxigenasa, lo que transformará el ácido araquidónico. Este mecanismo de acción es
paracrino. Ejemplo: La plaqueta libera tromboxano A2, el que difunde a la musculatura lisa
del vaso, haciendo que se contraiga, además estimula la agregación plaquetaria; las células
del endotelio generan prostaciclina, la que tiene un efecto opuesto al del tromboxano A2. En
conjunto estas moléculas se llaman eicosanoides, porque provienen de un ácido graso que
tiene 20 átomos de carbono.
Los pueblos que viven cerca del mar tienen menos incidencia de problemas cardíacos porque
ellos no tienen ácido eicosatetraenoico (ácido araquidónico), sino ácido eicosapentaenoico;
entonces la plaqueta genera tromboxano A2 con un doble enlace más, que es muy mal
vasocontrictor y mal agregador plaquetario.
PAF (Platelet Activating Factor o factor activador de plaquetas) es un fosfolípido completo;
cuando es liberado tiene muchos efectos biológicos; es liberado por células de todo tipo en
respuesta a muchos estímulos, con una gran variedad de respuestas biológicas.
MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS
Las hormonas nunca inician procesos biológicos, tampoco le ponen fin; solo modifican la velocidad
de alguna vía metabólica. Para ello hay 3 posibilidades o maneras:
 Aumentar la concentración del primer sustrato, ejemplo, la insulina, que estimula la captación de
glucosa.
 Aumentar la concentración de la enzima, lo que implica sintetizar más enzima, cosa que hacen
las hormonas esteroidales.
 Alterando la actividad de la enzima sin cambiar su concentración. Las enzimas pueden estar en
un estado inactivo y activo, por lo que interesa ver la relación entre ambas.
Cada vez que una hormona se une con su receptor se forma un complejo hormona receptor, con las
siguientes características:
 La afinidad es muy grande entre el ligando y su receptor (no se separan más).
 Especificidad, es altamente específica, para cada ligando hay un receptor específico; puede
haber, eso sí, más de un tipo de receptor para cada ligando.
Todas las células se encuentran inmersas en el LEC, cuya composición es muy variable. Las células
no son entes pasivos sino que responden a las condiciones del ambiente. Por ejemplo: todas las
células (salvo excepciones) poseen receptores en la superficie para insulina; las personas que tienen
diabetes carecen de insulina, por lo que la célula coloca más receptores en su membrana (up
regulation) aumentando su sensibilidad para insulina. A la inversa, hay una obesidad que se debe al
exceso de insulina, donde la célula responde con un “down regulation” disminuyendo el número de
receptores o cambiando su afinidad.
La regulación hacia arriba y hacia abajo (up y down regulation) puede ser
 Homóloga: cuando, por ejemplo, la insulina afecta a sus receptores.
 Heteróloga: cuando otros ligandos pueden afectar el número de receptores de insulina.
Cuando la célula tiene todos sus receptores formando complejo, lo recicla. El proceso es el
siguiente: la célula internaliza los receptores envueltos en un “canasto” de clatrina, formando una
invaginaciones de membrana (caeted pits) y pasando al interior de la célula en una vesícula; luego se
separa la clatrina (se une a un receptosoma), se cambia el pH, perdiéndose la afinidad, y el receptor
es reciclado hacia la membrana; los ligandos terminan en un lisosoma.
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A veces no hay respuesta a la formación de complejos hormona receptor. Desensibilización de los
complejos H-R (hormona receptor)
Las respuestas de las células a los mensajes que reciben pueden ser de 2 tipos:
 Respuesta proporcional: a medida que aumenta los complejos hormona-receptor, aumenta la
respuesta de esta célula
 No proporcional: con una pequeña ocupación de receptores hay una máxima respuesta.
Las respuestas biológicas se caracterizan porque siempre hay amplificación de la señal que recibe la
célula. Un hepatocito recibe adrenalina (que proviene de la médula suprarrenal) con una
concentración de 1·10-9 M; el hepatocito libera glucosa 1·10-3 M, un millón de veces mayor que el
estímulo que recibió.
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL.
a) Proteína G: sistema Adenil ciclasa AMPc; sistema fosfolipasa C IP3-DAG
El receptor es una proteína que cruza 7 veces la membrana y que se encuentra asociado con una
proteína G (que se encuentra la interior de la membrana), que tiene 3 unidades (alfa, beta y gama),
esta puede activar una enzima o activar un canal iónico. La subunidad alfa tiene unida una molécula
GDP; cuando se produce el complejo HR se produce GTP, que reemplaza al GDP, entonces la
subunidad alfa se puede separar de las otras dos e interactuar con un canal iónico, por ejemplo. Pero
esto no puede seguir permanentemente activado. La subunidad alfa es una enzima (es una GTPasa),
le quita un fosfato al GTP para generar nuevamente GDP, volviendo la subunidad alfa a su estado
inicial.
La subunidad alfa puede interactuar con una enzima adenilil ciclasa (AC), la que cataliza la
formación del ATP al AMP cíclico, llamado segundo mensajero, que tiene un receptor para la
proteína quinasa A (pasa de inactiva a activa), estas son enzimas que fosforilan a otras proteínas.
Hay un mecanismo igual, pero donde la subunidad alfa es inhibitoria, deteniendo la respuesta de este
mensaje.
El cólera produce una enzima que afecta a las células del intestino; se libera la subunidad alfa, la que
modifica la enzima, pero no puede desactivarse, liberando ininterrumpidamente agua e iones. La
toxina del Bordetella pertussis (tos convulsiva) produce lo mismo en la subunidad inhibitoria.
La proteína quinasa A tiene 2 subunidades catalíticas y 2 reguladoras; el AMP cíclico se una e las
reguladoras y se liberan las catalíticas que ejercen su acción.
De los aminoácidos hay 3 que poseen grupos OH (serina, treonina, tirosina); la proteína quinasa A
fosforila estos grupos de estos aminoácidos, formándose fosfo-treonina, fosfo-serina, fosfo-tirosina.
Hay enzimas capaces de eliminar los fosfatos, llamadas proteínas fosfatasas.
Estimulan la subunidad G (Gs)
Adrenalina (beta1 y beta2) FSH
Vasopresina o ADH
TSH
Paratohormona
LH
Gonadotrofina coriónica
Serotonina
Calcitonina
Glucagón
Inhiben la subunidad G (Gi)
Adrenalina
Péptidos opioides
Acetilcolina y otras
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La subunidad alfa se puede unir a otra proteína y actuar en un fosfolípido (fosfotidilinositil
bifosfato) puede ser atacado por una fosfolipasa, liberándose diacilglicerol (que permanece en la
membrana) y el inocitol trifosfato, ambos compuestos son nuevos mensajeros. El diacilglicerol
activa a una proteína quinasa C, que puede fosforilar a otra proteína; el inocitol tiene como receptor
un canal de calcio en el retículo sarcoplásmico, este calcio se une a la calmodulina, formándose el
complejo calcio calmodulina, el que puede unirse a una proteína quinasa.
Hay muchas fosfolipasasC (PLC). Ejemplo de ligando que transducen su información vía
fosfolipasa C: Acetilcolina (receptores muscarínicos), adrenalina, histamina, serotonina, bradicinina,
glutamina, purinas, vasopresina, péptido vasointestinal.
El calcio
Es un elemento vital para la omeostasis celular. Su concentración intracelular es muy baja (0,1
micromolar), si esto sube en 10% la célula muere; debe expulsarlo. Sin embargo, fuera de la célula
hay una concentración de calcio 1,3 milimolar. Cuando sube el calcio intracelular se puede
almacenar en mitocondrias. El calcio puede entrar en forma fisiológica por canales de calcio.
Cuando el calcio sube se generan muchas respuestas:
 La proteína quinasa C es activada por el diacilglicerol
 Activación de enzimas
 Se puede unir a la calmodulina, el que puede actuar con una quinasa y participar en la
fosforilación de otras proteínas
 Actuar con proteínas fosfatasas: defosforilación
 Contracción muscular, a través de la troponina C.
El calcio es un segundo mensajero y muy importante.
Resumen: el receptor para primeros mensajeros se encuentra asociado a proteínas G, que son las
transductoras, luego se activa un amplificador (enzima), la adenilciclasa que genera AMP cíclico o
PIP 2. Los segundos mensajeros se unen a sus receptores: proteína quinasa A, en otro caso a la
proteína quinasa C (o Calcio), lo que genera respuesta celular.
b) Sistema guanilil ciclasa
El receptor es una proteína que cruza 1 vez la membrana, pero a su vez esta proteína posee una
actividad enzimática. Cuando se forma el complejo hormona receptor, esta guanilil ciclasa
transforma GTP en GMP cíclico. Hay 5 tipos de guanilil ciclasa y no se encuentran en todas las
células. 4 se encuentran asociados a membrana; una se encuentra en el citoplasma, que es activada
por oxido nítrico. De las que están en membrana solamente una es un receptor hormonal.
Hay una hormona conocida que utiliza este receptor: la atriopeptina o factor natriurético; esta
hormona se produce en las aurículas del corazón, estimula la expulsión de Na y agua.
Formado el complejo hormona receptor, el GMP cíclico es un segundo mensajero, puede actuar con
proteínas quinasa G o con canales iónicos o puede activar a otras enzimas.
El óxido nítrico es producido por la arginina el que difunde, se une a la guanilil ciclasa
citoplasmática, produciéndose una relajación (vasodilatador).
En la retina hay una proteína llamada rodopsina, asociada a la proteína G que pasa 7 veces por la
membrana; es activada por un fotón de luz, transformándose GMP cíclico en GTP.
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c) Actividad quinasa tirosina específica
El receptor es una proteína que atraviesa una vez la membrana; es una proteína quinasa, capaz de
fosforilar a otra proteína. Es una quinasa distinta a las anteriores pues es específica para la tirosina.
Un virus produce un RNA mensajero (oncogen), que codifica para la formación de una proteína que
es tirosina específica. En la célula también hay un gen que codifica para una proteína quinasa
específica. La del virus le falta un aminoácido, por lo que siempre está activa; la celular tiene un
aminoácido que permite desactivarla.
Muchas familias de receptores para distintos factores de crecimiento usan este sistema.
El receptor para insulina (con dominio extracelular) en su dominio enzimático tiene muchas
tirosinas. La del oncogen carece de un dominio extracelular.
Estos receptores funcionan en distintos modelos. Cuando se forma el complejo hormona receptor se
forma un dímero, entonces se autofosforilan los residuos de tirosina del receptor; ahora tenemos una
proteína capaz de fosforilar a otras proteínas en residuos de tirosina.
Los receptores de crecimiento, una vez que se forma el complejo H-R se combinan en dímeros,
adquiriendo así su actividad quinasa.
Los factores de crecimiento se llaman así porque permiten la transcripción de genes.
INSULINA: hormona más estudiada en la historia de la biología; es la primera molécula a la que se
le determinó la secuencia de aminoácidos. Si se agrega insulina a una célula se ven efectos a nivel
de membrana, citoplasma, mitocondria y núcleo. Sin embargo el receptor es uno solo. Al agregar
isulina se activa el sistema DAG-PQC; en el núcleo se transcriben una serie de genes. La función
más conocida de la insulina es que aumenta la absorción de glucosa por parte de la célula
Al analizar la secuencia de aminoácidos, se descubre que muchas proteínas tienen sitios comunes:
dominios SH2 (100 aminoácidos), SH3, PLC (fosfolipasa C). Una proteína que tenga SH2 se pega
físicamente a receptores autofosforilados en residuos de tirosina; esta unión es específica, no en
cualquier fosfotirosina.
En el caso de la insulina: se produce autofosforilación, y se fosforila una proteína llamada IRS1
(Insulin Receptor Substrate), su única función es ser fosforilada en residuos de tirosina; a ella
acceden otras proteínas que posean dominios SH2.
Así como hay proteinas quinasas, hay proteinas fosfatasas, que remueven fosfatos; hay algunas
asociadas a membrana (incluso con dominios extracelulares) y otras solubles en el citoplasma.
d)
El receptor está formado por 1, 2 ó 3 cadenas polipeptídicas, pero carece de actividad enzimática. La
prolactina usa este mecanismo.
Los receptores, en sus dominios extracelulares, poseen sitios comunes a todos. En cada caso se
forma el complejo hormona receptor, y comienza la transducción: a una de estas cadenas se asocia
otra proteína producto de oncogen, proteína quinasa tirosina específica, capaz de fosforilar a otra
proteína.
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MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS LIPOSOLUBLES
El ligando ingresa a la célula y las células blanco poseen receptores intracelulares asociados a otras
proteínas; luego se separan las otras proteínas y el complejo hormona receptor entra al núcleo y
forman dímeros; este se asocia al ADN y comienza la síntesis de un RNAm, el que sale, se ubica en
el ribosoma, donde se inicia la traducción de ese mensaje.
Estos receptores poseen 4 dominios:
- Un dominio para la hormona.
- Un dominio de bisagra.
- Dominio de ADN: es el que se ubica en el sitio del ADN. La disposición especial de la cisteina
permite la asociación de Zn++ formando los dedos de Zinc, que interactuan con ADN en lugares
muy específicos llamados elementos sensibles a hormona, que son palindrométricos;
(palíndrome: que se lee igual en ambos sentidos)
- Dominio regulador.
DESENSIBILIZACIÓN DE COMPLEJOS H-R
Va a haber respuesta en la medida que no haya un factor que impida esa respuesta. La
desensibilización se consigue fosforilando a los complejos H-R con proteínas quinasa. Puede ser:
 Heteróloga: un ligando trae instrucciones para fosforilar al receptor de la adrenalina, la
fosforilación del complejo H-R produce el desacoplamiento de la proteína G, no permitiendo
la activación de la adenilato ciclasa y disminuyendo la producción de AMPc.
 Homóloga: por ejemplo: si hay exceso de adrenalina, desde el citoplasma transloca una
enzima, llamada proteína quinasa del receptor  adrenérgico o -ARK (adrenergic Receptor
kinase), que fosforila al complejo H-R en residuos de serina y treonina. Posteriormente todo
el complejo es internalizada, una fosfatasa le quita el fosfato, el ligando es degradado y el
receptor es reciclado hacia la membrana.
Todos los complejos H-R pueden ser desensibilizado, menos el de la proteína ciclasa (D), porque es
desensibilizado defosforilando
CANALES IONICOS RECEPTORES DEPENDIENTES.
Formado por 5 subunidades; cada una de estas cadenas atraviesa la membrana 4 veces, dejando entre
el dominio M3 y M4 un lugar que puede ser fosforilado (para desensibilizar al canal). El dominio
M2 de cada cadena forman el canal; el dominio M3-M4 queda hacia afuera.
La respuesta de una célula postsináptica, por ejemplo, depende de:
- La presencia de otros ligando que puedan desensibilizar los canales.
- Del número de canales,
- Del anclaje de estos.
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