REDES4

REDES
DE INVESTIGACIÓN EN
4
Enero
2006
MEDICAMENTOS
Investigación
y economía
7.° Programa Marco.
Entrevista al comisario
de Ciencia e Investigación
de la UE
Investigación
¿para qué?
Dieta mediterránea y
enfermedad cardiovascular
Hepatología y gastroenterología
Una apuesta por la
investigación traslacional
La Red Nacional de
Investigación en Hepatología
y Gastroenterología es una
red científica de excelencia
que aglutina 18 centros
de 10 comunidades
autónomas y que pretende
integrar la investigación
básica, experimental y clínica
REDES
DE INVESTIGACIÓN EN
4
MEDICAMENTOS
Enero
2006
SUMARIO
3
La oportunidad de la I+D
EDITORIAL
Algunos datos que han dado a conocer recientes
estudios ponen de manifiesto una cierta
desaceleración del ritmo inversor en I+D del sector
empresarial español en general y del farmacéutico
en particular
INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA 4
Perfil del 7.° Programa Marco.
Entrevista a Janez Potoc̆nik, comisario de
Ciencia e Investigación de la Unión Europea
“La política de investigación debe basarse
únicamente en la competencia por la excelencia”
TRIBUNA DE OPINIÓN 8
Propiciar una investigación clínica
de excelencia
Reducir los costes de la investigación es un objetivo
que interesa a todos y que redundará en más recursos
para acelerar el descubrimiento de nuevas terapias
Javier Urzay Ramírez
Director del Departamento de Estudios
y Servicios al Asociado de FARMAINDUSTRIA
Hepatología y gastroenterología
Monografía sobre la RNIHG
TRIBUNA
Una sólida estructura investigadora 16
Jaime Bosch Genover
Coordinador Científico de la RNIHG
“La red se articuló para optimizar los recursos disponibles en
nuestro país, aglutinando una serie de centros que
comprenden los grupos más activos en la investigación
hepatológica y gastroenterológica de calidad, y facilitar la
obtención de resultados transferibles a la práctica clínica”
REDES DE CENTROS
RNIHG: Una apuesta por la
investigación traslacional 20
• Optimización de recursos en España
• Hepatología
• Cinco líneas en gastroenterología
• Centros emergentes
• Debilidades
INVESTIGACIÓN PARA QUÉ 10
Efectos de la dieta mediterránea
en la prevención primaria de la
enfermedad cardiovascular. Estudio
PREDIMED
Ramón Estruch
Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Instituto
de Investigación Biomédica August Pi i Suñer (IDIBAPS).
Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
• Conclusión
Un aspecto fundamental de la RNIHG es el hecho
de que se ha estructurado por líneas de investigación,
que incluyen desde los aspectos más básicos a los más
aplicados de cada área temática de la hepatología
y la gastroenterología
REDES 4
DE INVESTIGACIÓN EN
Enero
2006
MEDICAMENTOS
SUMARIO
REDES de Investigación
en Medicamentos
es una publicación de la
Hepatología y gastroenterología
Monografía sobre la RNIHG
Director
Humberto Arnés
Comité de redacción
Humberto Arnés
Emili Esteve
Lourdes Fraguas
José M.a Hernández
Iciar Sanz
Javier Urzay
Julián Zabala
QUIÉN ES QUIÉN
en la RNIHG 34
Área maxilofacial
Listado completo de los coordinadores de los 18 nodos de la RNIHG, de los grupos
que investigan en cada uno de ellos y de sus investigadores
Dr. Fernando Azpiroz Vidaur.
Responsable del grupo de investigación
sobre Hipersensibilidad y Motilidad del
Hospital Universitari Vall d’Hebron 36
Edita
FUNDACIÓN FARMAINDUSTRIA
Serrano, 116. 28006 Madrid
Tel.: 91 515 93 50
www.farmaindustria.es
farmaindustria@farmaindustria.es
“Los problemas clínicos marcan los objetivos de nuestra
investigación y nuestros avances en investigación se
aplican a la práctica clínica”
Redacción
Rafael Pérez Ybarra
Antonio de Miguel
Carlos del Águila
Marcos López Jiménez
Fotografía
Luis Domingo
Pilar Aymerich
Esther Sanromà
ENTREVISTA
Dr. Jesús Prieto Valtueña.
Clínica Universitaria de Navarra 40
“Investigar en biomedicina es rentable científica,
médica y económicamente”
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Programa de hepatología 44
Agustín Albillos Martínez
Programa de gastroenterología 47
Diseño y dirección artística
Joan Arús
Jordi Canals
Ángel Lanas Arbeola
Coordinador del nodo de la RNIHG del IACS
Producción
Carlos Zarzo
EN PERSPECTIVA
Apuntes sobre la evolución de la hepatología moderna 50
Prof. Juan Rodés Teixidor
Catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona
y director del Hospital Clínic de Barcelona
Impreso en España
Depósito legal: M-52.494-03
© FUNDACIÓN FARMAINDUSTRIA
Se permite la reproducción
de los textos publicados en la
revista siempre que se cite
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reproducción total o parcial de
dibujos, gráficos y fotografías
de esta publicación, cualquiera
que sea el medio de
reproducción a utilizar sin la
autorización expresa de la
FUNDACIÓN FARMAINDUSTRIA.
Coordinar y mejorar el diagnóstico
clínico y molecular de las
enfermedades metabólicas
hereditarias
Magdalena Ugarte Pérez
62
Génesis, factores pronósticos y
modelos terapéuticos del mieloma y
otras gammapatías
Jesús San Miguel Izquierdo
Alergología
63
Estudio clínico, inmunológico y
bioquímico de la alergia a alimentos
en España
Javier Cuesta Herranz
Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal
Ilustración
Àxel Oliveres
ISSN: 1699-2687
61
Metabolismo
Oncología
Realización editorial
Dirección editorial
Javier López Iglesias
60
Estudio del proceso de regeneración
ósea en el área odontológica
Carmen Carda
ENTREVISTA
Coordinación de redacción
y producción
Beatriz Lozano
Beatriz Deza
Ediciones Doyma S.L.,
una compañía del grupo Elsevier.
Infanta Mercedes 90, 7.o
28020. Madrid.
Redes de Grupos
Agrupación de varios investigadores
que actúan de forma coordinada bajo la
dirección de un jefe de grupo con objetivos
de investigación alrededor de temas muy
concretos y específicos.
HACIA DÓNDE
RNIHG, una aventura fascinante 55
Ricardo Moreno Otero
Jefe de Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa
Los investigadores no pueden eludir sus responsabilidades:
definir una investigación clínica como puente entre los
estudios básicos y experimentales para crear un conjunto de
resultados innovadores y eficaces que se plasme en la realidad
denominada investigación traslacional
Oncología
64
Estudio de las bases patogénicas
y fisiopatológicas de las
enfermedades del páncreas
exocrino y de sus aplicaciones
al diagnóstico y tratamiento
Antonio Farré Viladrich
EDITORIAL
La oportunidad de la I+D
Algunos datos que han dado a conocer recientes estudios ponen de
manifiesto una cierta desaceleración del ritmo inversor en I+D del sector empresarial español en general y del farmacéutico en particular.
Así, el informe anual de la Comisión Europea sobre Inversión en I+D constata que las empresas
españolas se encuentran a la cola de la Unión Europea y del conjunto de países industrializados en cuanto a su grado de inversión en investigación y desarrollo. No hay ninguna empresa
española entre las 50 compañías mundiales que más invirtieron en I+D en 2004, mientras que
la presencia de compañías de los principales países europeos en esa lista es numerosa.
En lo que se refiere a nuestro entorno inmediato, la Encuesta sobre Actividades de I+D correspondiente a 2004 deja constancia de que la industria farmacéutica sigue siendo líder en gastos internos en I+D entre los sectores industriales españoles, con 480 millones de euros, un 17,2% del total, frente al 9,8% del sector de la maquinaria y equipos mecánicos, el 9,7% del sector aeronáutico y
espacial o el 8,1% del sector de los vehículos de motor. Sin embargo, por primera vez en muchos
años, la I+D farmacéutica creció en el 2004 a un ritmo inferior a la I+D del conjunto de sectores industriales. Así, mientras que hasta el año 2003 la I+D realizada por la industria farmacéutica fue
continuamente ganando peso en el conjunto de la I+D española, en 2004 este peso se redujo.
Estos datos confirman la influencia del entorno regulatorio en las decisiones de inversión en
actividades de I+D de las compañías farmacéuticas. Así, la localización de inversiones a largo
plazo –como las de investigación y desarrollo– está muy condicionada por factores como la
existencia de marcos normativos estables, el compromiso de los gobiernos con el sector y el
apoyo a las actividades de I+D empresarial.
En España, en los últimos años, el sector farmacéutico ha tenido que hacer frente a la puesta en marcha de una serie de medidas económicas de gran impacto (especialmente duras políticas de control de precios), que han tenido como consecuencia directa menores ingresos y la
reducción de los beneficios esperados, lo que se ha traducido en una reducción de la inversión
en I+D farmacéutica. En un sector como éste, donde la elasticidad-precio de la demanda es muy
baja y la importancia relativa de los costes fijos muy alta, la relación entre los precios y los ingresos netos empresariales es directa: menores precios generan menores ingresos y, por tanto, menor cash-flow empresarial, lo que repercute negativamente sobre las inversiones en I+D.
Esta relación positiva y directa entre los precios o los ingresos netos de las compañías farmacéuticas y las inversiones que éstas realizan en actividades de I+D ha sido ampliamente estudiada en la literatura económica. Un estudio reciente, de próxima publicación, estima una
elasticidad de la inversión en I+D en España con respecto a los ingresos netos de las compañías farmacéuticas españolas superior a 1. Esto quiere decir que una rebaja de precios de los medicamentos (o una reducción de ingresos netos de los laboratorios) de un 10%, conllevaría una
reducción de la I+D farmacéutica realizada en España superior al 10%.
Desafortunadamente, el panorama no parece que vaya a mejorar en un futuro inmediato. Algunas de las medidas que recoge el Proyecto de Ley del Medicamento pueden suponer la no realización de inversiones en I+D farmacéutica en nuestro país por un importe superior a los
1.200 millones de euros hasta el final de la década, lo que todavía nos separará más de la media
europea en inversiones en investigación y desarrollo y nos hará perder una oportunidad única
de situar a nuestro país en el puesto que verdaderamente le corresponde en este campo. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
3
INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
La investigación europea está a punto de experimentar un
cambio sin precedentes. La Comisión Europea, al anunciar su
propuesta de duplicar los medios que la UE dedicará
al 7.° Programa Marco (7PM), ha puesto en primer plano la
prioridad clave de la Estrategia de Lisboa: relanzar el
crecimiento y la competitividad de Europa y hacerla entrar de
lleno en la economía del conocimiento
Perfil del 7.° Programa Marco
El 7.° Programa Marco se construye en
torno a cinco prioridades de fondo:
• Apoyar con firmeza las investigaciones capaces
de conseguir resultados industriales y de dar a
Europa un lugar determinante en una economía globalizada y sostenible.
• Dar un nuevo impulso, de dimensión europea, a
investigaciones científicas “pioneras” como
fuentes de innovación aún por desarrollar (prioridad expresada por el Consejo Europeo de la
Investigación [CEI]).
• Ayudar al mundo de la investigación a adquirir los
recursos humanos del mejor nivel, y las infraestructuras y las herramientas comunes más eficaces.
• Promover la coordinación reforzada entre los
esfuerzos de investigación realizados en los
países y en las regiones.
• Hacer más operativos y simplificar los modos
de funcionamiento del Programa Marco y los
trámites para participar en él.
Para alcanzar estos objetivos, el 7.º Programa
Marco cuenta con cuatro grandes subprogramas:
1. Cooperación
En este capítulo se organizarán todas las ayudas
destinadas a proyectos de investigación o coordinación que entren en las nueve temáticas científicas y tecnológicas prioritarias.
2. Ideas
Este capítulo está dedicado a la nueva dimensión
“investigación pionera” (apoyo al CEI).
3. Investigadores
Este capítulo, reforzado de programa en programa, concierne al seguimiento y a la amplificación
de las acciones Marie Curie (actuales o futuras) a
4
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
favor de la movilidad, así como a los esfuerzos
para mejorar las condiciones del ejercicio de las
profesiones investigadoras.
4. Capacidades
Bajo esta denominación se agrupan:
• Las ayudas a las infraestructuras de investigación.
• Las acciones específicas a favor de las PYME.
• Los esfuerzos realizados en las regiones y para
la convergencia en pro de la excelencia en toda
la Unión.
• Las ayudas a la puesta en relieve del papel de
“la ciencia en la sociedad” y su percepción por
el público.
• El desarrollo de la cooperación científica y tecnológica internacional (que, además, será un
tema integrado en todas las acciones de investigación de los capítulos precedentes).
Pero las mejoras introducidas en el 7.º Programa
Marco se realizan siguiendo el espíritu de su
antecesor en cuanto a las temáticas de investigación prioritarias. Se ha propuesto que las formas de apoyo (los “instrumentos”) no se cambien de forma radical. Sin embargo, en la fase de
las convocatorias de propuestas, su elección
estará menos “predeterminada” y será, por lo
tanto, más flexible.
Además, se ha introducido un número limitado
de nuevos modos de acción:
• El apoyo a algunas de las llamadas “iniciativas
tecnológicas comunes”, que podrán implantarse a partir de diversas vías de innovación estratégica identificadas por las “plataformas tecnológicas” en numerosos sectores industriales o
preindustriales.
• El apoyo a los proyectos con “geometría variable” en un número limitado de Estados miembros, tal y como está previsto en los tratados.
• La promoción de un nuevo dinamismo financiero privado en materia de desarrollo de investigación, con un fuerte potencial de innovación,
mediante un dispositivo de Risk-Sharing Finance
Facility, elaborado con el Banco Europeo de
Inversiones (BEI).
Además, se reforzarán las sinergias entre el
Programa Marco y las demás políticas implicadas
en la Estrategia de Lisboa, desde los fondos
estructurales y de cohesión, hasta la educación,
pasando por la política europea de empresa y de
innovación y las redes transeuropeas.
Distribución propuesta entre los grandes
capítulos del 7.º Programa Marco (Tomando
como base un presupuesto global de 68,5
millardos de euros para el período 2007-2013).
6%
12%
9%
58%
15%
Cooperación
Ideas
Investigadores
Capacidades
EURATOM
Entrevista a
Janez Potoc̆nik, comisario de Ciencia e Investigación de la Unión Europea
RTD info
“La política de investigación
debe basarse únicamente
en la competencia por la excelencia”
Janez Potoc̆nik insiste en la necesidad de
duplicar la dotación del Programa Marco
de Investigación que gestiona Bruselas,
que representa sólo una pequeña parte
de la inversión total en I+D realizada por
los Veinticinco, pero que tiene un efecto
multiplicador gracias al efecto sinérgico
de los proyectos conjuntos.
este sector... Nuestro modelo europeo está
hecho de esa forma. Se caracteriza por un
mosaico de políticas de investigación ejercidas por sus Estados miembros. Un presupuesto europeo duplicado no cuestiona este
modelo, pero pensamos que, si se refuerza,
se podrán activar las sinergias y eliminar las
duplicidades entre los esfuerzos nacionales.
– No obstante, ¿cómo justifica usted un au-
– ¿Por qué duplicar los fondos destinados
mento de tal envergadura?
al 7.° Programa Marco?
El argumento esencial es que no tenemos más
En primer lugar, proponemos una sincroniza-
remedio.Desde hace 5 años Europa tiene como
ción que haga que las partidas presupuesta-
rumbo la Estrategia de Lisboa, solemnemente
rias de investigación pasen de cinco a siete
afirmada y reafirmada en todos los Consejos
años. La media actual de los gastos de inves-
Europeos, lo que significa que todos los
tigación de la UE es de 5.000 millones de
Estados miembros la defienden con convic-
euros anuales. La duplicación solicitada por la
ción. Se trata de mantener y reforzar la prospe-
Comisión significa que habría que dedicar,
ridad de nuestro continente, preservando los
hay que crear entre las tres ramas de las polí-
entre el 2007 y el 2013, 10.000 millones de
modelos y las formas de vida sociales, econó-
ticas de investigación, de innovación (lo que
euros al año, es decir, trabajar con una partida
micas y culturales a los que estamos muy ape-
incluye las ayudas al desarrollo de áreas
de 70.000 millones de euros para este perío-
gados. Para realizar esta ambición, la UE se ha
como el capital de riesgo y los derechos de
do. Ésta es, de forma pragmática, la ambición
propuesto,como desafío,convertirse en uno de
propiedad intelectual) y de educación.
cuantitativa que se propone al principio.
los centros clave de creación de conocimiento.
El esloveno Janez Potoc̆nik es, desde el 22 de noviembre
del 2004, el comisario de Ciencia e Investigación de la
UE. Desde su puesto, tiene como objetivo fundamental
mejorar la situación de la investigación y los
investigadores de la UE.
Pero el “momento de la verdad” está aún
ante nosotros. En definitiva, lo que se decidi-
En cualquier caso, yo añadiría que el
“salto hacia delante” solicitado tiene que
– ¿Qué piensan los Estados miembros con
rá para el 7PM depende de la negociación
relativizarse a pesar de todo. En los Estados
respecto a la traducción financiera de esta
global sobre cómo afectará la Estrategia de
Unidos el 95% de las inversiones públicas
“lógica de credibilidad”?
Lisboa al conjunto de medios dados a las
de investigación están financiadas, de una
Cada vez hay más consenso en torno al obje-
políticas de la UE para el período 2007-2013.
forma o de otra, por el presupuesto federal,
tivo de Lisboa. A partir de ahora no se articula
Esta negociación incluye numerosos desafí-
mientras que en la UE los programas marco
únicamente en el ámbito de la ciencia y de la
os financieros. Uno de estos aspectos (nada
comunitarios actuales representan apenas
tecnología, sino en el “triángulo del conoci-
despreciable) es la cuestión de la cohesión
el 5% de los gastos públicos globales de
miento”, es decir, en la estrecha sinergia que
económica y social de una Unión que cuenta,
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
5
INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
que la Unión pueda conceder ayudas cada vez
“La ciencia y la
tecnología son campos
en los que los objetivos
de ‘redistribución’ o de
‘justa compensación’
son verdaderamente
inapropiados”
mayores a la puesta en marcha de esta cooperación fundamental, que debe convertirse en
uno de los pilares del Espacio Europeo de la
Investigación.
– ¿Qué ha supuesto la creación de las plataformas tecnológicas?
Desde su inicio en el 6PM, la creación de las
“plataformas tecnológicas”, que reúnen en
una serie de sectores específicos a los responsables industriales, científicos, financieros y
desde hace poco, con 10 nuevos miembros.
rias de candidaturas satisface perfectamente
políticos concernientes, ha abierto posibilida-
No obstante, cabe señalar que la política de
los criterios establecidos, pero nuestros presu-
des de acercar la investigación a las necesida-
investigación tiene una característica especí-
puestos sólo nos permiten elegir el 10%. Este
des de la industria. Estas plataformas están
fica que la diferencia de los demás objetivos
tipo de situación “frustrante” penaliza, cada
completamente orientadas hacia la mejora de
de la Estrategia de Lisboa. Me refiero a la
vez más, a numerosos actores dinámicos de la
la competitividad industrial mediante el
necesidad de basarla únicamente en la com-
investigación en la UE. Al duplicar los medios
aumento de los conocimientos. Tienen por
petencia por la excelencia. La ciencia y la tec-
de financiación podemos, en primer lugar,
objetivo la definición de las prioridades a
nología son campos en los que los objetivos
remediar este problema.
medio y largo plazo para el desarrollo de las
de “redistribución” o de “justa compensación”
Una novedad importante del programa es
innovaciones estratégicas y de las investiga-
son verdaderamente inapropiados. El dinero
la creación del Consejo Europeo de la
ciones indispensables para lograrlo. Estas pla-
de la investigación debe ser un incentivo que
Investigación (CEI), un organismo que dota-
taformas seguirán estando apoyadas en el
empuje a la ciencia y a la investigación euro-
rá a equipos científicos, puestos en compe-
7PM y, en paralelo, se creará un nuevo instru-
pea a subir al “más alto nivel”. Si no se distri-
tencia en el ámbito de la UE, de los medios
mento de “iniciativas tecnológicas conjuntas”.
buye entre quienes sepan utilizarlo de la
“libres y autónomos” para explorar zonas
En un paisaje científico y tecnológico que
mejor forma, este dinero, una vez gastado, no
pioneras en el conocimiento sobre la base
evoluciona de forma cada vez más rápida,
habrá servido ni a la ciencia, ni a Europa, ni
del criterio único de excelencia. Ya han
tenemos que ser capaces de dar a la política
incluso al país en el que haya sido utilizado.
empezado las conversaciones sobre la crea-
europea de investigación las capacidades de
ción del CEI con la comunidad científica.
evaluación, reacción y adaptabilidad máximas.
– ¿Qué nuevas necesidades específicas de in-
Otra necesidad se refiere a las herramientas,
De ahí que, en la concepción y el transcurso de
vestigación se tomarán en cuenta?
cada vez más sofisticadas, complejas y costo-
la evaluación de los programas de trabajo para
Ante todo, me gustaría destacar, en primer
sas, que la ciencia y la tecnología precisan
las temáticas de investigación y las demás
lugar, que este 7PM pretende ser una conti-
para poder desarrollarse: lo que se denomina
acciones, se tomarán en cuenta las recomen-
nuación de sus predecesores. Queremos
comúnmente como las “infraestructuras de
daciones emitidas en las plataformas tecnoló-
desarrollar, a la vez, los elementos que pro-
investigación”. Actualmente, hay un gran
gicas por los sectores industriales interesados.
ducen buenos resultados y corregir los que
consenso sobre que algunas de ellas sólo son
presenten dificultades.
realizables si son realmente concebidas y
– Pero a menudo se describe la obtención
Por ejemplo, dentro de los límites de los
apoyadas para su funcionamiento a escala
de una ayuda comunitaria como un “campo
medios actuales de la UE, el fenómeno del
de la UE, con dotaciones incluidas en el 7PM.
de pruebas” desalentador….
oversubscription (es decir, la necesidad de
Paralelamente, el 6PM ha abierto un campo
No ignoro esta crítica que tiene fundamen-
rechazar proyectos de investigación excelen-
estratégicamente muy importante con el
to. Me comprometo a tratar verdaderamen-
tes) está transformándose en un mal endémi-
Programa European Research Area-Network
te este problema de gestión y de simplifica-
co que engendra mucho desánimo. Por ejem-
(ERA-NET), que busca reforzar la coordinación
ción administrativa “cogiendo el toro por los
plo, si hablamos de las acciones Marie Curie
entre los centros de investigación nacionales
cuernos”. Éste es un objetivo fundamental y
para la movilidad de los investigadores, el 50%
de los Estados miembros. La fase piloto de
la Comisión tiene que revisar obligatoria-
de las propuestas evaluadas en las convocato-
esta acción ya se ha probado y aspiramos a
mente su enfoque en este campo.
6
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
■
La industria farmacéutica y el 7.° Programa Marco
Octavi Quintana
Director general de Investigación Biomédica de la Comisión Europea.
El principal problema que tiene la
do Iniciativa Tecnológica Conjunta (JTI) que permitirá la fi-
investigación en Europa es la falta
nanciación de aquella investigación que consiga acortar los
de financiación tanto pública como
tiempos y las inversiones necesarias para el desarrollo de
privada. La industria farmacéutica
nuevos fármacos, una investigación que obviamente intere-
europea, a pesar de ser un sector
sa a toda la industria farmacéutica y que, sin duda, debe ser
que está a la cabeza en inversión en investigación, ha perdido el liderazgo que detentó hasta hace una década. Es preciso abordar este problema con más inversión en el sector pú-
liderada por ella.
Por esta razón, la industria identificó las áreas prioritarias
de investigación para abordar este problema:
blico e incentivar la inversión en el sector privado.
La Comisión Europea (CE) dispone de un instrumento pa-
- Predictibilidad de la seguridad.
ra financiar la investigación, el Programa Marco de Investi-
- Predictibilidad de la eficacia.
gación (PM). Todos los PM desarrollados hasta ahora, y ya va-
- Gestión del conocimiento.
mos por el séptimo, han tenido entre sus objetivos priorita-
- Formación de profesionales en determinadas especialidades.
rios incentivar a la industria a investigar y participar
activamente en su desarrollo. El 7PM mantiene este objetivo
y lo hace explícito para la industria farmacéutica.
Una vez identificadas estas áreas, se establecieron grupos
de expertos que redactaron los temas que se desarrollan en
Por una parte se incluyen temas de investigación básica
cada una de ellas. En estos grupos participaron, además de
de gran interés para esta industria, entre los que se pueden
investigadores de la industria y de la academia, las agencias
citar las herramientas para generar, estandarizar y analizar
del medicamento y los pacientes. La lista con todos los te-
datos biológicos como la secuenciación genómica, la expre-
mas ha estado en internet durante cuatro meses para gene-
sión génica de geno y fenotipos, la genómica estructural y la
rar debate y enriquecer sus contenidos, y en este momento
bioinformática, además de los sistemas de detección y diag-
se esta terminando su confección definitiva. Su coste se ha
nóstico médico. Del mismo modo, nuevos tratamientos co-
evaluado en unos 440 millones de euros al año.
mo la terapia celular, la medicina regenerativa, la inmunoterapia o las vacunas ocupan también un lugar relevante.
La financiación de esta lista será sufragada a medias por
la Comisión Europea y por la propia industria a través de una
Además, el 7PM hace un gran énfasis en la investigación
estructura creada ex profeso. Esta estructura será la encarga-
traslacional, en la biología de sistemas y en especial en la in-
da de lanzar las convocatorias con los temas de investiga-
vestigación que nos permita comprender la función de los
ción, evaluará los proyectos, los seleccionará y los negociará
genes y la interacción del entorno en su expresión. El cere-
con los coordinadores así como los financiará y seguirá. Se
bro, y sobre todo las alteraciones que aparecen con el enve-
trata, pues, de una gestión público-privada. En este momen-
jecimiento, son temas centrales en la investigación trasla-
to se está iniciando el procedimiento con los Estados miem-
cional, así como las enfermedades infecciosas y las patologí-
bros, que son los que tienen que aprobar la propuesta de la
as más prevalentes, caso de las cardiovasculares, el cáncer o
Comisión Europea y su financiación.
la diabetes. También presta una especial atención a las enfermedades raras.
En definitiva, el 7PM y la JTI son apuestas de la Comisión
Europea destinadas a mejorar la participación de la industria
Por otra parte, la Comisión Europea ha hecho un esfuerzo
que, además de buscar respuestas a problemas científicos en
especial en el 7PM para incentivar la participación de la in-
el desarrollo de fármacos, también contribuyan a devolver el
dustria. Para ello se ha diseñado un instrumento denomina-
liderazgo mundial a la industria farmacéutica europea.
R EDES
■
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
7
TRIBUNA DE OPINIÓN
Propiciar una investigación
clínica de excelencia
Javier Urzay Ramírez
Javier Urzay Ramírez es director del Departamento de Estudios y Servicios al Asociado
de FARMAINDUSTRIA
A
lguien me recordaba el otro día una famosa fra-
que pasan el primer estudio de toxicidad llega al
se que viene como anillo al dedo al hablar de in-
mercado. Por ello, se necesitan iniciativas encamina-
vestigación farmacéutica: “Desgraciados los tiempos
das a reducir los resultados negativos durante las fa-
en los que hay que explicar lo obvio”. La verdad es
ses de desarrollo que, si se llevan adelante con éxito,
que a veces resulta triste tener que explicar de nuevo
reducirán los costes de la investigación. Y reducir los
que la investigación en nuevos medicamentos contri-
costes de la investigación es un objetivo que interesa
buye de forma fundamental al bienestar de la pobla-
a todos: mejor investigación con menores costes re-
ción, ya que aumenta su esperanza y calidad de vida,
dundará en más recursos para acelerar el descubri-
y es una fuente de riqueza y de empleo de calidad
miento de nuevas terapias.
para cualquier país. Poner las condiciones para que
En los últimos 10 años, la capacidad de I+D euro-
esta investigación se realice de forma eficaz debería
pea se ha ido erosionando con el traslado de unida-
ser, por tanto, una prioridad para todos los que esta-
des de investigación punteras a Estados Unidos.
mos involucrados en estos procesos y, muy especial-
Mientras que las inversiones europeas en I+D cre-
mente, para los responsables públicos, que deben
cieron 2,6 veces entre 1990 y 2003, en Estados Uni-
abanderar y dar respaldo político y económico a esta
dos se cuadruplicaron en el mismo período. En
gran empresa colectiva.
1990, las principales compañías farmacéuticas eu-
La investigación biomédica y farmacéutica es una
ropeas gastaban el 73% de sus presupuestos de in-
tarea descomunal, una inmensa tarea colectiva que
vestigación en Europa. En 1999 ese porcentaje ha
requiere la participación de millones de personas en
bajado al 59%; Estados Unidos ha sido el gran bene-
todo el mundo: investigadores públicos y privados,
ficiado.
Europa se está dando cuenta de que no puede
mantener esta situación y se ha unido en torno a es-
Reducir los costes de la investigación es un objetivo que
interesa a todos y que redundará en más recursos para acelerar
el descubrimiento de nuevas terapias
ta gran tarea colectiva, promoviendo la creación de la
Plataforma Tecnológica de Medicamentos Innovadores, que pretende revitalizar la investigación biomédica para conseguir medicamentos más seguros y eficaces en tiempos más cortos. Si el Consejo Europeo
está a la altura de su alta responsabilidad y consigue
8
R EDES
empresas, gobiernos y reguladores, pacientes y todo
aprobar unas perspectivas financieras que permitan
tipo de entidades que viven por y para el descubri-
aportar los recursos necesarios, el 7.º Programa Mar-
miento de nuevas soluciones terapéuticas. Y cuando
co de la Unión Europea 2007-2013 dedicará impor-
hablamos de una tarea descomunal es porque se tra-
tantes fondos para impulsar esta iniciativa.
ta de un empeño global, en el que la globalidad viene
Volvamos a la frase del principio, a la defensa de lo
por la suma de millones de esfuerzos individuales
“obvio”. Es obvio que España no puede permanecer al
más o menos organizados.
margen de todos estos procesos y debemos luchar
El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso
por encontrar nuestro hueco en esa gran empresa
largo, costoso y complejo. Se estima que el coste total
global que es la investigación biomédica y farmacéu-
ronda los 900 millones de dólares. Los datos sobre
tica. Y, por seguir con lo obvio, lo primero que debe-
tasas de fracaso revelan que las probabilidades de
mos hacer es organizarnos para aprovechar todo el
éxito son escasas: menos del 6% de los candidatos
potencial de nuestro país.
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Pero, para organizarse, lo primero que hay que hacer es querer hacerlo. Y el querer se concreta en la
prioridad que asignamos a ese objetivo. Cualquiera
que trabaje en el mundo de la investigación biomédica en nuestro país es consciente de que, en muchas ocasiones, ha primado el particularismo sobre
el objetivo global, sobre un proyecto que al menos
debe ser de alcance nacional.
El ejemplo más claro lo tenemos en la investigación clínica. Lo tenemos todo para ser exitosos: excelentes investigadores en los hospitales públicos y privados; un sistema nacional de primer nivel mundial
en asistencia sanitaria; una industria establecida en
España fuerte y vigorosa, con recursos importantes;
una población grande y un mercado en expansión. Y,
sin embargo, estamos entrando en una dinámica negativa debido a los condicionantes ambientales que
nosotros mismos creamos: tiempos de aprobación,
dificultades normativas y burocráticas, dificultades
de coordinación, etc., así como un entramado institucional cada vez más complejo y un entorno menos
propicio a la investigación clínica.
¿Qué nos falta para ser referencia mundial en investigación clínica? Creer en ello y ponernos en marcha para hacerlo realidad. Porque todos sabemos lo
que hay que hacer: es cuestión de organización, lo-
¿Qué nos falta para ser referencia mundial en
investigación clínica? Creer en ello y ponernos en
marcha para hacerlo realidad
gística y voluntad de emprender un proyecto ambicioso en todo el país. Hay que poner los medios para
ello. Los únicos obstáculos para conseguirlo somos
nosotros mismos, todos los que participamos en es-
vibrante y dinámico mediante el desarrollo de proce-
tos procesos, si no estamos dispuestos a vencer iner-
sos, procedimientos y herramientas que propicien
cias y pequeños objetivos individuales en pro de un
una investigación clínica de excelencia que revierta
proyecto común.
en una asistencia sanitaria más efectiva, cree valor
Y no olvidemos que otros países de nuestro entorno
añadido y atraiga inversiones. Así conseguiremos ser
han sido conscientes de este problema y ya han pues-
reconocidos como líderes en investigación clínica en
to en marcha soluciones. Como consecuencia, España
Europa, realizando una investigación clínica de cali-
está perdiendo posiciones dentro del contexto inter-
dad y altamente competitiva, que genere riqueza y
nacional. Esta es una situación que es urgente revertir.
conocimiento, comprometida con la realidad nacio-
Ese es el objetivo de la Plataforma Española en el
nal y con un alto sentido de responsabilidad ética y
ámbito de la investigación clínica: crear un entorno
social. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
9
INVESTIGACIÓN ¿PARA QUÉ?
La dieta mediterránea es posiblemente el concepto dietético y nutricional más
difundido tanto entre la comunidad científica como entre los consumidores
del mundo desarrollado. Sin embargo, hasta el momento no se ha realizado
ningún ensayo clínico de distribución aleatoria en el que se haya analizado la
eficacia y seguridad de una dieta de tipo mediterráneo como prevención
primaria de la enfermedad vascular, ni tampoco la eficacia de ninguno de sus
componentes como el aceite de oliva, el vino o los frutos secos
Investigación
PREDIMED es un ambicioso
proyecto científico que se basa
en la realización de un estudio
multicéntrico, aleatorizado y
controlado sobre la eficacia de
una dieta tipo mediterráneo suplementada con aceite de
oliva virgen o frutos secos- en
la prevención de la enfermedad
cardiovascular, que pueda
proporcionar pruebas
científicas de nivel suficiente
para efectuar recomendaciones
dietéticas a la población.
10
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Para qué
Además de valorar la eficacia y
seguridad de una intervención
dietética tipo mediterráneo en
la prevención primaria de la
enfermedad cardiovascular,
PREDIMED pretende estudiar
los mecanismos patogénicos
de esta intervención y,
paralelamente, determinar las
características feno y
genotípicas que permitan
identificar a los individuos
“sensibles” y “resistentes” a este
tipo de intervención dietética.
Recientes avances en las
ciencias básicas han
vinculado algunos factores
de riesgo con la disfunción
endotelial que inicia la
enfermedad
aterosclerótica y
desencadena la progresión
de sus complicaciones
trombóticas.
Efectos de la dieta mediterránea
en la prevención primaria de la enfermedad
cardiovascular. Estudio PREDIMED
Ramón Estruch*
Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Suñer (IDIBAPS).
Universidad de Barcelona
*En representación del Grupo de Investigadores del Estudio PREDIMED, Red de Grupo G03/154.
Efectos beneficiosos
del aceite de oliva
Hoy día, la alimentación mediterránea es
rado con el control. Aunque los resultados de
posiblemente el concepto dietético y nutri-
este estudio han sido cuestionados por la co-
cional más difundido tanto en la comuni-
munidad científica, tampoco en este caso la
dad científica como en los consumidores
dieta aconsejada era la propia de la cocina
El aceite de oliva es uno de los elementos
del mundo desarrollado. Esto se debe a que
mediterránea, ya que incluía alimentos pro-
más emblemáticos de la dieta mediterránea
los resultados de numerosos estudios han
pios de la cocina india. Por todo ello, hasta el
y sus efectos beneficiosos se han relaciona-
llevado a considerarla como un factor pro-
presente no se ha realizado ningún estudio
do con su alto contenido en AGM (ácido olei-
tector en el desarrollo de múltiples proce-
aleatorizado y controlado que pueda propor-
co), así como en los compuestos fenólicos
sos como enfermedades cardiovasculares,
cionar las pruebas científicas de nivel sufi-
presentes en el aceite de oliva virgen. Res-
distintos tipos de cáncer, enfermedades
ciente para efectuar recomendaciones dietéti-
pecto a los AGM como intervención dietéti-
neurodegenerativas e incluso el propio en-
cas a la población sobre los efectos beneficio-
ca única, no hay estudios controlados con
vejecimiento. No obstante, estos efectos be-
sos de la dieta mediterránea en la prevención
distribución aleatoria que hayan analizado
neficiosos deben atribuirse a la dieta medi-
primaria de la enfermedad cardiovascular.
su eficacia en la prevención primaria de en-
terránea tradicional, de la que las poblacio-
fermedades cardiovasculares. Únicamente
nes del sur de Europa van adquiriendo
se dispone de estudios de cohorte, cuyos re-
hábitos cada vez más “occidentalizados”.
El retorno a los patrones clásicos de la die-
Beneficios de la
alimentación mediterránea
ta mediterránea ha demostrado su eficacia
sultados han sido discrepantes. Así, en el
Nurses Health Study y en el Alpha Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Preventive Study
en la prevención secundaria de las enferme-
El término alimentación mediterránea se
se observó una cierta eficacia protectora del
dades cardiovasculares en el Lyon Diet Heart
emplea para definir los patrones tradiciona-
consumo de AGM en las complicaciones car-
Study, si bien en el grupo de dieta medite-
les de alimentación propios de los países me-
diovasculares, pero en otros estudios con el
rránea de este estudio se introdujo una mar-
diterráneos desde hace aproximadamente
Zuphten Study y el de los Siete Países no se
garina rica en ácido alfalinolénico, que pue-
50 años. No obstante, la tendencia actual en
detectó asociación alguna significativa. En
de distorsionar la interpretación de los re-
los países mediterráneos es sustituir el aceite
cambio, en otro tipo de estudios los resulta-
sultados de este ensayo, ya que dista de ser
de oliva por otros aceites vegetales más ba-
dos han sido diferentes. Así, en un reciente
un nutriente tradicional del patrón dietético
ratos, el vino por otro tipo de alcohol como
estudio de casos y controles se ha observado
clásico de los países mediterráneos.
cerveza y destilados (especialmente en en el
que un consumo elevado de aceite de oliva
En otro estudio reciente se evaluó la efica-
caso de los jóvenes) y a abandonar el consu-
(media, 54 g/día) reduce el riesgo de infarto
cia de una intervención con una dieta indo-
mo de frutos secos, por lo que cabría plante-
de miocardio en un 74%. Por último, tam-
mediterránea sobre la progresión de la enfer-
arse la necesidad de considerar la alimenta-
bién se ha señalado que las dietas altas en
medad cardiovascular y se halló una reduc-
ción mediterránea clásica o al menos una ali-
AGM tienen efectos saludables sobre la pre-
ción significativa de las complicaciones
mentación de tipo mediterráneo como una
sión arterial, la hemostasia, la activación en-
cardíacas en el grupo de intervención compa-
intervención preventiva de salud pública.
dotelial, la inflamación y la termogénesis.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
11
INVESTIGACIÓN ¿PARA QUÉ?
Efectos beneficiosos del
consumo moderado de vino
III de Madrid, Virgen del Rocío de Sevilla, Txagorritxu de Vitoria y Son Dureta de Palma de
Mallorca, Centro de Salud San Pablo e Insti-
En las dos últimas décadas, numerosos es-
tuto de la Grasa, ambos de Sevilla, y Facultad
tudios epidemiológicos realizados en países
de Veterinaria de Zaragoza.
de varios continentes han coincidido en se-
PREDIMED se ha diseñado como un ensa-
ñalar que la relación entre consumo de al-
yo multicéntrico, aleatorio, de prevención
cohol y mortalidad global, y especialmente
primaria de grupos paralelos para evaluar
mortalidad cardiovascular, sigue una curva
los efectos sobre la aparición de complica-
con forma de J o U, respectivamente, lo que
ciones cardiovasculares mayores de dos in-
sugiere que el consumo moderado de bebi-
tervenciones dietéticas con dieta medite-
das alcohólicas tendría un efecto protector
rránea suplementada con aceite de oliva
sobre el sistema cardiovascular. No obstante,
virgen o frutos secos, comparado con un
queda por determinar si existe realmente
grupo al que se le recomienda seguir una
alguna diferencia en los efectos de los dis-
dieta baja en grasa. En el estudio se preten-
tintos tipos de bebidas alcohólicas. En algu-
de evaluar a 9.000 pacientes de alto riesgo
nos estudios no se ha hallado ninguna rela-
vascular, pero que todavía no han experi-
ción entre los efectos observados y el tipo
mentado una complicación cardiovascular.
Un tercio de los participantes son asigna-
de bebida consumida, mientras que otros
han observado que el vino tinto podría tener efectos beneficiosos adicionales sobre
el sistema cardiovascular, que se han atri-
Los efectos beneficiosos del aceite de oliva se han relacionado con su alto contenido en AGM (ácido oleico), así como en los compuestos fenólicos presentes en el aceite de
oliva virgen.
dos de forma aleatoria y centralizada a un
grupo de intervención con dieta mediterránea suplementada con una media de 50 g/día
de aceite de oliva virgen. Otro tercio reciben
buido a su contenido en polifenoles.
los consejos para seguir una dieta medite-
Efectos beneficiosos
de los frutos secos
de una dieta de tipo mediterráneo como pre-
rránea, suplementada con una mezcla de
vención primaria de la enfermedad cardio-
frutos secos (15 g/día de nueces, 7,5 g/día de
vascular, ni tampoco la eficacia de sus com-
avellanas y 7,5 g/día de almendras). Final-
ponentes como aceite de oliva, frutos secos y
mente, al resto se le recomienda seguir una
Estudios clínicos de intervención dietética a
vino sobre variables primarias de primer or-
dieta baja en grasa animal, tal como acon-
corto y medio plazo en voluntarios sanos in-
den (mortalidad cardiovascular, infarto de
seja la Asociación Americana de Cardiolo-
dican que el consumo diario de una canti-
miocardio y accidente cerebrovascular). El es-
gía. El seguimiento de los participantes es
dad razonable de frutos secos tiene un efec-
tudio PREDIMED pretende demostrar con el
anual durante una media de 5 años.
to reductor de la colesterolemia. En un re-
máximo número de pruebas científicas que
El estudio se inició en octubre de 2003 y en
ciente estudio controlado en pacientes
la dieta mediterránea ejerce un efecto pro-
junio de 2005 ya se han incluido 3.974 parti-
hipercolesterolémicos, se observó una re-
tector sobre el sistema cardiovascular sobre
cipantes. Aunque todavía es pronto para con-
ducción significativa del colesterol total y
las variables primarias referidas.
tar con resultados relacionadas con las varia-
del cLDL con la dieta de nueces en compara-
Este estudio se desarrolla en el marco de
bles finales, al inicio se realizó un estudio pi-
ción con una dieta control. Por tanto, el efec-
la Red Temática de Grupo G03/140, Nutrición
loto con los pacientes incluidos durante los 6
to hipocolesterolemiante de las nueces po-
y Enfermedad Cardiovascular, del Instituto
primeros meses (n = 772) para evaluar los
dría ser aditivo al de la dieta mediterránea.
de Salud Carlos III de Madrid, que engloba a
cambios en los hábitos dietéticos, el grado de
17 grupos de investigación de 8 comunida-
cumplimiento de la intervención, variaciones
des autónomas: IDIBAPS, Instituto Municipal
en el peso corporal en los grupos de interven-
de Investigación Médica, Facultad de Farma-
ción con dieta mediterránea y eficacia de la
Estudio PREDIMED
cia, División Primaria del Instituto Catalán
intervención sobre marcadores intermedios
Hasta el presente no se ha realizado ningún
de la Salud de Barcelona, Facultades de Me-
de riesgo vascular como presión arterial, glu-
ensayo clínico de distribución aleatoria en el
dicina de las Universidades de Valencia,
cemia, perfil lipídico y biomarcadores de in-
que se haya analizado la eficacia y seguridad
Reus, Málaga y Pamplona; Hospitales Carlos
flamación sistémica.
12
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Aunque los resultados son preliminares,
se ha podido constatar que una intervención con dieta mediterránea suplementada
con aceite de oliva virgen o frutos secos disminuye la presión arterial y la resistencia a
“Hemos conseguido modificar
globalmante el patrón de dieta”
la insulina, mejora el perfil lipídico y reduce
los marcadores sistémicos relacionados con
la aparición y progresión de la arterioscle-
Entrevista al Prof. Miguel Ángel Martínez González,
del Dpto. de Epidemiología de la Universidad de Navarra
rosis.
El Prof. Miguel A. Martínez González apuesta
Consideraciones finales
por las propiedades beneficiosas de la dieta
mediterránea, no en vano lleva varios años
El estudio PREDIMED, además de valorar la
eficacia y seguridad de una intervención
dietética tipo mediterráneo en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, pretende estudiar los mecanismos
patogénicos de esta intervención y, parale-
investigando desde el Departamento de Epidemiología de la Universidad de Navarra el
efecto sobre la salud del aceite de oliva y los
frutos secos. Cuando junto a Ramón Estruch,
coordinador de la Red Temática sobre Nutrición y Enfermedad Cardiovascular, se planteó la posibilidad de desarrollar el estudio
lamente, determinar las características fe-
PREDIMED, empezó a ver cómo se cumplía
no y genotípicas que permitan identificar a
uno de sus sueños más recurrentes. Ahora, el
los individuos “sensibles” y “resistentes” a
Prof. Martín González coordina uno de los
este tipo de intervención dietética. Otros
nodos de la red y es responsable de varios de
subestudios pretenden valorar los efectos
sus proyectos de investigación.
de la dieta mediterránea sobre la calidad de
vida, funcionalismo cardíaco, grado de arteriosclerosis, función cognitiva, grado de
sensibilidad a la insulina y especies moleculares de los triglicéridos de las partículas
de VLDL. También se pretende estudiar la
– ¿Se puede realmente cambiar el patrón dietético de una población?
La utopía de cambiar la dieta de la gente se
aceite de oliva. En efecto, hemos conseguido
puede conseguir, aunque sea muy difícil. Nos
modificar globalmante el patrón de dieta.
llamaban soñadores. Es más fácil observar
las uñas de los pies, algunos marcadores
cuestionario cómo es el cumplimiento. Esta-
intermedios de riesgo y la presentación de
mos asombrados, no sólo por los cuestiona-
– ¿Por qué se ha tardado tanto en evaluar
el papel en prevención primaria de la dieta mediterránea si se sospechaba desde
hace tiempo de sus propiedades?. ¿Cuál
ha sido el papel de las redes temáticas?
complicaciones cardiovasculares, diabetes,
rios sino también porque los resultados de
Este ensayo era muy complicado. Un autén-
cataratas, neoplasias y enfermedades de-
los marcadores bioquímicos de cumplimien-
tico reto, por eso estamos muy agradecidos
generativas. Por último, se estudiarán las
to señalan unos cambios muy importantes;
al proyecto de redes de investigación porque
lesiones arterioscleróticas de un modelo
esta es otra característica de calidad metodo-
cuando Ramón (Estruch) y yo hablamos de
animal de arteriosclerosis alimentados con
lógica del estudio PREDIMED. No basta con
esto en el 2002 nos dimos cuenta de la gran
distintos componentes de la dieta medite-
que los participantes aseguren en los cues-
necesidad de financiación que requeriría es-
tionarios que consumen más verdura y fruta
te trabajo de investigación.
asociación entre las concentraciones de
metales pesados y de elementos traza en
rránea. ■
NOTA: Para mejorar el cumplimiento de la intervención, a los
participantes incluidos en el grupo de dieta mediterránea y
aceite de oliva virgen se les da 5 litros de aceite que han sido
facilitados por la Fundación Patrimonio Comunal Olivarero y
la empresa, Hojiblanca, SA. Asimismo a los participantes en
el grupo de frutos secos, se les proporciona las nueces, almendras y avellanas (30 g/día) que han sido donadas por la
California Walnut Commission, Borges, SA, y Morella Nuts,
SA, respectivamente.
qué consume la gente que cambiar sus patrones alimentarios.
Cada año valoramos mediante un extenso
y menos carne, dulces y pasteles, sino que,
Las redes temáticas han sido decisivas; si
gracias a los marcadores bioquímicos, sabe-
no llega a producirse la convocatoria hubiera
mos si toman vino (por la presencia de deter-
sido muy difícil hacer un ensayo de estas ca-
minados metabolitos en la orina), nueces
racterísticas, que parece una empresa propia
(por la del ácido alfalinolénico en plasma), o
de Hernán Cortés.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
13
INVESTIGACIÓN ¿PARA QUÉ?
Realmente es muy complejo. Cada paciente de
dos grupos de intervención ha bajado de forma
los dos grupos de intervención es visto por un
significativa la hipertensión arterial diastólica y
dietista cada tres meses, con una entrevista indi-
sistólica; además disminuye la resistencia a la in-
vidual. Por ejemplo, nosotros tenemos en el nodo
sulina; y mejoran los lípidos (incremento de HDL y
de la Universidad de Navarra más de 700 pacien-
reducción de LDL en los dos grupos).
tes en los dos grupos de intervención y una únison 2.800 entrevistas; si lo dividimos entre 48
– ¿Qué deberían hacer las autoridades sanitarias para invertir el patrón actual?
semanas, suponen 60 entrevistas semanales,
Educar y facilitar. Hay personas con fuerza de vo-
con el agravante de que hay que buscar al pa-
luntad que son capaces de actuar, pero no son la
ciente, fijar la entrevista y convencerle. Además,
mayoría. PREDIMED está diseñado para actuar
es una entrevista persuasiva donde hay que ne-
en estos dos niveles. Es difícil, pero ahora tene-
gociar un cambio dietético.
mos mas de un 5% en términos relativos de cre-
ca dietista: 700 entrevistas cuatro veces al año
Y no basta con la entrevista personal, cada tres
cimiento significativo de consumo de grasa, mo-
meses hay reuniones de grupos no mayores de
noinsaturada y polinsaturada, en los dos grupos
20 personas; nosotros tenemos 55 grupos de los
al cabo de un año. Estas cosas que parecían im-
dos brazos de intervención, eso significa 220 reu-
posibles las hemos ido consiguiendo con la edu-
niones al año con la dietista o, dicho de otro mo-
cación, pero también al facilitarles las cosas. Es
do, cuatro o cinco reuniones cada semana. Pero
un poco lo que está pasando con el tabaco:
además, hay que proporcionarles 15 litros de
cuando se ha dejado de actuar sólo sobre el “No
aceite de oliva, porque se tienen que llevar un li-
fumes, es malo”, y se ha prohibido y se han pues-
tro para cada semana.
to difíciles las opciones no sanas, se están viendo
los resultados. Así, en la medida en la que salud
– ¿Cómo se organiza entonces un estudio
tan complejo?
pública se proponga hacer más fáciles las opcio-
Sin la colaboración de los médicos de Atención
guirán cambios poblacionales muy importantes.
nes sanas, y no se olvide la educación, se consi-
Primaria sería imposible hacer este estudio. Ésta
que se puede investigar con alta calidad en Aten-
– ¿Hemos cambiado totalmente el patrón
de dieta?
ción Primaria, porque la investigación en España
En la cohorte del SUN (Seguimiento Universidad
está en los hospitales y en las universidades. Por
de Navarra) se observa que existe una tendencia
ejemplo, nuestro nodo se llama Atención Prima-
lineal con la edad al abandono de la dieta medi-
ria-Universidad de Navarra. El estudio está siendo
terránea. Cuanto más joven, más lejos de la dieta
un acicate para la investigación de todos los mé-
mediterránea. La globalización alimentaria es
dicos de familia de Navarra, porque están viendo
explosiva. El patrón McDonald es desastroso: pa-
una investigación de calidad, respaldada por el
tatas fritas con esas grasas, cola con fructosa y
grupo la Escuela de Salud Pública de Harvard.
las hamburguesas con ese aporte de calorías...
– ¿Qué resultados esperan obetener?
tros de inflamación muy llamativos: proteína C re-
– ¿Cómo se puede retomar la dieta mediterránea? Si los resultados del PREDIMED son
los esperados ¿qué puede suponer?
activa, moléculas de adhesión, interleukina 6, que
Mi apuesta personal es que el ensayo PREDIMED
son factores implicados en los procesos de vulne-
se detendrá antes de los cuatro años porque no
rabilidad de la placa aterosclerótica y que pueden
será ético continuarlo debido a la diferencia de
explicar un efecto a corto plazo de la dieta. Estos
eventos, y esto lo tenemos descrito en el proto-
datos son bastantes coherentes con los de otros
colo. Si ocurre esto, ya no hay nada más de que
trabajos. También hemos observado que en los
hablar. No hay más dudas. ■
es otra virtud del PREDIMED; está demostrando
Ya hemos visto efectos beneficiosos en paráme-
14
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Neurociencia
Hepatología y Gastroenterología
Monografía
sobre la RNIHG
TRIBUNA
Una sólida estructura
investigadora
Jaime Bosch Genover 16
REDES DE CENTROS
RNIHG: Una apuesta por la
investigación traslacional 20
QUIÉN ES QUIÉN
en la RNIHG 34
ENTREVISTA
Fernando Azpiroz Vidaur 36
ENTREVISTA
Jesús Prieto Valtueña 40
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Programa de hepatología
Agustín Albillos Martínez 44
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Programa de gastroenterología
Ángel Lanas Arbeloa 47
EN PERSPECTIVA
Apuntes sobre la evolución
de la hepatología moderna
Juan Rodés Teixidor 50
HACIA DÓNDE
RNIHG, una aventura
fascinante
Ricardo Moreno Otero 55
RNIHG
Una apuesta por la
investigación traslacional
La RNIHG actúa como estructura dinamizadora de la investigación en el campo de la hepatología y la gastroenterología, facilitando los medios para que se pueda realizar una investigación de excelencia con una clara repercusión clínica. Su objetivo final es, por lo tanto,
desarrollar métodos más eficaces de diagnóstico y tratamiento para combatir unas patologías con un elevado impacto en nuestro medio
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
15
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA TRIBUNA
Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología (RNIHG)
Una sólida estructura investigadora
Jaime Bosch Genover*
Coordinador Científico
de la RNIGH
L
as enfermedades del hígado y del tracto gastroin-
patologías en los adultos españoles. En su conjunto, e
Tras un contacto inicial por correo electrónico con todos
incluida la patología tumoral de estos órganos, cons-
los grupos potencialmente interesados, se constituyó
tituyen la segunda causa de hospitalización y muerte
una comisión gestora que elaboró una propuesta ini-
en la población adulta en edad productiva, por lo que
cial. Ésta se debatió con todos los grupos interesados
su repercusión social es enorme.
en una reunión celebrada en el ISCIII en mayo de 2002,
Junto a esta relevancia clínica y socioeconómica, se
a la que acudieron representantes de todos los centros
da la circunstancia de que el campo de la hepatolo-
que suscribieron la solicitud inicial y en la que se senta-
gía y gastroenterología ha ofrecido enormes posibili-
ron las bases de lo que sería la red. Debido a las caracte-
dades a la investigación, debido, por una parte, a la
rísticas de la convocatoria, que exigía presentar 3 gru-
relativa juventud de la hepatología como disciplina
pos con un mínimo de 3 investigadores, quedaron fuera
científica, y por otra, a espectaculares avances, como
de la estructura algunos grupos excelentes.
ponen en evidencia el advenimiento de la endoscopia
En este contexto, la red se articuló para facilitar
y otros métodos de imagen que han revolucionado el
dos grandes tipos de logros. El primero: optimizar los
diagnóstico de las enfermedades digestivas, el descu-
recursos disponibles en nuestro país, aglutinando
brimiento y caracterización de los virus de la hepati-
una serie de centros que comprenden los grupos más
tis A, B, C, D y E y del Helicobacter pylori, así como el
activos en la investigación hepatológica y gastroen-
desarrollo del trasplante hepático, de los que actual-
terológica de calidad que se realiza en España; y el se-
mente se realizan en España más de 1.000 injertos al
gundo: facilitar la obtención de resultados transferi-
año. Todo ello propició que hubiese en España nume-
bles a la práctica clínica y a la industria biomédica
rosos grupos de investigación sobre estos temas, con
(empresas farmacéuticas, de procedimientos diag-
una presencia internacional cada vez más notable,
nósticos y de productos sanitarios). Para ello, la red se
que hacen de la hepatología y la gastroenterología
estructuró con una integración desde la investiga-
una de las áreas en las que nuestro país es más com-
ción básica hasta los estudios clínicos.
petitivo, con una productividad científica equiparable
a la de los demás países europeos.
*BIOGRAFÍA PROFESIONAL
Jaime Bosch Genover
(Barcelona, 1957) es
Catedrático de Medicina de la
Universidad de Barcelona y
Hepatólogo Consultor Senior
en el Hospital Clínico de
Barcelona, donde dirige el
Laboratorio de
Hemodinámica Hepática. Es
el coordinador del Área 3
(hígado, sistema digestivo y
metabolismo) del IDIBAPS, y
de la RNIHG.
16
R EDES
Historia
testinal representan una de las más frecuentes
En la solicitud inicial participaron 20 centros pertenecientes a 11 comunidades autónomas. Se otorgó fi-
Si bien las sociedades científicas españolas en
nanciación a 18 centros de 10 comunidades autóno-
nuestro campo (AEEH, SEPD, AGA, etc.) han estimula-
mas. En la segunda anualidad no se renovó a uno de
do y propiciado el intercambio entre distintos cen-
ellos, por lo que la RNIHG quedó formada por 17 no-
tros, una cooperación real no cristalizó hasta que el
dos de 9 comunidades autónomas (Cataluña, Nava-
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) no ofreció la posi-
rra, Madrid, Aragón, Valencia, Cantabria, Murcia, Ca-
bilidad de crear la Red Temática de Investigación Coo-
narias, Andalucía y Asturias). En total, estos nodos in-
perativa en la Orden Ministerial de marzo de 2002.
cluyen 68 grupos de investigación. En este año se ha
Gracias a ella se creó la Red Nacional de Investigación
sumado a la RNIHG el CIC bioGUNE, con el que se
en Hepatología y Gastroenterología (RNIHG), que ha
mantenía un convenio de colaboración desde su cre-
marcado un antes y un después en la investigación
ación un año antes. Cuatro de los nodos (Canarias,
en este área en España.
Valencia, Andalucía y Cataluña) participan en la
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
La red se articuló para optimizar los recursos disponibles en
nuestro país, aglutinando una serie de centros que
comprenden los grupos más activos en la investigación
hepatológica y gastroenterológica de calidad, y facilitar la
obtención de resultados transferibles a la práctica clínica
El Plan Estratégico, en sus aspectos científicos, se
articula en dos subprogramas referidos respectivamente a la investigación en hepatología y en gastroenterología, que a su vez se desarrollan a través de líneas de investigación transversal; integran en cada
una de ellas los grupos de investigación de los distintos centros de la red que trabajan alrededor de un
síndrome o enfermedad, desde los aspectos más básicos hasta los más aplicados. En cuanto a la organiRNIHG como centros emergentes. Contamos con
zación, todas estas líneas cuentan con coordinadores
grupos de investigación amplios, de reconocido pres-
y su estructura se asemeja a una red temática de
tigio internacional, que integran ya aspectos básicos
grupos de investigación.
y clínicos en su propia estructura. Otros grupos –ex-
La RNIHG cuenta también con un comité científi-
clusivamente básicos o eminentemente clínicos– en-
co externo formado por gastroenterólogos y hepa-
cuentran en la red el ámbito idóneo para su interac-
tólogos de reconocido prestigio internacional. El co-
ción. Actúan a modo de interfase, que multiplica la
mité evalúa la calidad científica de las actividades
capacidad de los grupos y centros españoles conside-
cooperativas propuestas, efectúa un seguimiento de
rados individualmente.
los resultados obtenidos y hace recomendaciones
sobre aspectos que hay que complementar o corregir. Para ello, los miembros del comité reciben copia
Estructura organizativa
de las propuestas iniciales y de los informes de seguimiento y emiten un comentario escrito con su
La estructura organizativa de la RNIHG se desarrolla a
valoración.
través de un Comité de Dirección, en el que están representados todos los nodos por medio de sus coordinadores científicos y subcoordinadores. El coordina-
Producción científica
dor científico de la red actúa como presidente del Comité de Dirección y designa como secretario del
El funcionamiento de la RNIHG ha sido hasta el mo-
comité de dirección a una persona de su confianza. En
mento muy satisfactorio, como lo atestigua su muy
la reunión preparatoria, se decidió nombrarme coordi-
elevada producción científica. El grueso de las publi-
nador científico de la red. Esta decisión fue refrenda-
caciones corresponde a artículos en revistas interna-
da en la primera reunión del comité, tras la concesión
cionales indexadas, con un total de 317, que suman
de la ayuda solicitada. Además, se han creado comités
1.665,8 puntos de factor de impacto (FI) y un FI medio
para temas específicos, como la formación y la crea-
de 5,318. Además, el 71% de estas publicaciones ha
ción de un banco de tejidos virtual.
aparecido en revistas del primer cuartil de su especia-
El Comité de Dirección se reúne físicamente cada
6 meses, además de los habituales contactos telefónicos o por correo electrónico.
lidad, lo que demuestra su gran calidad.
La investigación cooperativa se ha desarrollado
principalmente a través de las líneas de investigaR EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
17
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA TRIBUNA
ción transversal. Todos los centros de la red partici-
te los distintos equipos de investigación, que dispo-
pan en varias de estas líneas.
nen de sitios restringidos en los que intercambiar in-
Hay que destacar que más de la mitad de las líneas
formación, listas de distribución específicas y toda la
ha alcanzado una muy elevada productividad cientí-
información científica resultante de la investigación
fica. En el subprograma de hepatología, 6 de las 8 lí-
llevada a cabo en la RNIHG. Además, se ha creado una
neas han publicado por más de 100 puntos de FI en
base de datos con el registro de personal de la red, así
el período de funcionamiento de la RNIHG. En el
como el registro de los datos y actividades de I+D des-
subprograma de gastroenterología se ha logrado en
arrolladas a su amparo.
2 de las 5. También hay que resaltar que más de un
La otra gran infraestructura prevista, la creación de
tercio de esta elevada producción científica corres-
un banco de tejidos, no ha podido desarrollarse por
ponde a estudios cooperativos.
falta de asignación presupuestaria. En su lugar se ha
Queremos destacar muy especialmente la exce-
creado un banco de tejidos “virtual”, un fichero de las
lente evolución de los centros emergentes integra-
muestras disponibles en cada uno de los nodos y
dos en la RNIHG, que ejemplifica como a través de su
personas de contacto.
funcionamiento se ha fomentado muy rápidamente
la investigación de calidad.
Plan de formación
Infraestructuras comunes
El plan de formación en investigación se basa en la
dotación económica para estancias formativas, en la
Una de las dos grandes infraestructuras previstas pa-
elaboración de un mapa de técnicas de investiga-
ra la red, un sitio web que sirviera de vehículo de co-
ción, y en la elaboración de las fichas de investiga-
municación e información entre y para los investiga-
ción de la RNIHG y de guías de investigación. Tanto el
dores, así como de escaparate de sus resultados, tam-
mapa de técnicas de investigación como las fichas
bién ha avanzado mucho en este corto período. La
de técnicas están disponibles para todos los investi-
intranet es del todo operativa y la usan habitualmen-
gadores en la intranet de la RNIHG.
10
El grueso de las
publicaciones de la RNIHG
corresponde a artículos en
revistas internacionales
indexadas, con un total de
317, que suman 1.665,8
puntos de factor de
impacto (FI) y un FI medio
de 5,318.
20
30
40
50
60
Hepatitis
Alcohol
Ascitis
Hipertensión portal
Colestasis
Inmunología
Hepatocarcinoma
Infecciones bacterianas
Tracto digestivo superior
Neurogastroenterología
Inmunet
Número de publicaciones
Factor de impacto
Colonet
Páncreas
50
18
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
100
150
200
250
La RNIHG, entre sus actividades formativas, ha pa-
básicos, tanto a través de su vinculación al inicio del
trocinado la Conferencia de Consenso sobre Hiper-
proyecto, como con su incorporación si se encuen-
tensión Portal (documento disponible en la web) y el
tran en centros extranjeros. No descartamos tampo-
6th International Meeting on Therapy in Liver Disea-
co la vinculación a la red de empresas biotecnológi-
ses, importante encuentro internacional con más de
cas o farmacéuticas.
500 participantes de todo el mundo, en el que los in-
Esperamos en un futuro próximo contar con una
vestigadores de la RNIHG tienen una inscripción
estructura de gestión lo suficientemente sólida y
subsidiada de bajo coste. Asimismo, se han estable-
ágil que garantice que la coordinación de las tareas
cido acuerdos con la AEEH y la AGA para publicar en
de las distintas líneas de investigación transversal
la intranet sus guías clínicas y manuales terapéuti-
no dependa exclusivamente del voluntarismo de los
cos elaborados por estas sociedades.
investigadores; que tenga capacidad para asignar
Sin embargo, la ausencia de financiación específica
recursos a actividades comunes conforme éstas se
ha dificultado un desarrollo más ambicioso del plan
vayan generando, tanto en lo que hace referencia a
de formación, aspecto que debería mejorarse en la se-
la movilidad de investigadores senior y becarios en-
gunda fase del desarrollo de las redes temáticas, in-
tre los distintos centros para la realización de pro-
cluidas las becas en centros españoles y extranjeros.
yectos comunes y estancias formativas, como a la realización de estudios que requieran de una metodología no disponible en otros.
Presente y futuro de la RNIHG
La red se dotaría así de core-facilities de uso compartido para todos los equipos. Estos incluirían, en-
Consideramos que nuestra red se adecua bastante a
tre otros, el banco de tejidos, DNA y proteínas, acceso
lo que debería ser un centro CIBER (Centro de Inves-
directo a plataformas tecnológicas de genómica y
tigación Biomédica en Red), estructurado con la inte-
proteómica, unidad de bioestadística, así como labo-
gración de los grupos de excelencia que hay prácti-
ratorios para estudio de biología de células madre,
camente en todos los centros que ahora la integran,
terapia celular y terapia génica. Asimismo, pensa-
así como con la incorporación de algunos otros que
mos establecer un plan de formación significativo
se quedaron fuera del proyecto, principalmente por
para suscribir convenios con centros de investiga-
pertenecer a centros que no podían presentar fácil-
ción importantes de otros países (NIH, INSERM,
mente un mínimo de equipos de investigación en
CNRS, MRC, etc.) y constituir plataformas para parti-
nuestra área temática. En esta futura etapa preten-
cipar en proyectos de la UE y para la cooperación in-
demos incorporar nuevos grupos de investigadores
ternacional. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
19
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
RNIHG
Una apuesta por la investigación traslacional
La Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología
aglutina a 18 centros de 10 comunidades autónomas en los que se desarrolla una
investigación biomédica de calidad transferible a la práctica clínica
Rafael Pérez Ybarra
L
a investigación en hepatología, centrada especialmente en los
mecanismos que conducen a la cirrosis, sus complicaciones y su
modificación terapéutica, y la investigación gastroenterológica centrada en las lesiones premalignas del tracto gastrointestinal y en la
enfermedad funcional digestiva, son las dos grandes líneas de actuación que se ha marcado la Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología (RNIHG). Este proyecto científico, coordinado por el Dr. Jaime Bosch, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), pretende integrar la
investigación básica, experimental y clínica en un todo a partir de la
interacción entre los investigadores básicos y clínicos. Así define sus
objetivos el Dr. Bosch, e insiste en que “de esta forma, los conocimientos de los investigadores básicos pueden ser aprovechados por
los clínicos para aplicaciones concretas; al mismo tiempo, los básicos, a través de su contacto con los clínicos, pueden detectar las áreas en las que la profundización en el conocimiento puede redundar
en una mayor eficiencia del proceso de transferencia”.
La RNIHG, constituida en principio por un período de 3 años (20032005), es una red científica de excelencia que aglutina a 18 centros
procedentes de 10 comunidades autónomas en los que se desarrolla
investigación biomédica en hepatología y gastroenterología de calidad. Los centros tienen líneas y objetivos de investigación comunes
con el fin de complementar actuaciones y compartir objetivos y recursos. Promovida y financiada por el Instituto de Salud Carlos III en
el contexto del 6.º Programa Marco de Investigación y Desarrollo Tecnológico (2002-2006) de la Unión Europea, la red también se halla
en el marco de las prioridades del Plan Nacional de Investigación
Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (2000-2003) en el
ámbito sanitario, que tiene el objetivo de contribuir a fundamentar
científicamente los programas y políticas del Sistema Nacional de
Salud en las áreas prioritarias del Plan Nacional de I+D+i.
20
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“Los conocimientos de los básicos
pueden ser aprovechados por los
clínicos para aplicaciones concretas;
al mismo tiempo, los básicos, a
través de su contacto con los
clínicos, pueden detectar las áreas
en las que la profundización en el
conocimiento puede redundar en
una mayor eficiencia investigadora”
Jaime Bosch
IDIBAPS
Optimización de recursos en España
Por otro lado, como resalta la mayoría de los integrantes de este
proyecto científico, la red, “además de fomentar la actividad investi-
Este proyecto científico tiene un objetivo principal: la optimización de
gadora en nuestro país, facilita la obtención de resultados transfe-
los recursos disponibles en España. “Así, trata de potenciar las sinergias
ribles a la práctica clínica y a la industria biomédica”, afirma el Dr.
existentes; facilitar el flujo de información necesario para acometer ob-
Jesús Prieto de la Clínica Universitaria de Navarra.
jetivos más ambiciosos; procurar los medios necesarios para la forma-
Para lograr este objetivo, la RNIHG se ha estructurado con la inte-
ción de personal investigador cualificado; permitir el acceso a una in-
gración de todos los niveles de investigación: desde la investiga-
vestigación más competitiva en los centros y grupos emergentes, y que
ción básica orientada a profundizar en el conocimiento hasta los
todo ello redunde en un salto hacia delante cualitativo y cuantitativo
estudios clínicos en los que se verifica la efectividad real de los nue-
en los impactos de investigación alcanzados al final de los primeros 3
vos métodos diagnósticos y terapéuticos elaborados en modelos in
años de funcionamiento de la red”, señala su coordinador científico.
vitro y en animales de experimentación.
Funciones del Comité de Dirección
En el Comité de Dirección de la RNIHG, cuyo presidente y vicepresidente son, respectivamente, el Dr. Jaime Bosch y el Dr. Joan Caballe-
3. Evaluar los aspectos susceptibles de mejora y adoptar las políticas
específicas para su implantación.
ría, están representados todos los nodos por medio de sus coordina-
4. Supervisar los programas de formación.
dores científicos y subcoordinadores. Los nodos con 5 o más grupos o
5. Proponer nuevas actividades de investigación y docentes.
con actividades tanto en el subprograma de hepatología como el de
6. Preparar los informes de seguimiento y finales de las ayudas obtenidas.
gastroenterología tienen también un subcoordinador científico.
7. Establecer prioridades en el campo de la investigación hepatológi-
Las funciones del Comité de Dirección son:
ca y gastroenterológica.
8. Designar interlocutores válidos.
1. Supervisar el establecimiento de las grandes infraestructuras que
se creen como parte del proyecto y desarrollar el reglamento de su
uso.
2. Velar por el correcto desarrollo del programa de investigación en
cada nodo.
9. Fomentar y supervisar los programas extramurales (para centros
o unidades no integrados formalmente en la red).
10. Formar grupos de opinión para sensibilizar a las entidades pertinentes sobre la necesidad de aumentar los recursos destinados a
la investigación.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
21
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
Otra característica fundamental de la RNIHG es la transversalidad:
Hepatología
estructurada en dos subprogramas de investigación –hepatología y
gastroenterología–, en estos momentos hay 13 líneas de investiga-
El subprograma de hepatología cuenta con 8 líneas de investiga-
ción transversal en las que participan una media de 10 centros.
ción transversal que abordan los siguientes temas: hepatitis víricas; estrés oxidativo, alcohol y EHNA; ascitis y trastornos de la función renal en la cirrosis; hipertensión portal; colestasis crónica; inmunología hepática y trasplante; carcinoma hepatocelular; e
infecciones bacterianas en las enfermedades del hígado.
Plan de Formación
en Investigación
Hepatitis vírica
Este plan se ha desarrollado utilizando diversos instrumentos.
El primero ha sido la elaboración de un Mapa de Técnicas de Investigación, que incluye las disponibles en los
En el grupo de hepatitis vírica, coordinado por la Dra. María Butí
(Hospital Vall d’Hebron) y los doctores Xavier Forns y José M. Sánchez-Tapias (IDIBAPS), se han propuesto los siguientes objetivos:
distintos centros integrados en la red. En él figura cada
1. Constituir una base de datos de pacientes con hepatitis C a los
técnica, el nombre de la persona de contacto, su correo
que se haya practicado una biopsia hepática con el fin de elaborar y
electrónico y la disponibilidad para ofrecer ayuda en la
implementación de estas técnicas. La información se ha
introducido en una base de datos accesible desde la intranet de la red.
Asimismo, el Comité de Formación de la RNIGH seleccionó las técnicas de investigación más relevantes y encomendó la confección de Fichas Técnicas de Investigación, disponibles en la intranet de la web de la red. El
contenido de las fichas es eminentemente práctico: para
qué sirve la técnica; en qué estrategias de investigación
es útil su aplicación; sus limitaciones en circunstancias
concretas; la descripción de cómo se realizan; y el material inventariable y fungible que requieren. El conjunto
de estas publicaciones configura el Manual de Técnicas
de Investigación de la RNIGH, que representa parte del
material didáctico para el Curso de Formación en Investigación de la RNIGH.
Por otra parte, tanto la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) como la Asociación Española de
Gastroenterología (AEG) han acordado ceder el uso de
sus publicaciones para conformar un listado de guías clínicas de hepatología y gastroenterología, asimismo disponibles en la intranet de la RNIHG.
La última iniciativa del Comité de Formación es confeccionar un mapa de centros que pueden ofertar estancias cortas formativas en las técnicas más relevantes.
Ello forma parte del Curso Formativo Presencial en Técnicas de Investigación, para el que ya se han destinado
ayudas económicas. Este capítulo va a potenciarse mucho en la segunda fase del proyecto.
22
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“La creación de una base de datos
de pacientes con hepatitis C
tratados con interferón pegilado y
ribavirina permitirá obtener
información que nos ayudará a
definir mejor la respuesta al
tratamiento”
José M. Sánchez-Tapias y Xavier Forns
IDIBAPS
validar un score predictivo de inflamación y fibrosis basado en datos clínicos simples.
2. Crear una base de datos de pacientes con hepatitis C tratados
con interferón pegilado y ribavirina de la que se pueda extraer información para definir mejor la probabilidad de respuesta al tratamiento.
3. Analizar los factores determinantes de la falta de respuesta en
algunos pacientes con genotipo 2 ó 3.
4. Recopilar datos de una amplia serie de pacientes con hepatitis B
para estudiar la resistencia a la lamivudina y la respuesta al adefovir.
Así, por ejemplo, los grupos de trabajo del Hospital Vall d’Hebron
trabajan en estudios sobre la demostración de que es posible el
uso de muestras de sangre seca en papel para realizar análisis mo-
“La identificación
de marcadores
moleculares y
dianas
terapéuticas en la
esteatohepatitis
nos facilitará el
desarrollo de estudios terapéuticos
multicéntricos”
leculares del virus de la hepatitis B o en ensayos acerca de la com-
Joan Caballería
IDIBAPS
probación de la relación causal entre el VHC y la diabetes, unos trabajos que se realizan en colaboración con la red de grupos de diabetes y sus complicaciones. “Pero también participamos en
ensayos sobre el comportamiento de las cuasiespecies del virus de
la hepatitis C cuando se transmiten por vía sexual y un estudio sobre nuevos aspectos terapéuticos en la encefalopatía hepática”, señala el Dr. Joan Genesca, del Hospital Vall d’Hebron.
Del estrés oxidativo a la esteatohepatitis
no alcohólica (EHNA)
El estudio de estrés oxidativo, alcohol y EHNA es otra de las líneas
de investigación. Los doctores Joan Caballería (IDIBAPS) y José M.
Mato (CIC bioGUNE) coordinan esta línea transversal cuyos objetivos generales son el estudio del papel del estrés oxidativo y de los
mecanismos de daño hepatocelular, especialmente los relacionados con la mitocondria en la patogenia de la hepatopatía alcohólica y de la esteatohepatitis no alcohólica; la identificación de marcadores moleculares y dianas terapéuticas en la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica; y el desarrollo de estudios terapéuticos
multicéntricos.
Ascitis y síndrome hepatorrenal
Por su parte, el Dr. Pere Ginés, del IDIBAPS, coordina el grupo cuyos
trabajos se dirigen a la ascitis y a los trastornos de la función renal
en la cirrosis. Esta línea tiene un equipo de trabajo abierto sobre el
tratamiento del síndrome hepatorrenal en el que se está realizando
“Estamos realizando
un estudio
multicéntrico sobre
el tratamiento del
síndrome
hepatorrenal y en el
futuro se investigará
el tratamiento y la
prevención de la hiponatremia dilucional
con antagonistas de la vasopresina”
un estudio multicéntrico. Una vía futura de investigación es el tra-
Pere Ginés
IDIBAPS
tamiento y prevención de la hiponatremia dilucional con antagonistas de la vasopresina.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
23
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
Entrevista a José María Mato, director del CIC bioGUNE (Vizcaya)
Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias:
ejemplo de plataformas tecnológicas para la investigación
– ¿Cuáles son los motivos por los que se han
adscrito a la Red de Investigación en Hepatología y Gastroenterología?
El proyecto de la RNIHG es muy atractivo. Se
trata de constituir plataformas tecnológicas
que permitan la investigación más avanzada
en esta área. Nosotros aportamos a la red
plataformas tecnológicas para genotipado
(hasta 200.000 SNP por muestra), expresión
génica, silenciamiento génico mediante empleo de ARN de interferencia, proteómica,
metabolómica, y para la determinación de la
estructura de proteínas.
Además, tengo un interés personal porque
ya formaba parte de la red cuando estaba en
la Universidad de Navarra y, cuando me trasladé aquí, quería seguir participando en ella.
José María Mato es bioquímico (Universidad Complutense de Madrid) y doctor por la Universidad de Leiden
(Holanda, 1978). Su trabajo se centra en el empleo de la biología de sistemas en el estudio de la esteatohepatitis
y de otras enfermedades hepáticas. Desde 1986 es profesor de investigación del CSIC. Ha desempeñado
un importante papel en la política científica española, siendo presidente del CSIC entre 1992 y 1996.
Ha sido miembro del Comité Internacional de Bioética de la UNESCO y participó en la elaboración de su
Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos. Sus investigaciones han recibido
diversas distinciones, incluido el premio Kok de la Universidad de Leiden, la medalla Morgagni de investigación
y el premio Lennox K. Black de la Universidad Thomas Jefferson. En el año 2004 fue galardonado con el Premio
Nacional de Investigación en Medicina "Gregorio Marañón".
– Los trabajos se centran en la genómica y la
proteómica de las enfermedades hepáticas.
¿Qué pueden aportar sus investigaciones en
este campo y cuáles son los resultados que
están obteniendo?
Hay cuatro grupos de investigación trabajando en el campo de la esteatosis, esteatohepatitis y hepatocarcinomas. Pero, además, los
24
– ¿Cuál es la apuesta del Centro de Investiga-
miso de investigación de calidad para atraer y
trabajos de los otros laboratorios, aunque no
ción Cooperativa en Biociencias?
retener a los mejores investigadores, y con la
se centran específicamente en las enfermeda-
El CIC bioGUNE es un centro inusual en Espa-
formación continua como garantía de exce-
des hepáticas, también se relacionan con las
ña; está hecho a semejanza de los centros de
lencia.
hepatopatías. Por ejemplo, se está analizando
investigación del mundo anglosajón. Por
El CIC bioGUNE desarrolla su actividad en
la regulación de la transcripción por ubiquiti-
ejemplo, la contratación de los investigadores
las principales áreas de la biotecnología apli-
na y su posible aplicación en temas hepáticos.
se ha llevado a cabo a través de anuncios en
cada a la salud: genómica funcional, proteó-
Otros grupos emplean técnicas de silencia-
revistas científicas como Science o Nature. La
mica, metabolómica, biología estructural,
miento génico para estudiar la función de ge-
mitad de los responsables de los grupos de
biología celular y células madre, y bioinfor-
nes, o trabajan sobre diferenciación de células
investigación son extranjeros y también bue-
mática. El objetivo del centro es contribuir al
madre o utilizan técnicas de genotipado para
na parte de los posdoctorales y estudiantes
desarrollo económico y social acelerando el
asociar genes a enfermedades. Es decir, em-
de doctorado. Para evaluar la excelencia cien-
proceso que conduce a la innovación, tratan-
plean tecnologías que pueden ser muy útiles
tífica, cada tres años un comité internacional
do de reducir el tiempo entre la generación
para las investigaciones que se están llevando
de expertos externos e independientes reali-
de conocimiento y su aplicación en forma de
a cabo actualmente en la red. Además, el CIC
za una evaluación. Tiene además un compro-
productos o servicios.
bioGUNE es el coordinador del nodo español
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
del Human Proteome Organization (HUPO),
formación. Si identificamos precozmente es-
ocasiones, no son totalmente aprovechados.
un proyecto internacional en el que partici-
tas enfermedades, se facilitará su prevención.
El objetivo de la bioinformática es el desarro-
pan, entre otros, diversos países de la Unión
llo de nuevas herramientas que nos permi-
Europea, China, Estados Unidos, Canadá, Co-
– La metabolómica, la biología celular y de
tan extraer la máxima información de estas
rea y Japón, y cuyo objetivo es identificar to-
células madre y la bioinformática constitu-
tecnologías.
das las proteínas humanas. HUPO tiene un
yen otras áreas de investigación del CIC bio-
subprograma, cuyo objetivo es determinar
GUNE. ¿Qué aporta cada una de estas áreas
– Muchas veces resulta complicado aplicar la
las proteínas del hígado así como identificar
al estudio de las enfermedades hepáticas?
investigación básica a la clínica. ¿Qué bene-
biomarcadores para el diagnóstico temprano
Las tecnologías actuales nos permiten anali-
ficios reales pueden obtener los enfermos
de las enfermedades hepáticas. Financiados
zar todos los metabolitos a la vez. En esto
de estas líneas de investigación y cuántos
por la Fundación BBVA y en colaboración con
consiste la metabolómica; el análisis de mu-
años hay que esperar para que se culmine
el Hospital Clínic de Barcelona y el de Alcalá
chos metabolitos al mismo tiempo en san-
este trasvase?
de Henares, CIC bioGUNE participa de forma
gre nos aporta una información muy útil.
Todo lo que ha llegado al ámbito de la clínica
muy activa en este proyecto.
fue alguna vez investigación básica. Sin em-
Así, nuestro centro desempeña un doble
papel. Por un lado ofrece sus plataformas
tecnológicas a la red, pero al mismo tiempo
le sirve de contacto internacional. Como
ejemplo, cabe señalar que en mayo de 2006
celebraremos un workshop de la HUPO sobre
hígado en Bilbao.
También somos líderes del programa sobre hígado de un consorcio europeo para el
estudio del síndrome metabólico que está financiado por la Unión Europea con un presupuesto de 12 millones de euros.
– ¿Cuáles son los trabajos actuales del centro?
Estamos muy centrados en la identificación
bargo, es cierto que sigue siendo un reto redu-
“Todo lo que ha llegado
al ámbito de la clínica
fue alguna vez
investigación básica. Sin
embargo, es cierto que
sigue siendo un reto
reducir el tiempo entre la
generación de
conocimiento y su
utilización en la clínica”
de biomarcadores de la esteatosis y esteato-
cir el tiempo entre la generación de conocimiento y su utilización en la clínica. Tenemos
investigadores clínicos y básicos fabulosos. A
veces lo difícil es ponernos de acuerdo.
– ¿Qué beneficios puede aportar la Red Nacional de Investigación en Hepatología y
Gastroenterología al Sistema Nacional de
Salud?
Sin la red sería más complicado superar este
reto. La RNIHG facilita la realización de proyectos conjuntos entre investigadores básicos y clínicos. Por ejemplo, la patente a la que
antes me refería es fruto de la colaboración
entre básicos y clínicos dentro de la red. Aho-
hepatitis. Para ello buscamos cambios en la
ra hay que impulsar la colaboración de la red
expresión de genes, proteínas y metabolitos
En lugar de valorar sólo 10 ó 12 metabolitos,
con las empresas. Y aquí es, de nuevo, donde
en fases tempranas de estas enfermedades.
como hacen en los análisis de sangre actua-
el CIC bioGUNE puede desempeñar un papel
En nuestras investigaciones hemos identifi-
les, con esta técnica se puede llegar hasta
importante. Dentro de nuestro edificio hay
cado huellas genómicas de la esteatosis y
2.000 (lípidos, péptidos, glucosa, etc.). Ac-
varias empresas de biotecnología con las
esteatohepatitis. Si se determina la expre-
tualmente, es la tecnología más potente pa-
que ya participamos en diversos proyectos,
sión de estos genes, podemos afirmar si el
ra la búsqueda de biomarcadores.
unas veces impulsados por nosotros y otras
hígado es sano o no en fases muy iniciales.
En el campo de las células madre hemos
por ellas. El objetivo de estas colaboraciones
Estos trabajos nos han permitido patentar, a
firmado un acuerdo de colaboración con la
es la explotación del conocimiento en forma
través de una empresa biotecnológica, bio-
Fundación IVI de Valencia y trabajamos con-
de productos y servicios, pero sin olvidar el
marcadores para su diagnóstico temprano.
juntamente en células embrionarias huma-
papel que tiene que desempeñar cada uno
Sin embargo, se puede afirmar que de mo-
nas, pero más bien en el campo de las neuro-
de nosotros: la red tiene que generar conoci-
mento la genómica ha dado menos frutos
ciencias.
miento y las empresas, productos. En España
de los esperados.
A partir de enero de 2006, vamos a imple-
no somos buenos desarrollando tecnología y
En cuanto a la proteómica y la metabolómica,
mentar el campo de la bioinformática, por-
fabricando nuevos productos, necesitamos
tratamos de encontrar proteínas y metaboli-
que todas estas nuevas tecnologías “ómicas”
que otros lo hagan primero. Es urgente mo-
tos en sangre que nos faciliten la misma in-
generan un caudal enorme de datos que, en
dificar esta situación. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
25
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
Hipertensión portal
La investigación en hipertensión portal está liderada por los Dres.
Jaime Bosch (IDIBAPS) y Agustín Albillos (Universidad de Alcalá). Esta línea de investigación transversal aglutina a los grupos más activos en la investigación hepatológica de calidad en el ámbito de la
hipertensión portal que se realiza en España, y sus objetivos y organización provienen de la Red Española de Grupos de Investigación
en Hipertensión Portal, que operaba desde 1998 como un foro para
promover la investigación cooperativa en esta área.
Su objetivo fundamental es promover la investigación cooperativa, clínica y experimental en hipertensión portal. Además, se quiere
constituir como un foro crítico de debate para afrontar futuros estudios clínicos y básicos, promover ensayos clínicos multicéntricos,
facilitar la cooperación en el desarrollo de proyectos de investigación básica e impulsar el intercambio tecnológico y formativo entre
“Nuestra línea de
Investigación
Transversal
aglutina a los
grupos más
activos en la
investigación
hepatológica de
calidad en el
ámbito de la Hipertensión Portal”
Agustín Albillos
Universidad de Alcalá de Henares
los diferentes grupos.
Actualmente tiene tres proyectos clínicos en curso:
1. Profilaxis de la recidiva hemorrágica por varices esofágicas con
tratamiento farmacológico combinado con nadolol y 5-mononitrato
de isosorbida asociado o no a ligadura endoscópica de varices esofágicas.
3. Análisis de los factores relacionados con la falta de respuesta
terapéutica al ácido ursodesoxicólico.
2. Evaluación de factores epidemiológicos, pronósticos, diagnósticos
y terapéuticos de enfermedades vasculares hepáticas, en especial del
síndrome de Budd-Chiari y de la trombosis portal no cirrótica.
4. Desarrollo de ensayos terapéuticos multicéntricos.
5. Evaluación y tratamiento de las consecuencias de la colestasis,
con especial incidencia sobre la enfermedad metabólica ósea.
3. Desarrollo de una base de datos prospectiva sobre hemorragia
por varices en España y valor pronóstico de la medida del gradiente
de presión portal en la hemorragia por varices.
Carcinoma hepatocelular
Esta línea de investigación se ha establecido para hacer frente al
Base de datos común en colestasis
creciente reto que representa el carcinoma hepatocelular, frecuente complicación de la cirrosis (especialmente en las relaciones con
La línea de investigación en Colestasis Crónica cuenta con la partici-
el virus de las hepatitis B y C). La línea está coordinada por los Dres.
pación de investigadores de 10 centros de la RNIHG. Las enfermedades colestásicas crónicas del adulto son poco frecuentes, particularmente en España, donde hay una incidencia y prevalencia de cirrosis biliar primaria y de colangitis esclerosante primaria muy baja en
comparación con otros países, como los del norte de Europa o de
América. Gracias al establecimiento de esta línea de investigación
transversal, que coordina el Dr. Albert Parés (IDIBAPS), se aunarán
esfuerzos para establecer una base de datos común de todos los
centros participantes, así como la creación de un banco de sueros y
de ADN para futuros estudios.
Los objetivos inmediatos de esta línea son:
1. Epidemiología de las enfermedades colestásicas del adulto.
2. Análisis de factores potenciales genéticos implicados en la patogenia de la enfermedad.
26
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“Vamos a definir la
epidemiología de las
enfermedades
colestásicas del
adulto”
Albert Parés
IDIBAPS
Jordi Bruix (IDIBAPS) y Jesús Prieto (Universidad de Navarra), y sus
objetivos, como enumera el Dr. Bruix son: definir la epidemiología y
factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular; establecer las
alteraciones moleculares y los cambios genéticos/epigenéticos que
determinan el desarrollo y progresión tumoral; desarrollar un banco de tejidos de hígado tumoral, hígado cirrótico (en portadores y
no portadores de HCC) y células de sangre periférica; analizar diferentes estrategias de seguimiento en pacientes con cirrosis hepática para alcanzar detección temprana; y evaluar nuevas opciones de
tratamiento experimental y clínico.
Grupo de Jordi Bruix (IDIBAPS)
Alcalá de Henares y la Princesa
Los trabajos del nodo de la Universidad de
cesa (Madrid). Su coordinador, el Dr. Javier
Alcalá de Henares (Madrid), compuesto
Gisbert, explica que “este grupo participa
por 6 grupos dedicados a la investigación
activamente en la línea transversal de
traslacional en patología digestiva y coor-
tracto digestivo superior”, que reúne, a su
dinado por el profesor Melchor Álvarez de
vez, tres líneas de investigación: esófago
Mon, han establecido la existencia en la ci-
de Barrett y enfermedad por reflujo gas-
rrosis hepática, experimental y humana, de
troesofágico; Helicobacter pylori, úlcera y
un estado de activación sistémico del sis-
cáncer gástrico; y lesiones gastrointestina-
tema inmune-inflamatorio con polarización Th1, que se inicia en el territorio me-
les por AINE y efectos de la inhibición de
Melchor Álvarez de Mon
Javier Gisbert
la COX en el tracto digestivo.
sentérico, y en cuya patogenia es clave la
En el apartado de la enfermedad infla-
traslocación de antígenos bacterianos de
matoria intestinal destacan los proyectos
origen entérico. “Este estado proinflamatorio sistémico contribuye a
de investigación sobre el papel de los anticuerpos anticitoplasma de
la progresión de la lesión hepática, al deterioro hemodinámico y a la
los neutrófilos (ANCA) en el diagnóstico de colitis ulcerosa y enfer-
susceptibilidad a la infección bacteriana en la cirrosis”, explica el
medad de Crohn, el estudio epidemiológico sobre el efecto del con-
profesor Agustín Albillos, subcoordinador del Nodo de la Universi-
sumo de AINE sobre el curso de la enfermedad inflamatoria intesti-
dad de Alcalá de Henares
nal o el ensayo de la utilidad de la determinación de la actividad de
La investigación cooperativa llevada a cabo en el seno de la red
por los investigadores del nodo de Alcalá ha permitido optimizar el
la tiopurina metiltransferasa para prevenir la mielotoxicidad por
azatioprina o 6-mercaptopurina, entre otros.
tratamiento de los pacientes con cirrosis, lo que ha establecido el es-
Una de las líneas de investigación en hepatología se ha centrado
tándar terapéutico en la hemorragia aguda por varices y en la ascitis
en el estudio exhaustivo del fenómeno proangiogénico asociado a
refractaria; ha definido el papel de la DPPI en pacientes con hemo-
las hepatopatías crónicas y su posible implicación en la progresión
rragia variceal y alto riesgo; y ha probado diferentes alternativas en
de la enfermedad. Otra línea se circunscribe a la respuesta inmune
la profilaxis primaria y secundaria de la hemorragia variceal. Asimis-
linfocitaria y la síntesis de citocinas por parte de los linfocitos de
mo, investigadores de este nodo han estudiado la implicación pro-
sangre periférica en pacientes con hepatitis crónica C.
nóstica de la dinámica de la infección por virus C en el curso del tra-
Por último, el Grupo de Biología Molecular estudia, entre otras co-
tamiento antiviral y diversos aspectos clínicos relacionados con el
sas, la implicación del virus de la hepatitis B y, más concretamente,
trasplante hepático en pacientes infectados por el virus HIV.
de la proteína viral HBx, en los procesos inflamatorios del hígado y
en la progresión de tumores hepáticos. “Además, nuestro grupo ha
La infección por Helicobacter pylori y patología digestiva, la enfer-
sido el primero en demostrar que HBx también desempeña un pa-
medad inflamatoria intestinal y las neoplasias del tubo digestivo
pel importante en la adquisición de un fenotipo migratorio e invasi-
son las tres líneas de investigación del nodo del Hospital de la Prin-
vo en los tumores hepáticos”, indica el Dr. Gisbert.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
27
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
Mejorar el pronóstico de las infecciones
bacterianas hepáticas
Las investigaciones de la línea que coordina el Dr. Miquel Navasa
(IDIBAPS) se dirigen al estudio de las infecciones bacterianas en las
enfermedades del hígado, una línea transversal que persigue el establecimiento de un grupo de investigación para el estudio de la patogenia, tratamiento y profilaxis de las infecciones bacterianas y de
las complicaciones asociadas en la cirrosis hepática que pretende
mejorar el pronóstico actual de esta complicación. Sus objetivos son,
entre otros, el establecimiento de los mecanismos específicos implicados en la patogenia de la traslocación bacteriana; la identificación
de grupos de alto riesgo para el desarrollo de infecciones bacterianas y la evaluación de diferentes medidas profilácticas alternativas
a las actuales, además de la definición de los mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de las diferentes complicaciones desencadenadas por la infección y la evaluación de medidas terapéuticas dirigidas a prevenirlas.
Este grupo científico ha previsto las siguientes actividades para
lograr sus objetivos: estudio experimental de las alteraciones en la
permeabilidad de la barrera mucosa intestinal, del sobrecrecimiento y de la traslocación bacteriana; y evaluación de los efectos de la
administración de ácidos biliares, probióticos, procinéticos, agentes
antioxidantes y modulares del óxido nítrico.
En estos momentos los distintos grupos centran sus esfuerzos
en cinco grandes líneas de trabajo:
1. Patogenia de la traslocación bacteriana.
2. Detección de ADN bacteriano en plasma y de líquido ascítico
en pacientes cirróticos.
3. Profilaxis de las infecciones bacterianas en grupos de alto
“Investigamos la
patogenia,
tratamiento y
profilaxis de las
infecciones
bacterianas y de las
complicaciones
asociadas en la
cirrosis hepática con el objetivo
de mejorar su pronóstico”
Miquel Navasa
IDIBAPS
riesgo.
4. Complicaciones asociadas.
5. Generación de bases de datos compartidas.
El nodo del Hospital Marqués de Valdecilla, que coordina el Dr.
Fernando Pons, participa activamente en esta línea a través de diversos ensayos. Este nodo mantiene además otras líneas de investigación en trasplante hepático para estudiar los mecanismos implicados en el desarrollo del rechazo celular. “Analizamos el papel del
VAP-1, VEGF, y de algunas quimiocinas y de los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR3 en estos pacientes. Hemos iniciado un estudio en sujetos con supervivencias prolongadas después del trasplante, analizando los linfocitos T reguladores para profundizar en
el conocimiento de los mecanismos implicados en la tolerancia del
injerto”, explica el Dr. Pons. Además, tiene en marcha una línea en
enfermedad inflamatoria intestinal en la que se investiga la patogenia de la colitis ulcerosa.
28
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Equipo de investigadores del nodo del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander,
coordinado por Fernando Pons.
Cinco líneas en gastroenterología
Las líneas transversales en el subprograma de gastroenterología, que
están obteniendo resultados científicos muy interesantes, son cinco.
Así, en el último análisis de publicaciones científicas, este subprograma
ha conseguido 113 publicaciones y ha destacado especialmente la línea
de enfermedades del tracto digestivo superior, con 56 publicaciones.
Tracto digestivo superior
Precisamente esta línea, cuyo coordinador es el Dr. Ángel Lanas del
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (Zaragoza), reúne tres di-
“Nuestro nodo ha
elaborado un
estudio sobre la
mortalidad por
complicaciones
gastrointestinales
asociada al consumo
de AINE. El primero
que aportaba datos realmente fiables”
rectrices de investigación: esófago de Barrett y enfermedad por re-
Ángel Lanas
IACS
flujo gastroesofágico; Helicobacter pylori, úlcera y cáncer gástrico; y
lesiones gastrointestinales por AINE. El Dr. Lanas explica que el grupo líder del nodo es el denominado Grupo de Investigaciones en
Patología Digestiva Asociada a Actividad COX, H. pylori y Ácido: “Es-
El Hospital Trias i Pujol, según afirma el Dr. Gasull, ha impulsado
te grupo se constituyó como coordinador de la red transversal del
o participa activamente en 6 proyectos colaborativos de INMUNET:
tracto digestivo superior durante un período de tres años y su labor
“Investigamos los mecanismos fisiopatológicos de refractariedad a
ha sido intensa, liderando diferentes proyectos multicéntricos”.
esteroides; los factores predictivos clinicopatológicos de respuesta
al tratamiento esteroideo; y se analizan la eficacia y seguridad de la
granulocitoaféresis en la EII corticodependiente. Además, se está
Motilidad digestiva
valorando la utilidad asistencial de la determinación de la actividad
tiopurin-metiltransferasa eritrocitaria previa al inicio de tratamien-
NEUROGASTRO se centra en el estudio de motilidad digestiva y en-
to con tiopurinas en pacientes con EII de nuestra área geográfica; el
fermedades funcionales gastrointestinales. Coordinada por el Dr.
papel que desempeña la inducción de la actividad tiopurin-metil-
Fernando Azpiroz (Hospital Vall d’Hebron), el Dr. Miguel Mínguez
transferasa eritrocitaria por el propio tratamiento con tiopurinas y
(Hospital Clínico de Valencia), y la Dra. Dolores Barrachina (Hospital
su relevancia clínica; y, por último, el efecto de la composición lipí-
Clínico de Valencia), reúne a los grupos de investigación de la
RNIHG con interés específico en el estudio de la fisiología y de la
patología motora. Entre sus objetivos se engloban estudios clínicos
de las alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal, así como
ensayos básicos con muestras, tejidos y animales de experimentación encaminados al conocimiento de la etiología y de los mecanismos fisiopatológicos que causan éstas alteraciones.
INMUNET
Varios son los proyectos científicos que está desarrollando INMUNET. Coordinado por el Dr. Julià Panés (IDIBAPS), el Dr. Miquel Àngel
Gassull (Hospital Germans Trias i Pujol), y el Dr. Francisco Guarner
(Hospital Vall d’Hebron), este grupo reúne a los grupos de investigación de la RNIHG con interés específico en el estudio de la fisiología del sistema inmune intestinal y de las enfermedades intesti-
“Uno de los trabajos
de este grupo se
dirige al análisis del
efecto de la
composición lipídica
de la dieta sobre la
actividad inflamatoria
en un modelo
experimental de colitis espontánea”
Miquel Àngel Gassull
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
nales asociadas a disfunción de la respuesta inmuno-inflamatoria.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
29
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
dica de la dieta sobre la actividad inflamatoria en un modelo experimental de colitis espontánea”.
El Dr. Llor enumera algunas de las líneas de trabajo de COLONET en
las que interviene su nodo:“Participamos en proyectos para determi-
Además, esta línea transversal está ultimando tres nuevos pro-
nar la correlación del grado de inestabilidad de microsatélites con la
yectos que analizarán el efecto de un suplemento nutricional con
expresión de las enzimas reparadoras del ADN: MLH1, MSH2 y MSH6,
probióticos en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, la función
en el desarrollo de un registro y banco de tejidos de pacientes con en-
del plexo mientérico (células intersticiales de Cajal, nNOS) en la en-
fermedad inflamatoria intestinal y lesiones premalignas o cáncer y
fermedad inflamatoria intestinal, y el papel de la síntesis de óxido
un análisis de alteraciones genéticas relacionadas con el cáncer colo-
nítrico en la colitis microscópica.
rrectal en la enfermedad inflamatoria intestinal”.
Neoplasia colorrectal
Colaboración con el CNIO
Los grupos de investigación de la RNIHG con interés en el estudio de
La última línea transversal de investigación es la que estudia la pan-
las enfermedades malignas y premalignas del colon y recto, en rela-
creatitis y el cáncer de páncreas. El grupo coordinado por el Dr. Fer-
ción con sus aspectos fisiopatológicos, epidemiológicos, clínicos, te-
nando Carballo (Universidad de Alcalá de Henares) persigue des-
rapéuticos, pronósticos y preventivos, forman el programa transver-
arrollar un importante proyecto sobre biología molecular del cáncer
sal de investigación en neoplasias colorrectales COLONET. Según sus
de páncreas en cooperación con el CNIO (Centro Nacional de Investi-
coordinadores, la Dra. Montserrat Andreu (Hospital del Mar), el Dr.
gaciones Oncológicas) e implementar el correspondiente soporte en
Antoni Castells (IDIBAPS), el Dr. Rodrigo Jover (Hospital General y
red para los investigadores interesados en la patología pancreática.
Universitario de Alicante) y el Dr. Xavier Llor (Hospital Germans Trias
El nodo del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau realiza estudios so-
i Pujol), COLONET está desarrollando diversos proyectos de colabora-
bre nutrición enteral frente a nutrición parenteral total en la pancre-
ción, entre los que destacan el estudio sobre la incidencia y caracte-
atitis aguda grave, pero como afirma el Dr. Joaquim Balanzó, “tam-
rísticas de las formas familiares de neoplasia colorrectal en España;
bién estamos analizando genes posiblemente implicados en la pato-
un ensayo sobre la expresión de COX-2 en el cáncer colorrectal con
genia de la pancreatitis crónica. En colaboración con el Institut de
alteración de los mecanismos de reparación del ADN; una investiga-
Recerca Oncològica (IRO) de Barcelona, estudiamos el gen del tripsi-
ción sobre el efecto del uso de antiagregantes y AINE en el riesgo de
nógeno catiónico (PRSS1), causante de la pancreatitis hereditaria; el
cáncer colorrectal; o la caracterización clinicopatológica de los pa-
gen del inhibidor de la tripsina (SPINK1); el gen de la fibrosis quística
cientes con cáncer colorrectal e inestabilidad de microsatélites.
(CFTR); y el gen de la alfa-1-antitripsina”, apunta el Dr. Balanzó.
“Uno de los
proyectos
colaborativos más
interesantes de
COLONET es el
estudio sobre la
incidencia y
características de las
formas familiares
del cáncer colorrectal en España”
Antoni Castells
IDIBAPS
30
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“Algunos genes
pueden estar
implicados en la
patogenia de la
pancreatitis
crónica. En
concreto, nosotros
estamos
analizando el
papel de 4 de ellos”
Joaquim Balanzó
Hospital de St. Pau i de la Santa Creu
Centros emergentes
localización, identificación y consecuencias clínicas e inmunes de la
presencia de fragmentos genómicos bacterianos en sangre y líqui-
El Hospital General Universitario de Alicante y la Coorporación Parc
do ascítico de pacientes con cirrosis. El Dr. Pérez-Mateo explica que
Taulí (Sabadell), a pesar de ser centros de menor tamaño que el res-
la búsqueda de fragmentos de ADN bacteriano (ADNbact) nació
to de los que forman parte de la RNIHG, son dos de los que han
como consecuencia de estudios previos: “Nuestra hipótesis de tra-
desarrollado una notable contribución a la red. Según recoge un in-
bajo inicial fue considerar que un subgrupo de pacientes debía te-
forme elaborado por el Dr. Jaime Bosch, su producción científica es
ner contacto previo con bacterias, que incrementara la capacidad
superior, incluso, a la de centros con mucha mayor tradición.
de su respuesta inmune ante el desarrollo de una infección”.
Tres son las líneas de investigación fundamentales que se están
En el primer estudio publicado en esta nueva área de investiga-
desarrollando en el nodo del Hospital General Universitario de Ali-
ción, este grupo describió la presencia de ADNbact en sangre y lí-
cante: hepatopatías crónicas, patología pancreática y cáncer colo-
quido ascítico en pacientes con cirrosis y ascitis sin signos infeccio-
rrectal. Desde su constitución en el año 2003, la coordinación cien-
sos. “Posteriormente describimos el tiempo de persistencia de es-
tífica del nodo ha estado a cargo del Dr. Miguel Pérez-Mateo, y ha
tos fragmentos en sangre de estos pacientes”.
actuado como subcoordinador el Dr. Félix Lluís.
El Dr. Pérez-Mateo coordina también el Grupo de Patología Pancreática, constituido por especialistas en aparato digestivo, endoscopistas, cirujanos, bioquímicos e inmunólogos:“La investigación se ha
centrado fundamentalmente en la pancreatitis aguda, una enfer-
Proyecto EPICOLON
medad en la que nuestro grupo tiene una larga experiencia”. Duran-
La RNIHG ha favorecido la realización de uno de los proyec-
te los tres años de funcionamiento de la RNIHG, este grupo ha estu-
tos cooperativos más ambiciosos y relevantes llevados a
diado el papel de diversos factores pronósticos, como la obesidad y
cabo en España en los últimos años: el estudio EPICOLON.
la utilidad de cuantificar en orina los péptidos de activación del trip-
Se trata de un estudio epidemiológico, prospectivo y de ba-
sinógeno y de la procarboxipeptidasa. “Además, confirmamos que la
se poblacional en el que han participado más de 25 hospita-
producción de citocinas proinflamatorias está aumentada, especial-
les y cerca de 2.000 pacientes afectados de cáncer colorrec-
mente en formas graves, donde también se observó una reserva
tal. El trabajo coordinado de los grupos de oncología digesti-
funcional disminuida de citocinas antiinflamatorias (IL-10)”, señala
va del Hospital Clínic y del Hospital del Mar de Barcelona, del
el Dr. Pérez-Mateo, quien añade:“hemos observado cómo la permeabilidad intestinal se altera en la pancreatitis aguda, especialmente
en las formas graves, y que esta alteración es duradera. Por otra parte, aplicando una metodología propia, se encontró ADN de enterobacterias en el suero de los pacientes afectados de pancreatitis.
Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona y del Hospital General Universitario de Alicante ha permitido conocer, por primera vez, la incidencia de las formas hereditarias y familiares
de cáncer colorrectal en España (Eur J Gastroenterol Hepatol.
2004;16:39), así como establecer la estrategia diagnóstica
más eficaz y eficiente para la identificación del cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (JAMA.
2005;293:1986; Am J Gastroenterol. 2006 [en prensa]).
Marcadores moleculares
Además, ha sido posible discernir algunos de los mecanismos íntimos que participan en su patogenia (Clin Can-
La oncología digestiva es otra de las líneas de investigación de este
cer Res. 2005;11:7304; Cancer Letters. 2005;225:93; Clin Can-
nodo, dirigido por el Dr. Rodrigo Jover, que ha centrado su actividad
cer Res. 2006 [en prensa]), así como establecer la impor-
en la realización de estudios sobre el uso de marcadores molecula-
tancia pronóstica de determinadas características clínicas
res en la práctica clínica habitual del paciente con cáncer digestivo.
o moleculares (Dis Colon Rectum. 2004;47:1192; Gut. 2006
Así, ha coordinado parte del estudio EPICOLON, en el que han colaborado 25 hospitales españoles. “Nuestro grupo ha dedicado especial atención al estudio de la utilidad de diferentes tinciones inmunohistoquímicas en el diagnóstico, el pronóstico y la predicción de
[en prensa]). La obtención de estos importantes logros
científicos en tan poco tiempo ha contribuido definitivamente a la proyección internacional de este grupo cooperativo, así como a la consolidación de una estructura en
red, única no sólo en España, sino en todo el mundo, que
la respuesta al tratamiento en el cáncer colorrectal con fenotipo
sin duda permitirá continuar avanzando en el conocimien-
mutador”, señala el Dr. Rodrigo Jover.
to de la genética del cáncer colorrectal.
La mayor parte de la actividad científica del grupo de hepatología, coordinado por el Dr. José Such, se ha basado en el estudio de la
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
31
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
Dado el efecto inmunogénico del ADNbact, los investigadores
estudian ahora la capacidad de las células del sistema inmune obtenidas de líquido ascítico de pacientes con presencia de ADNbact
para sintetizar citocinas proinflamatorias y posteriormente liberarlas al medio. “Nuestra actividad actual –señala el Dr. Pérez-Mateo–
se centra en la demostración de que la detección de ADNbact es un
marcador indirecto de la existencia de traslocación bacteriana. Por
otra parte, continuamos con el estudio de los fenómenos que permiten el desarrollo de la traslocación, y en los que participa activamente el TNF”. El desarrollo de la metodología ha permitido, por
otra parte, aplicarla en colaboración con otros grupos, como pacientes con pancreatitis aguda, diabetes mellitus y en la génesis de
los cambios hemodinámicos de los pacientes con cirrosis. “Además
de esta línea de trabajo, nuestro grupo no ha descuidado la investigación en otras áreas, como la encefelopatía hepática en aspectos
clínicos y básicos en terapéutica de pacientes con hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas; y en el seguimiento y tratamiento individualizado de pacientes con carcinoma hepatocelular. Asimismo, hemos estudiado la repercusión de la cirrosis hepática sobre la barrera intestinal, tanto en microscopía electrónica
como desde el punto de vista funcional”.
En constante mejora
Hospital Parc Taulí, el más “joven”
La aportación del Comité Científico Externo, formado por
Andrés T. Blei (Northwestern University, Chicago, Estados
Unidos), como presidente, y Guadalupe García-Tsao (Yale
University, New Haven, Estados Unidos), Michael Manns
(Medizinische Hochschule, Hannover, Alemania), y Peter
Holtzer (Graz University, Austria), no es meramente testimonial. Además de reconocer los resultados obtenidos por
Otro de los centros emergentes de la red es el Hospital Parc Taulí
de Sabadell, uno de los más “jóvenes” de la red. Inaugurado hace
menos de 25 años, consta de alrededor de 500 camas de agudos y
atiende a una población de más de 350.000 habitantes, con una
relación camas/habitante muy baja y una importante presión
la RNIHG, este Comité Externo ha sugerido acciones para
asistencial, según explica el coordinador del nodo, el Dr. Xavier Cal-
mejorar el funcionamiento de la red.
vet.
La primera se refiere a la conveniencia de identificar
Las características del centro –hospital joven, de ámbito comar-
más claramente las publicaciones, fruto exclusivo de la co-
cal, con una importante actividad asistencial y sin estructura de in-
operación establecida en el interior de la red. Además, re-
vestigación en ciencias básicas– han condicionado que la actividad
comiendan que se incorporen a la red más grupos de exce-
investigadora haya sido esencialmente clínica y sobre aspectos de
lencia de investigación básica, algo que ya se ha hecho con
medicina basada en la evidencia y de resultados en salud. Se trata,
el convenio de colaboración con el CIC bioGUNE, que dirige
por tanto, de una unidad “pequeña” con respecto a los estándares
el profesor José María Mato.
de la red, pero que sin embargo ha conseguido desarrollar una im-
Por último, los expertos internacionales proponen incrementar el intercambio y la movilidad de los investigadores entre los centros de la red, especialmente para facilitar que los científicos de grupos y centros emergentes
puedan completar su formación en los centros de exce-
portante trayectoria científica.
El Dr. Calvet explica que las dos líneas fundamentales de investigación iniciales fueron los aspectos endoscópicos –especialmente la sedación y el tratamiento endoscópico de la hemorragia di-
lencia de la RNIHG, para lo que se ha habilitado un presu-
gestiva– y los aspectos epidemiológicos diagnósticos y terapéuti-
puesto específico.
cos de la infección por H. pylori y de su enfermedad relacionada.
La actividad investigadora de estos grupos ha ido en aumento
en los últimos años. “De este modo, hace 3 años, en el momento
32
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
de formación de la red, el currículo investigador de estos dos grupos –junto con un tercer grupo dedicado a aspectos de la inflamación en patología digestiva en sentido amplio (cirrosis, pancreatitis crónica y enfermedad inflamatoria intestinal)– fue suficiente
para cumplir los relativamente exigentes criterios de entrada en la
red como centro emergente”, recuerda el Dr. Calvet, que destaca
que “dado el carácter eminentemente clínico de la investigación y
el reducido tamaño de la unidad de enfermedades digestivas, la
división entre grupos no es tan estricta como en otras unidades
con mayor tradición investigadora, de modo que ha sido constante la colaboración entre miembros de los distintos grupos en proyectos concretos”.
El coordinador resume las líneas más importantes de investi-
Un aspecto fundamental de la
RNIHG es el hecho de que se ha
estructurado por líneas de
investigación, que incluyen desde
los aspectos más básicos a los
más aplicados de cada área
temática de la hepatología y la
gastroenterología
gación de sus grupos: Helicobacter pylori, endoscopia digestiva y
hemorragia, y patología inflamatoria en enfermedades digestivas
Debilidades
Conclusión
En cualquier caso, la creación de una estructura que permite una
investigación cooperativa de alto nivel es uno de los logros más sig-
Sin embargo, en la RNIHG todavía existen algunas debilidades que,
nificativos de la Red Nacional de Investigación Hepática y Gastro-
desde luego, son susceptibles de corregirse. De acuerdo con el in-
enterología, según se recoge en el informe evaluador de la comi-
forme de la comisión internacional que ha evaluado la trayectoria
sión internacional. Gracias a esta estructura se ha podido involu-
de la red, la primera de estas debilidades es el hecho de que su fi-
crar a un número creciente de equipos de investigación de
nanciación está muy por debajo de lo solicitado y de lo que, a raíz
distintos nodos. Otro aspecto fundamental de la red es el hecho de
de las publicaciones científicas realizadas, la red merece. Denun-
que se ha estructurado por líneas de investigación, que incluyen
cian que el recorte de la financiación solicitada ha impedido des-
desde los aspectos más básicos a los más aplicados de cada área
arrollar las infraestructuras comunes y ha dificultado las tareas de
temática de la hepatología y la gastroenterología; esta iniciativa ha
coordinación.
demostrado ser muy eficaz, puesto que facilita la integración de
Carece de sentido, a juicio de los evaluadores, que se financie la
equipos de investigación pequeños o en etapas iniciales de des-
RNIHG de forma insuficiente y en cambio se financien otras redes
arrollo junto a otros más grandes y bien consolidados, lo que con-
de grupos y de centros que se solapan en gran parte con su activi-
tribuye a elevar el nivel científico global de la red y optimizar el uso
dad. Así se dificulta la coordinación de la investigación en el ámbito
de los recursos disponibles.
de la hepatología y la gastroenterología, a la vez que se hace más
También destaca la capacidad que han demostrado los diferen-
compleja la gestión y puede dar lugar a la financiación doble de al-
tes equipos de investigación de coordinarse de forma eficaz y de
gunos equipos.
trabajar por objetivos, como así queda patente en los proyectos de
También es criticable el formato de la convocatoria. Es evidente
investigación en desarrollo por las líneas de investigación transver-
que en España no hay centros suficientes de un tamaño real signi-
sal. Desde el inicio, la red asignó los recursos en función de la tra-
ficativo como para crear una verdadera “Red de Centros”. El análisis
yectoria científica acreditada por cada grupo, y la idoneidad de este
de la red muestra que son muchos los nodos que tienen un tama-
hecho ha quedado demostrada por los resultados. “Creemos que,
ño y una producción más propios de un equipo de investigación
tras cerca de tres años de trabajo, disponemos de una estructura
que de un centro. Además, al haberse restringido la participación a
investigadora eficaz, que protagoniza una parte importante de la
centros con un mínimo de tres equipos de investigación se ha fo-
investigación biomédica en España”, señala el Dr. Jaime Bosch, que
mentado la atomización de éstos, al tiempo que se ha impedido la
resalta también como otro de los éxitos de la red el fomento de la
integración de grupos excelentes por no pertenecer a centros que
investigación de calidad en centros de reciente creación, como lo
pudieran presentar formalmente tres equipos de investigación en
muestra la excelente trayectoria de los centros emergentes inte-
el área hepato-gastroenterológica.
grados en la RNIHG. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
33
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
QUIÉN ES QUIÉN
en la RNIHG
La Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología (RNIHG)
está conformada por 18 nodos de 10 comunidades autónomas: Cataluña, Navarra,
Coordinador
de la red
Madrid, País Vasco, Aragón, Valencia, Cantabria, Murcia, Canarias y Andalucía.
Estos nodos cuentan con 68 grupos de investigación. Cuatro de los nodos
–situados en Canarias, Valencia, Andalucía y Cataluña– participan en la red como
centros emergentes
Jaime Bosch
Institut d'Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer
Programa de hepatología
Comité de Dirección
Hepatitis vírica
Ricard Solà
Hospital del Mar
Jesús Prieto
Responsables
Xavier Forns
José María Sánchez
María Butí
Clínica Universitaria de Navarra
Joaquín Berenguer
Hospital La Fe
Jaime Guardia
Hospital Vall d’Hebron
José Yélamos
Hospital Virgen de la Arrixaca
Melchor Álvarez de Mon
Facultad de Medicina de Alcalá
de Henares
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Hospital de la Princesa (Madrid)
Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
Hospital del Mar (Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital General de Alicante
Hospital Clínico San Cecilio (Granada)
Fernando Pons
Hospital Marqués de Valdecilla
Estrés oxidativo, alcohol y EHNA
Responsables
Juan Caballería
José Mª Mato
Miquel Àngel Gassull
Hospital Germans Trias i Pujol
Adolfo Benages
Hospital Clínico Universitario de
Valencia
Joaquim Balanzó
Hospital de la Santa Creu
i Sant Pau
Miguel Pérez-Mateo
Hospital General de Alicante
Hospital de la Princesa
Enrique Quintero
Hospital Universitario de
Canarias
Ángel Lanas
Xavier Calvet
Corporación Sanitaria Parc Taulí
José M. Mato
CIC-bioGUNE
Javier Salmerón
Hospital Clínico San Cecilio
34
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Responsable
Pere Ginés
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital General de Alicante
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital del Mar (Barcelona)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hipertensión portal
Responsables
Jaime Bosch
Agustín Albillos
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital Germans Trias i Pujol (Barcelona)
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital del Mar (Barcelona)
Facultad de Medicina (Alcalá de Henares)
Hospital General de Alicante
Hospital Universitario de Canarias
(La Laguna)
Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)
Colestasis
Javier P. Gisbert
Instituto Aragonés de Ciencias
de la Salud
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Clínica Universitaria de Navarra (Pamplona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hospital General de Alicante
Hospital Universitario de Canarias (La
Laguna)
Ascitis y trastornos de la función renal
en la cirrosis
Responsable
Albert Parés
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital de la Princesa (Madrid)
Clínica Universitaria de Navarra
Programa de gastroenterología
Inmunología hepática y trasplante
Responsable
Marina Berenguer
Centros
Hospital La Fe (Valencia)
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital General de Alicante
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Enfermedades del tracto digestivo superior
Neoplasias colorrectales (Colonet)
Responsables
Angel Lanas
Julio Ponce
Javier P. Gisbert
Enrique Quintero
Responsables
Antoni Castells
Montserrat Andreu
Xavier Lor
Centros
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud
(Zaragoza)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital de la Princesa (Madrid)
Hospital Universitario de Canarias (La
Laguna)
Hospital Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)
Hospital Clínico de Valencia
Hospital del Mar (Barcelona)
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital General de Alicante
Facultad de Medicina (Alcalá de Henares)
Corporación Sanitaria Parc Taulí (Sabadell)
Carcinoma hepatocelular
Responsables
Jordi Bruix
Jesús Prieto
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Clínica Universitaria de Navarra
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital de la Princesa (Madrid)
Hospital General de Alicante
Hospital del Mar (Barcelona)
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Infecciones bacterianas en las
enfermedades del hígado
Responsable
Miquel Navasa
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital Germans Trias i Pujol (Barcelona)
Hospital del Mar (Barcelona)
Facultad de Medicina (Alcalá de Henares)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital General de Alicante
Motilidad gastrointestinal y enfermedades
gastrointestinales (Neurogastro)
Responsables
Fernando Aspiroz
Miguel Mínguez
Dolores Barrachina
Centros
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)
Hospital Clínico de Valencia
Hospital del Mar (Barcelona)
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital Germas Trias i Pujol (Badalona)
Hospital del Mar (Barcelona)
Hospital General de Alicante (Alicante)
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud
(Zaragoza)
Facultad de Medicina (Alcalá de Henares)
Corporación Sanitaria Parc Taulí (Sabadell)
Hospital Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital Universitario de Canarias (La
Laguna)
Pancreatitis y cáncer de páncreas
Responsable
Fernando Carballo
Centros
Facultad de Medicina (Alcalá de Henares)
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
(Barcelona)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)
Hospital de la Princesa (Madrid)
Hospital Clínico de Valencia
Hospital General de Alicante
Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia)
Hospital del Mar (Barcelona)
Enfermedad inflamatoria intestinal
(Inmunet)
Responsables
Julià Panés
Miquel Àngel Gasull
Francisco Guarner
Centros
Instituto Investigaciones Biomédicas
August Pi i Suñer (Barcelona)
Hospital Germas Trias i Pujol (Badalona)
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Hospital del Mar (Barcelona)
Inst. Aragonés de Ciencias de la Salud
(Zaragoza)
Hospital de la Princesa (Madrid)
Corporación Sanitaria Parc Taulí (Sabadell)
Hospital Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)
Hospital La Fe (Valencia)
Hospital Universitario de Canarias (La
Laguna)
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
35
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA ENTREVISTA
por Antonio de Miguel
Dr. Fernando Azpiroz Vidaur
Responsable del grupo de investigación sobre Hipersensibilidad y Motilidad
del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, uno de los nodos de la RNIHG
“
E
Los problemas clínicos marcan los objetivos
de nuestra investigación y nuestros avances
en investigación se aplican a la práctica clínica
”
l grupo investigador integrado en el
siología y la fisiopatología digestiva, incluidos
parte de los individuos estos síntomas no son
Servicio de Aparato Digestivo del com-
los factores de regulación neurales de la fun-
graves y no llegan a consultar con el médico.
plejo hospitalario Vall d´Hebron centra
ción y su relación con los síntomas digestivos.
– ¿Qué ha aportado la pertenencia a la
sus estudios en la motilidad y sensibilidad
gastrointestinal. El Dr. Fernando Azpiroz es el
– ¿Qué puede decirse del grado de conoci-
RNIHG en el desarrollo de la investigación
jefe de la Unidad de Pruebas Funcionales Di-
mientos alcanzado en este campo?
en neurogastroenterología?
gestivas e investigador principal de este grupo
Para valorar la importancia de la neurogas-
Se trata de una iniciativa muy importante.
articulado en la RNIHG.
troenterología hay que tener en cuenta que
Uno de los problemas de este campo es que
Entre sus objetivos estratégicos está el
aproximadamente la mitad de los pacientes
es multidisciplinario y coexisten grupos con
desarrollo de una infraestructura que permi-
que acuden al gastroenterólogo tiene sínto-
diferentes orígenes y vinculaciones. Dado
ta la articulación dinámica y efectiva de los
mas sin una enfermedad de base objetiva-
que los intereses específicos pueden ser
grupos que trabajan en el campo de la neu-
ble. Estos síntomas se explican por una alte-
muy variados, ha sido siempre difícil poner
rogastroenterología a través un programa de
ración del control de la función digestiva y
en contacto y organizar a los distintos profe-
investigación integral.
derivan a diversos tipos de disfunciones. En
sionales que trabajan en neurogastroente-
los últimos años se ha visto que estos pa-
rología.
– ¿Qué es la neurogastroenterología?
cientes presentan síntomas en respuesta a
La creación de la red ha sido fundamen-
Es un concepto relativamente moderno que
estímulos que en individuos sin enfermedad
tal, porque ha permitido contar con finan-
engloba los procesos de regulación neuro-
no producen ningún tipo de percepción.
ciación y consolidar esta investigación con
endocrinos del aparato digestivo. Básica-
Estos trastornos se producen, básicamen-
iniciativas que de otra forma no hubieran
mente, la neurogastroenterología nació co-
te, debido a dos mecanismos de las altera-
podido llevarse a cabo. En definitiva, lo que
mo motilidad digestiva, que es probable-
ciones de la sensibilidad; es decir, a la hiper-
consigue la RNIHG es facilitar el desarrollo
mente el aspecto más relevante de la
sensibilidad y a alteraciones de los reflejos
de una base inicial que en España ya existía.
fisiología digestiva. Posteriormente se desarro-
que determinan la respuesta a los estímulos
llaron líneas paralelas, entre ellas la que es-
fisiológicos dentro del tubo digestivo, como
– ¿Cada grupo trabaja sobre aspectos par-
tudia la sensibilidad del tubo digestivo.
la ingesta o el contenido fecal en el colon.
ciales de la investigación o se reparten de
manera coordinada las diferentes líneas?
La motilidad estudia la función normal y las
Desde el punto de vista estratégico, la im-
alteraciones de la actividad motora del tubo
portancia de este tipo de trastornos es enor-
Ambas cosas. Cada nodo tiene su área de in-
digestivo. La neurogastroenterología engloba
me. Se calcula que un 30% de la población
terés, pero también hay una serie de aspec-
a investigadores vinculados a la motilidad clí-
presenta síntomas de este tipo, como una
tos comunes. Precisamente, uno de los pro-
nica y básica, así como a otros aspectos de la
mala digestión o dolores abdominales. Lo que
yectos que está desarrollando la Red es una
fisiología digestiva. Abarca el estudio de la fi-
sucede es que, afortunadamente, en la mayor
base de datos centralizada de ámbito esta-
36
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“La neurogastroenterología abarca un amplio
espectro, desde funciones cerebrales hasta las
propiamente digestivas. Y esta diversidad se
traslada a los grupos de investigación”
tal. Esta iniciativa es importante, porque se
les, y hay grupos que trabajan en aspectos
cientes con síntomas funcionales podían tener
tiene poca idea sobre aspectos epidemioló-
muy básicos de las células. También están los
una alteración de la sensibilidad digestiva, una
gicos o estadísticos relacionados con estas
que orientan su investigación a los estudios
enfermedad hasta entonces prácticamente
enfermedades, por ejemplo el número de
clínicos en humanos. De esta forma, todo el
desconocida. Estos primeros informes desper-
personas afectadas. La experiencia de cada
espectro queda cubierto, desde el estudio de
taron un gran interés y se empezó a desarro-
centro es limitada y una base de datos con-
los mecanismos intracelulares hasta el análi-
llar el estudio de la sensibilidad visceral.
junta multiplicaría los conocimientos.
sis de la sintomatología de los pacientes.
La sensibilidad visceral fue durante la década de los noventa uno de nuestros focos
– ¿De qué manera se vincula la neurogastro-
– ¿Cuáles son las principales líneas de in-
principales de investigación. Analizamos
enterología con otras líneas de investigación?
vestigación del grupo de Vall d’Hebron?
tanto los mecanismos que determinan la
El estudio de la neurogastroenterología abar-
Desde el punto de vista clínico cubrimos to-
percepción de estímulos viscerales en con-
ca un amplio espectro, desde funciones cere-
dos los estudios de función y motilidad diges-
diciones normales como la importancia de
brales hasta las propiamente digestivas. Y esta
tiva en pacientes. En investigación trabaja-
estos mecanismos en la producción de sín-
diversidad se traslada a los grupos de investi-
mos sobre el control de la función digestiva,
tomas en pacientes.
gación. Los hay que estudian los aspectos bá-
con el estudio de la sensibilidad y los meca-
sicos de la motilidad o de la transmisión neu-
nismos reflejos que controlan esta actividad.
– ¿Cuántos investigadores trabajan en el grupo?
ronal en relación a la función digestiva. Otros
A principio de los años ochenta se recogió
Actualmente el grupo cuenta con cuatro in-
analizan las funciones psicológicas o cerebra-
una serie de datos que sugerían que los pa-
vestigadores establecidos, aunque solemos
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
37
“La red virtual permitirá que cualquier médico con un
paciente con un trastorno de motilidad digestiva
pueda acceder directamente a una consulta o a unos
centros de referencia”
gías complejas, en el sentido de que consumen mucho tiempo y esfuerzo y que tienen
unas indicaciones muy limitadas. Se trata
de un tipo de pruebas diagnósticas que un
centro aislado difícilmente podría mantener activas, porque resulta difícil asegurar
su calidad técnica si no se hace un cierto
número anual.
– Esa es justamente la función del Departamento de Pruebas Funcionales, que es donde nos encontramos. No es así...
Esta es una sección que forma parte del
Servicio de Aparato Digestivo y combina la
contar con seis u ocho investigadores contra-
con síntomas digestivos altos, de tipo dis-
investigación con la realización de pruebas
tados o becarios. Por lo tanto, se trata de un
pepsia funcional, y desarrollar programas de
funcionales en el ámbito asistencial.
grupo relativamente pequeño integrado por
investigación sobre la sensibilidad digestiva.
Una estructura de este tipo supone un
una docena de personas.
Por lo tanto, tenemos una trayectoria sólida,
beneficio desde el punto de vista concep-
bien establecida y con un anclaje firme, tanto
tual, puesto que una asistencia clínica sofis-
– ¿Qué puede destacarse del historial inves-
en aspectos clinicoprácticos como en los as-
ticada de casos muy específicos se aprove-
tigador del grupo?
pectos relacionados con la investigación.
cha indudablemente de programas de in-
Redes como la RNIHG son muy útiles y pro-
vestigación activos. Y, por otra parte, estos
vechosas, pero siempre que cuenten con
– ¿Es su grupo centro de referencia para el
programas se consolidan si disponen de una
una infraestructura de base. No pueden sur-
estudio de algunas de las enfermedades
base clínica sólida que permita la traslación
gir de la nada. Nuestro grupo se estableció
que estudia?
rápida de los avances en investigación.
en el año 1985 y procedía en parte de un
Sí, hemos estado actuando como centro de
Desde el punto de vista administrativo
equipo que se creó en Estados Unidos. Em-
referencia para pacientes con trastornos
hay también grandes ventajas, porque la fi-
pezamos con un trabajo clínico de motilidad
funcionales digestivos; es decir, con sínto-
nanciación asistencial y los recursos para
digestiva, poco desarrollado en España en
mas que no se explican con los métodos de
investigación se combinan y se potencian.
aquella época, aunque había grupos espe-
diagnóstico convencionales.
cializados en algunos centros, por ejemplo
en Valencia y Madrid.
Específicamente actuamos como referencia
– ¿Esta práctica clínica es la que ha permiti-
para las alteraciones graves de la motilidad in-
do establecer métodos de diagnóstico y te-
Inicialmente establecimos un programa
testinal. Por ejemplo, pacientes que presentan
rapéuticos precisos que después han podi-
de investigación sobre motilidad y más tar-
síntomas que simulan una obstrucción intes-
do aplicarse de forma genérica?
de abarcamos el estudio de los sistemas
tinal, pero que no tienen ninguna alteración
Exacto, porque los problemas clínicos diri-
sensitivos del tubo digestivo. Dentro de este
mecánica del tubo digestivo. Esta alteración se
gen los objetivos de la investigación, y por
campo, nuestro grupo ha sido pionero al
conoce como pseudoobstrucción intestinal.
otra parte los avances en investigación se
describir los primeros datos sobre alteracio-
Para el estudio de estas enfermedades
aplican en la práctica clínica. Por ejemplo,
nes de la sensibilidad visceral en pacientes
hemos establecido una serie de metodolo-
una de las áreas que hemos desarrollado es
38
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
la metodología en cuanto a las distintas
– ¿Cómo se plantea la formación en esta
investigación realmente interesantes. Los
formas de aplicar estímulos en el tubo di-
disciplina?
resultados de estas iniciativas se aprecia-
gestivo.
Aquí confluyen dos aspectos. Por una parte
rán dentro de unos años.
está la formación asistencial. La realización
– Uno de los proyectos iniciales de la Red era
de este tipo de pruebas en la actividad clíni-
– ¿Qué perspectivas se vislumbran en esta
la creación de un banco de tejidos, que des-
ca requiere una formación específica.
disciplina?
pués ha derivado en una alternativa virtual.
Las pruebas funcionales requieren una
El futuro de este campo es necesariamente
La red virtual permitirá que cualquier médi-
metodología muy cuidadosa. Si están he-
bueno. El número de pacientes que requie-
co que tenga un paciente con un trastorno
chas con unos estándares de calidad acep-
ren asistencia por problemas de este tipo es
de motilidad digestiva pueda acceder direc-
tables, tienen una validez clara y ayudan re-
enorme. Hablamos de un 50% de los que
tamente a una consulta o a unos centros de
almente al manejo de los pacientes. En otro
acuden al gastroenterólogo.
referencia.
caso, no sirven para nada. Una endoscopia
Por otra parte, el presente no es halagüe-
“Redes como la RNIHG son
muy útiles y provechosas,
pero siempre que cuenten
con una infraestructura de
base. No pueden surgir
de la nada”
Esta estructura debería montarse según
puede durar más o menos y resultar más o
ño. En parte por las dificultades que atra-
los recursos de cada centro. Los que cuen-
menos laboriosa, pero si se ve una lesión y
viesa la industria farmacéutica en este
tan con una serie de pruebas básicas serían
se biopsia, ha cumplido su objetivo. En cam-
campo, y también por la competencia con
los primeros puntos de referencia. Pero es
bio, al valorar la función digestiva, si se dis-
otras áreas, por ejemplo, oncología o car-
importante que pudieran derivar a pacien-
torsionan las condiciones fisiológicas, si el
diología, que quizá son menos importantes
tes a otros centros con mayor dedicación de
sistema de registro no es el adecuado, la
desde el punto de vista del gasto sanitario,
recursos y más experiencia en aspectos
prueba no tiene validez. Incluso puede pro-
pero que tienen más repercusión mediática
concretos de estas enfermedades.
porcionar información errónea.
y política, ya que sus enfermedades vincu-
Se trata de un proyecto muy ambicioso y
Hemos desarrollado una serie de estánda-
ladas suponen un riesgo para la vida del
de gran importancia para la actividad sani-
res de calidad y publicado unos protocolos
paciente. Desde la óptica de la política sa-
taria del país. Hay muchos pacientes con
de realización de pruebas. Además, en las
nitaria estamos compitiendo en desventaja
síntomas relacionados con la función diges-
reuniones que se celebran anualmente se
con estas disciplinas.
tiva y deben contar con canales adecuados
hace hincapié en la formación de los médi-
para que tengan en todo momento la aten-
cos que se dedican a este tipo de actividad.
ción que precisan.
Por otra parte, la necesidad de formación
– ¿Qué nivel tiene la investigación española en este campo?
en aspectos de investigación es evidente. Se
Comparable a la que pueda hacerse en
– De todos modos, esta alternativa virtual
requiere conocer a fondo una serie de meto-
cualquier otro país, ya sea en un nivel bási-
no tiene por qué aparcar la idea de un ban-
dologías comunes, así como un conjunto de
co o clínico. España cuenta con una repre-
co de tejidos presencial…
técnicas específicas que precisan un entre-
sentación importante en las organizacio-
En absoluto. Es complementario. No podre-
namiento. El investigador no se improvisa.
nes científicas internacionales, tanto des-
mos ganar experiencia hasta que no tenga-
Actualmente en España se están desarro-
mos una base de datos y un banco de tejidos.
llando algunos programas de formación en
de el punto de vista científico como
político. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
39
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA ENTREVISTA
Dr. Jesús Prieto Valtueña
Coordinador del nodo de la RNIHG formado por la Clínica Universitaria de Navarra
“
I
Investigar en biomedicina es rentable
científica, médica y económicamente
”
nvestigar en biomedicina es rentable
concretos, el investigador se ve atado a una
– ¿Qué objetivos se marca la red y cuáles su
científica, médica y económicamente. Así
hipótesis de trabajo elaborada en un mo-
grupo?
lo cree el Dr. Jesús Prieto, de la Clínica
mento determinado, lo que introduce ele-
El objetivo de la red es actuar como estructu-
Universitaria de Navarra (CUN, Pamplona),
mentos de rigidez en la labor investigadora
ra dinamizadora de la investigación médica
uno de los mayores expertos en enfermeda-
que pueden no facilitar la dinámica de la in-
en el campo de la hepatología y gastroentero-
des hepáticas de España. El coordinador del
vestigación. Además, si se financia un proyec-
logía en nuestro país, facilitando los medios
nodo formado por la CUN considera que las
to específico que debe ser evaluado por otra
para que se pueda realizar una investigación
redes temáticas conceden a los grupos in-
persona, se tiende a hacer propuestas creí-
de alto nivel con repercusión clínica. Esta fun-
vestigadores una notable libertad operati-
bles, dentro de la ortodoxia del momento, pa-
ción la está realizando satisfactoriamente. El
va, algo que no garantiza la financiación de
ra evitar el rechazo a la financiación y con ello
objetivo final de la red es desarrollar métodos
proyectos muy concretos y predetermina-
se dejan de abordar hipótesis más audaces
más eficientes de diagnóstico y tratamiento
dos. De momento, sus trabajos acerca del
que, en ocasiones, son las más innovadoras.
de los procesos digestivos y hepatobiliares. Es
carcinoma hepatocelular ya se han traducido en ensayos clínicos.
decir, una investigación que redunde en solu– ¿Cómo surge la idea de desarrollar la Red
ciones prácticas para el paciente. Esto se ha
Nacional de Investigación en Hepatología
de lograr por un mejor conocimiento de los
– ¿Qué opina de las redes temáticas de in-
y Gastroenterología (RNIHG)?
mecanismos de la enfermedad.
vestigación?
La gastroenterología y la hepatología tienen
Nuestro grupo está centrado en la inves-
Me parecen una iniciativa muy útil y que fo-
en nuestro país un magnífico historial. Con-
tigación hepatológica básica y clínica, y en
menta la actividad investigadora en nuestro
tamos con investigadores de primer nivel
un desarrollo de la terapia génica como una
país. Es como un crédito a la investigación
mundial y los trabajos realizados por los gru-
de las opciones posibles para el tratamiento
que se da a los grupos y centros que tienen
pos y centros españoles son ampliamente ci-
de las enfermedades hepáticas. Nos propo-
un historial investigador de calidad. Se deja al
tados en las mejores revistas de ámbito in-
nemos hacer una investigación que parta
investigador en libertad y se evalúan los re-
ternacional. Hay en nuestro país dos socieda-
de los problemas que plantea el paciente y
sultados al final de un período razonable. No
des de gastroenterología y una asociación de
trate de regresar al enfermo con mejoras en
se trata de la financiación de un proyecto de
hepatología de gran dinamismo que organi-
los procedimientos diagnósticos y terapéu-
investigación específico elaborado en un mo-
zan congresos de alto nivel científico y que
ticos. Somos un grupo amplio constituido
mento determinado, sino que se pretende
han contribuido a dinamizar la investigación
por clínicos, investigadores básicos, perso-
apoyar a un grupo de trabajo al que se deja
en este campo y a establecer colaboraciones
nal técnico y becarios que trabajamos en la
investigar con libertad y al que se evalúa con
entre los distintos grupos de investigación.
CUN y en el Centro de Investigación Médica
posterioridad. Es un sistema más respetuoso
En este contexto, resultaba muy conveniente
Aplicada (CIMA) de la Universidad de Nava-
con la libertad. Y el respeto a la libertad re-
la creación de la RNIHG para potenciar aún
rra. Tratamos de formar un equipo integra-
dunda siempre en mayor creatividad. Cuando
más esta actividad investigadora y generar
do, multidisciplinar, creador de sinergias de
lo que se financia son proyectos científicos
más sinergias en un campo ya abonado.
conocimiento, y que enriquezca la perspec-
40
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
“La actitud investigadora facilita el razonamiento
científico del médico y la permanente
actualización de sus conocimientos y,
como consecuencia, una asistencia más eficaz”
tiva de la investigación clínica. Creemos que
partamentos clínicos un ambiente de supe-
dicamente. Trabajar en una red conlleva,
lograremos una meta importante si conse-
ración difícil de generar en ausencia de labor
además, una mayor exigencia, pero esto es
guimos que de nuestra labor de investiga-
investigadora. Una investigación médica de
también un aspecto positivo.
ción surjan nuevos fármacos y tratamien-
buen nivel implica una asistencia clínica de
tos, que mejoren la calidad de vida y el pro-
calidad, actualizada y fundamentada en cri-
– Uno de los principios de la RNIHG es inte-
nóstico de nuestros pacientes.
terios científicos. La actitud investigadora fa-
grar la investigación básica, experimental y
cilita el razonamiento científico del médico y
clínica en un todo, a partir de la interacción
– ¿Qué beneficios puede aportar la RNIHG
la permanente actualización de sus conoci-
de los investigadores básicos y clínicos. ¿Qué
al Sistema Nacional de Salud?
mientos y, como consecuencia, una asisten-
dificultades plantea este principio y cuáles
El instinto médico es un instinto de cura-
cia más eficaz, más racional y más equilibra-
son los mecanismos para lograr el éxito?
ción. Es ese instinto el que le lleva a investi-
da en cuanto a su relación coste/beneficio.
Dado que el campo del conocimiento es tan
gar en busca de soluciones para los pacien-
vasto y tan grande es el avance tecnológico
tes a los que no se puede ofrecer un trata-
– ¿Cuáles han sido hasta ahora las ventajas
y la diversidad de las técnicas que hace falta
miento eficaz. La labor investigadora supone
y los inconvenientes de trabajar en red?
utilizar para ahondar en la compresión de la
para el médico hospitalario un gran estímu-
Trabajar en una red supone una oportuni-
realidad de la biopatología en cualquiera de
lo profesional. Así, estructurar satisfactoria-
dad de interacción con otros grupos, una
los campos de la medicina, resulta necesario
mente la investigación médica comporta
mejora de los recursos y una responsabili-
constituir equipos multidisciplinares am-
elevar la calidad asistencial y crear en los de-
dad mayor al tener que ser evaluado perió-
plios bien coordinados y orientados a la reR EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
41
“Resulta necesario constituir equipos
multidisciplinares amplios bien coordinados
y orientados a la resolución de un problema
clínico concreto”
solución de un problema clínico concreto.
Aunque es verdad que aún hoy son muy
productivos algunos equipos basados en la
persona de un investigador principal rodeado de un grupo de becarios pre y posdoctorales y algunos técnicos, esto ocurre en aspectos muy parcelares del conocimiento
médico. Esta tarea de grupos aislados es
frecuentemente insuficiente cuando el objetivo es la investigación traslacional, que
obliga a una organización en equipos multidisciplinares, de tipo orquesta, en donde
varios investigadores de buen nivel, asistidos por técnicos y becarios, se unen para
abordar desde distintos puntos de vista un
problema clínico. Este tipo de organizaciones puede suponer una cierta pérdida de
protagonismo personal, pero es necesario si
se quiere hacer el camino de ida y vuelta del
enfermo al laboratorio y del laboratorio al enfermo. Creo que lo importante para el éxito
medad para poder descubrir posibles dia-
intratumoral de adenovirus de primera gene-
es la capacidad de integración que tenga
nas terapéuticas. Analizamos asimismo los
ración codificante para la IL-12 (AdIL-12); un
todo el grupo. Este es el gran desafío huma-
mecanismos de daño hepático y tratamos
segundo con inyección intratumoral de célu-
no de la ciencia actual.
de identificar citocinas o factores de creci-
las dendríticas manipuladas con ingeniería
miento con acción hepatoprotectora y esti-
genética con AdIL-12, y el último con adminis-
– El estudio de las enfermedades hepáticas
muladora de la regeneración. Prestamos
tración intratumoral de adenovirus con el
y su abordaje por sistemas de terapia géni-
una atención especial a la terapia génica
gen suicida HSV-tk. En todos los casos hemos
ca son sus dos grandes líneas de trabajo.
como posible opción terapéutica, especial-
observado una buena tolerancia al trata-
¿Cuáles son sus investigaciones actuales y
mente para el cáncer hepático, para las en-
miento, pero escaso efecto antitumoral.
los resultados más significativos?
fermedades metabólicas del hígado y tam-
Nuestro objetivo es la hepatitis viral cróni-
bién para la hepatitis viral.
Por otra parte, la utilización de la PET para
monitorizar la expresión del transgén nos ha
ca, en especial la que no responde al trata-
Respecto a los logros, dado que la finalidad
permitido comprobar una eficiente transduc-
miento antiviral convencional, el mejor ma-
última de nuestro trabajo de investigación es
ción del tumor, pero una expresión corta del
nejo y tratamiento del paciente cirrótico, el
la traslacionalidad al paciente, debo citar en
transgén tras la primera inyección del vector
diagnóstico precoz de los tumores hepáti-
primer lugar los ensayos clínicos realizados
viral y una ausencia de transducción cuando
cos y el desarrollo de nuevos sistemas para
sobre la base de los resultados preclínicos
el adenovirus se administraba por segunda
el tratamiento del hepatocarcinoma no qui-
obtenidos en el laboratorio. Así, hemos con-
vez. Estos datos nos han hecho variar la estra-
rúrgico. En todos estos campos tratamos de
cluido tres ensayos clínicos con terapia géni-
tegia y estamos preparando vectores que per-
estudiar las bases moleculares de la enfer-
ca para el cáncer hepático: uno con inyección
mitan una expresión prolongada en el tiem-
42
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
po y regulable en su intensidad, para lograr
viral de la marmota con análogos de nucle-
controlar el crecimiento del tumor.
ósidos antivirales administrados mediante
También hemos completado un ensayo
vial oral. Por otra parte, estamos utilizando
clínico piloto con pocos pacientes con IGF-I,
adenovirus de tercera generación (larga ex-
que es una hormona anabolizante produci-
presión) con promotores regulables que
da por el hígado cuyos valores están muy
contienen el gen del IFN alfa y/o el gen de
reducidos en la cirrosis hepática. Hemos
la IL-12. Estamos a la espera de los resulta-
comprobado que el tratamiento hormonal
dos.
sustitutivo con IGF-I en enfermos cirróticos
se tolera bien, eleva la albúmina sérica y
– Se dice que aún queda un largo camino
mejora la puntuación Child-Pugh y el meta-
de experimentación con la terapia génica.
bolismo energético.
¿En qué punto nos encontramos y pode-
En estos momentos estamos gestionando
mos ser moderadamente optimistas en
la realización de un ensayo multicéntrico con
cuanto a su eficiencia terapéutica en enfer-
un número amplio de pacientes y un trata-
medades hepáticas?
miento más prolongado y con dosis mayores
Creo que la terapia génica es una opción
que las utilizadas en el estudio piloto.
muy válida para muchas situaciones pato-
Hemos identificado asimismo la cardio-
lógicas (enfermedades metabólicas, tumo-
trofina-1 (CT-1) como una citocina que se
res hepáticos no quirúrgicos), pero es preci-
produce constitutivamente en el hígado y
so mejorar la calidad de los vectores y con-
que posee potentes acciones hepatoprotec-
seguir un mejor control sobre la expresión
toras, y tenemos en perspectiva la realiza-
del transgén para que se alcancen los re-
ción de ensayos clínicos en el trasplante he-
sultados clínicos esperados.
pático para la protección del órgano del do– Desde el año 1979, cuando llegó a la Clíni-
nante. Asimismo hemos observado que la
anfirregulina (un ligando del EGF que se sobreexpresa en el daño hepático) tiene importantes propiedades citoprotectoras y estimuladoras de la regeneración y podría ser
“Creo que la terapia
génica es una opción
muy válida para muchas
situaciones patológicas”
ca Universitaria, no ha cesado de trabajar
en investigación. ¿Cuál ha sido la evolución
de la investigación en España?
En los últimos años, la investigación médi-
útil, al igual que la CT-1, en situaciones de
ca no ha cesado de mejorar en cantidad y
daño hepático agudo.
calidad en nuestro país. Sin embargo, que-
Otro punto interesante es la identificación
da mucho por hacer. Del continuado mejo-
del IFN alfa-5 como el subtipo de interferón
ramiento de las estructuras que facilitan la
alfa producido constitutivamente en el híga-
sus problemas. Hemos publicado un estu-
investigación depende no sólo el beneficio
do y dotado de efectos antivirales en células
dio en el que se han tratado marmotas con
de los pacientes sino también la potenciali-
hepáticas más potentes que el IFN alfa-2
hepatitis viral crónica con administración
dad de promocionar en nuestro país fuer-
(que es el que se utiliza comercialmente). Es-
vía portal de vectores adenoasociados con-
tes y exitosas industrias farmacéuticas y
tos datos abren perspectivas de ensayos clí-
teniendo el gen del IFN alfa de la marmota.
biotecnológicas. Mejorar las estructuras de
nicos con IFN alfa-5 o combinación de alfa-2
Los resultados fueron positivos en marmo-
investigación es también preparar una tie-
y alfa-5 en pacientes con hepatitis crónica C.
tas con viremia baja, pero el tratamiento
rra fértil para el trabajo de las próximas ge-
fue escasamente eficaz en marmotas con
neraciones.
– También investigan la utilidad de la tera-
viremia alta. En muchos casos hemos ob-
pia génica en la hepatitis viral en modelo
servado la desaparición del vector del híga-
– ¿Qué es lo que le motiva cada día para
de marmota monax. ¿Qué resultados espe-
do al cabo de pocas semanas de ser admi-
seguir investigando?
ra obtener?
nistrado, lo que explica la poca eficacia del
Poder beneficiar al enfermo. Encontrar nue-
La hepatitis viral es un ámbito de aplicación
tratamiento. En la actualidad tratamos de
vas vías para combatir la enfermedad que
potencial de la terapia génica, aunque tiene
combinar la terapia génica de la hepatitis
alivien su sufrimiento.
R EDES
■
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
43
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Programa de hepatología
Agustín Albillos Martínez
Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal
L
a práctica de la medicina va a expe-
biomédica básica en nuevos métodos de diagnóstico
BIOGRAFÍA PROFESIONAL
rimentar cambios profundos en las próximas décadas
y tratamiento. La investigación traslacional pretende
Agustín Albillos Martínez
(Burgos, 1960) es profesor
titular de medicina, codirector
del Laboratorio de
Enfermedades del Sistema
Inmune de la Unidad I+D
asociada al CNB-CSIC del
Departamento de Medicina
de la Universidad de Alcalá y
pertenece al Servicio de
Gastroenterología del
Hospital Ramón y Cajal de
Madrid. Realizó su formación
posdoctoral en el Hospital
Clínic de Barcelona y en el
VAMC-West Haven de la
Universidad de Yale. Su actividad investigadora se centra
en la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la
hipertensión portal y otras
complicaciones de la cirrosis
hepática, así como en la
implicación del sistema
inmune en los mecanismos
etiopatogénicos de progresión de las enfermedades
hepáticas crónicas.
como consecuencia de los cambios sociales y econó-
evitar que haya un hiato en la cadena de valor del co-
micos y los avances en el conocimiento biológico fun-
nocimiento biomédico, lo que acorta la distancia que
damental. Hay una exigencia social para que los profe-
tradicionalmente hay entre investigadores básicos y
sionales médicos desarrollemos estrategias más efec-
clínicos. La clave de su éxito es reconocer que su obje-
tivas para el diagnóstico y tratamiento de los
tivo es el estudio de una enfermedad concreta y de
pacientes, exigencia que nace como consecuencia del
los pacientes que la presentan, por lo que se centra
coste creciente de la asistencia sanitaria debido al en-
en la interfase bidireccional que hay entre el labora-
vejecimiento de la población y al aumento en la preva-
torio y la cabecera del paciente. El médico-investiga-
lencia de las enfermedades crónicas, la persistencia en
dor que la lleve a cabo tiene que estar formado tanto
las desigualdades en el acceso a los sistemas sanita-
en los aspectos clínicos de su subespecialidad como
rios y la aparición de nuevos problemas de salud, co-
en la metodología de la investigación biomédica y
mo la obesidad. En gran medida, el diseño de estas es-
dotado de la intuición necesaria para reconocer a los
trategias requiere trasladar rápida y eficazmente a la
pacientes en los que una investigación rigurosa pue-
práctica médica los avances en el conocimiento cientí-
da aportar hallazgos valiosos sobre la naturaleza o
fico básico. En la era actual de la medicina posgenómi-
tratamiento de su enfermedad.
ca es posible llevar a cabo detallados estudios mecanicistas de una molécula y de la interacción de muchas,
e incluso identificar los nodos moleculares que rigen
funciones críticas. El moderno abordaje de los proble-
De lo anterior se deduce que lograr una colaboración
mas médicos nos enseña, por una parte, estrategias
estrecha entre científicos básicos y clínicos es clave para
para individualizar a los pacientes afectados de enfer-
el desarrollo de la investigación traslacional. Ello requie-
medades crónicas multisistémicas y, por otra, nos
re nuevas estrategias de gestión de la investigación bio-
muestra la gran similitud que hay en los procesos bá-
médica que hagan posible el abordaje multidisciplinar
sicos de la vida entre las diferentes entidades. La apli-
de los problemas médicos con la integración del conoci-
cación clínica de estos hallazgos va a propiciar hechos
miento básico, el desarrollo tecnológico y la práctica clí-
tan revolucionarios como la reclasificción de las enfer-
nica. Las Redes Temáticas de Investigación Cooperativa
medades por su patrón molecular específico o el cono-
Sanitaria constituyen la estrategia de investigación clí-
cimiento del riesgo individual de un paciente a pre-
nica más efectiva habida en los últimos años para esta-
sentar una enfermedad o a responder al tratamiento.
blecer un nexo entre la ciencia básica y la medicina clí-
El objetivo de la investigación clínica traslacional
es convertir el conocimiento generado por la ciencia
44
R EDES
Estrecha colaboración
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
nica y abordar desde una perspectiva multidisciplinar
los retos que plantea la investigación biomédica.
En este sentido, la Red Nacional de Investigación
tegrantes de la red en aplicar el conocimiento gene-
en Hepatología y Gastroenterología (RNIHG) es un
rado para optimizar el diagnóstico y el tratamiento
sistema interconectado de centros y grupos para
de las enfermedades hepáticas se ha materializado
abordar desde una perspectiva transversal la investi-
en la elaboración de guías de práctica clínica en al-
gación en enfermedades hepáticas y gastroenteroló-
gunas de las enfermedades de las líneas transversa-
gicas. Su objetivo principal es facilitar la cooperación
les mencionadas, que pueden encontrarse en el sitio
entre investigadores básicos y clínicos con el fin de
web de la red o de las sociedades científicas de hepa-
acortar el intervalo entre la génesis de un nuevo co-
tología y gastroenterología.
nocimiento y su aplicación a la práctica clínica y
transferencia a la industria. Para alcanzar estos fines,
la RNIHG dispone de una organización encaminada
Flujo bidireccional
a estimular la colaboración en la interfase entre in-
La interacción y el flujo bidireccional de conocimien-
vestigación básica y clínica de unos sistemas ágiles
to entre el laboratorio y la práctica clínica han dado
de comunicación y de transmisión de la información
resultados relevantes en las diferentes líneas trans-
entre sus miembros y de unas infraestructuras que
versales del subprograma de hepatología de la
permiten la formación de personal investigador.
RNIHG. Los avances en el conocimiento de la carcinogenia hepatocelular han identificado dianas mo-
Modificación terapéutica
leculares con las que diseñar nuevas estrategias de
Desde el punto de vista científico, la investigación en
efecto proapoptótico o antiangiogénico, cuya efica-
el seno de la RNIHG se articula en dos subprogra-
cia es actualmente objeto de evaluación en ensayos
mas, hepatología y gastroenterología. El objetivo del
clínicos.
tratamiento, como terapia génica o fármacos con
subprograma de hepatología es el estudio de los me-
Entre los logros más importantes alcanzados por
canismos de progresión a la cirrosis y de desarrollo
investigadores de la RNIHG se encuentra la clasifica-
de sus complicaciones, con particular énfasis en su
ción y la estadificación del carcinoma hepatocelular,
modificación terapéutica. El subprograma de hepa-
la identificación de sus factores pronósticos y el esta-
tología se organiza en 9 líneas temáticas de investigación transversal en las que se han integrado los
grupos de investigación de los centros de la red: carcinoma hepatocelular, hipertensión portal, ascitis, infecciones en cirrosis, hepatitis víricas, alcohol-esteatohepatitis no alcohólica, colestasis crónica, inmunología-trasplante hepático, e insuficiencia hepática
aguda-soporte hepático bioartificial.
La investigación en cada línea abarca desde los aspectos básicos y fundamentales hasta los aplicados y
clínicos. Esta organización ha permitido la interacción eficaz entre grupos de científicos básicos y hepatólogos, lo que se ha traducido en un mejor conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades
hepáticas y en la identificación de dianas moleculares de potencial interés terapéutico. Fruto de estas
interacciones y sinergias se han realizado ensayos clínicos multicéntricos entre los grupos integrantes de
la RNIHG y cuyos resultados han modificado la práctica clínica de la hepatología y han supuesto un beneficio neto para los pacientes. La voluntad de los in-
El objetivo del subprograma de hepatología es el estudio
de los mecanismos de progresión a la cirrosis y de
desarrollo de sus complicaciones, con particular énfasis
en su modificación terapéutica
blecimiento de la terapia más eficaz en cada estadio.
impacto, por lo que han optimizado el diagnóstico y
Uno de los ámbitos en los que la cooperación entre
tratamiento de estos enfermos.
los integrantes de la RNIHG ha sido más estrecha y
En el ámbito de la hepatitis vírica, el trabajo en red
productiva es el de las complicaciones de la cirrosis,
ha redundado en importantes contribuciones en los
como la hipertensión portal, la ascitis y las infecciones
mecanismos de transmisión y en la dinámica de la in-
bacterianas. En estas temáticas se ha llevado a cabo
fección por el virus C, y en la influencia del genotipo
una investigación básica intensa con la utilización
del virus B en la evolución y en la respuesta a la tera-
desde técnicas de fisiología clásica hasta transferen-
pia de esta infección.
cia génica con adenovirus o análisis de expresión gé-
Por último, y sin ánimo de ser exhaustivo, mencio-
nica con microarrays, que han identificado diversos
nar la importancia de las contribuciones habidas so-
defectos en las rutas de señalización de moléculas
bre la relevancia patogénica de los anticuerpos no or-
clave de la función endotelial de los vasos periféricos
ganoespecíficos en la cirrosis biliar primaria y el pa-
o intrahepáticos en la cirrosis. Estos hallazgos han ser-
pel de los metabolitos de la S-adenosilmetionina en
vido de fundamento para probar en ensayos clínicos
la hepatocarcinogenia, la regeneración y la respuesta
diferentes alternativas terapéuticas en pacientes con
inmune del hígado.
hipertensión portal, en lo que constituye un ejemplo
En suma, la RNIHG ha sido un instrumento eficaz
de rápida traslación del conocimiento básico a la prác-
para estimular la investigación científica básica en
tica clínica.
enfermedades digestivas, facilitar las sinergias entre
grupos y el intercambio de información entre cientí-
46
R EDES
Importantes aportaciones
ficos básicos y clínicos, así como en promover la in-
Investigadores de la RNIHG han hecho importantes
transferencia de los hallazgos biomédicos básicos a
aportaciones para esclarecer la patogenia de la traslo-
la práctica clínica. Es previsible que sus frutos sean
cación bacteriana y sustentar su implicación en la ac-
aún más evidentes en los próximos años, cuando
tivación del sistema inmune-inflamatorio y en la
afloren los resultados de los ensayos clínicos coope-
progresión de la cirrosis. Junto a ello, si se tienen en
rativos en curso. La RNIHG ha demostrado una enor-
cuenta sus objetivos fundacionales, la RNIHG ha de-
me capacidad para formar personal investigador y
mostrado ser una plataforma efectiva para promover
facilitar el intercambio de información y técnicas. Es-
ensayos clínicos cooperativos sobre diferentes alter-
tamos convencidos de que los logros del trabajo en
nativas terapéuticas en pacientes con cirrosis e hiper-
red que hemos desarrollado avalan futuras solicitu-
tensión portal, ascitis, síndrome hepatorrenal o infec-
des de investigación cooperativa al Instituto de Salud
ción bacteriana. Sus resultados han tenido un enorme
Carlos III de los grupos integrantes de la RNIHG. ■
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
vestigación cooperativa que posibilite una rápida
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Programa de gastroenterología
Ángel Lanas Arbeloa
Coordinador del nodo de la RNIHG del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud
L
a Red Nacional de Investigación en
ven proyectados sus hallazgos de manera rápida en
BIOGRAFÍA PROFESIONAL
Hepatología y Gastroenterología (RNIHG) ha des-
la práctica clínica. Además, sus esfuerzos y líneas de
Ángel Lanas Arbeloa
(Pamplona, 1956) es doctor en
Medicina y Cirugía por la
Universidad de Zaragoza.
Durante los años 1999 y 2000
desarrolló un fellowship en
investigación en la
Universidad de Alabama en
Birmingham junto al profesor
Basil Hirschowitz. Es jefe de
Sección de Gastroenterología
del Hospital Clínico de
Zaragoza y profesor asociado
de la Universidad de
Zaragoza. Actualmente es,
además, investigador del
Instituto Aragonés de Ciencias
de la Salud y presidente de la
Asociación Española de
Gastroenterología (AEG).
arrollado en sus tres años de andadura una estruc-
trabajo se ven dirigidas y moduladas por las aporta-
tura que ha permitido iniciar, y en bastantes casos
ciones de los investigadores clínicos que a su vez ven
potenciar, la investigación traslacional en hepatolo-
como la incorporación de los básicos hace que las
gía y gastroenterología. Nuestra especialidad, como
posibilidades de resolver los problemas se multipli-
muchas otras, ofrece numerosas oportunidades para
can y sus investigaciones alcanzan una mayor pro-
este tipo de investigación que aúna los esfuerzos de
fundidad y calidad.
investigadores clínicos y básicos para la solución de
La red se ha estructurado en líneas de investigación
problemas a los que se enfrenta la medicina actual.
transversales que han facilitado esta tarea. En gastro-
Gracias a esta simbiosis, los investigadores básicos
enterología destacan las líneas transversales de enfer-
Las líneas transversales de investigación en gastroenterología son
claros ejemplos del espíritu que impulsó el nacimiento de las
redes y son además un claro ejemplo de como la investigación
traslacional puede alcanzar su máxima expresión dentro de una
red de trabajo como la RNIHG
47
medades del tracto digestivo superior, la de motilidad
elevada casuística en el cáncer gástrico. Los laborato-
gastrointestinal y enfermedades funcionales (NEURO-
rios con investigadores básicos del Servicio de Aparato
GASTRO), la de enfermedad inflamatoria intestinal (IN-
Digestivo del Hospital Clínico de Zaragoza-Instituto
MUNET), la de neoplasias colorrectales (COLONET) y la
Aragonés de Ciencias de la Salud, coordinado por mi
de pancreatitis y cáncer de páncreas. Con mayor o me-
mismo, y los del Servicio de Aparato Digestivo del Hos-
nor impacto, todas ellas han establecido áreas de in-
pital Universitario de La Laguna de Tenerife, dirigidos
vestigación traslacional que ahora están dando sus
por el Dr. Enrique Quintero, han provisto la estructura
frutos, tras tres años de intenso trabajo.
para el estudio del papel de la respuesta del huésped,
evaluada mediante el estudio de polimorfismos gené-
Línea con impacto
ticos de citocinas y el tipo de infección por H. pylori, en
un intento por determinar la susceptibilidad a padecer
Quizá la línea que más impacto ha conseguido y la
cáncer gástrico en personas infectadas por H. pylori y a
que más ha desarrollado este tipo de investigación
determinar su papel pronóstico. Esta línea de investi-
ha sido COLONET. Es cierto que la investigación en
gación transversal de la red ha desarrollado también
oncología se presta de forma especial a la investiga-
otros estudios en esta línea que han desembocado en
ción traslacional, pero además se ha visto favorecida
publicaciones en revistas como American Journal of
por la existencia de una línea de trabajo de la Asocia-
Gastroenterology, Helicobacter o Gut y durante el 2006
ción Española de Gastroenterología (AEG) en cáncer
se espera recoger nuevos frutos de la misma.
colorrectal que incluye a un número elevado de investigadores de hospitales generales. La mayor parte
de los investigadores de esta línea son clínicos, pero
48
R EDES
Estructura dinámica
existen al menos tres centros que disponen de inves-
INMUNET es otra potente línea transversal que inició
tigadores básicos que con su trabajo han llenado de
su andadura con la RNIHG. Su estructuración y diná-
contenido esta línea. Destacan en este sentido los la-
mica es similar a las anteriormente descritas. Uno de
boratorios del grupo dirigido por el Dr. Antoni Castell,
sus hechos diferenciadores es que son varios los gru-
del Servicio de Gastroenterología del Hospital Clínic
pos que han aportado investigadores básicos y dispo-
de Barcelona, y el laboratorio del grupo de investiga-
nen de una estructura de colaboración clínica a lo
ción del Dr. Perez-Mateo, del Servicio de Digestivo del
largo de todo el territorio español, hecho que se ha
Hospital Universitario de Alicante. Los estudios mole-
visto favorecido por la existencia de una notable acti-
culares llevados a cabo por estos centros han llenado
vidad científica alrededor del Grupo Español de Tra-
de contenido y calidad los innumerables datos clíni-
bajo de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GE-
cos recogidos por el resto de investigadores de la red
TECU) y la AEG. En estos momentos hay en marcha
en el estudio de las formas familiares de cáncer de
varios proyectos colaborativos con investigación tras-
colon en España. Especial énfasis se ha puesto en
lacional dirigidos por el Dr. Julià Panés, del Servicio de
evaluar aspectos clínicos y moleculares en el cáncer
Gastroenterología del Hospital Clínic de Barcelona,
colorrectal hereditario no polipósico. Fruto de esta
por el Dr. Miguel Angel Gasull, del Servicio de Digesti-
colaboración, la RNIHG ha obtenido un notable im-
vo del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, y
pacto en este campo con artículos de relevancia pu-
por el Dr. Juan Ramón Malagelada, del Hospital Vall
blicados en revistas como JAMA, Clinical Cancer Rese-
d’Hebron de Barcelona, que aportan la mayor carga
arch, Cancer Letters o Dis Col Rec.
de investigadores básicos en una línea donde la ma-
Otra línea de investigación transversal, la de las en-
yor parte de los centros aportan investigadores clíni-
fermedades del tracto digestivo superior, presenta
cos. Es igualmente destacable el proyecto que lleva a
también logros importantes. Esta línea se ha estructu-
cabo el Dr. Panés dentro de la estructura de la red con
rado alrededor de uno de los grupos de trabajo de la
empresas de biotecnología para desarrollar un bio-
AEG y se han aunado esfuerzos de investigadores clíni-
chip que tenga una aplicación clínica en el campo del
cos y básicos. Los investigadores clínicos pertenecen a
diagnóstico y de la terapéutica en pacientes con en-
un buen número de hospitales que han aportado una
fermedad inflamatoria intestinal.
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Si bien la investigación traslacional puede alcanzar su máxima expresión
en las líneas transversales, la red tiene, además, claros ejemplos
de como ésta también se lleva a cabo dentro de un buen número
de nodos que investigan en el área de la gastroenterología
Otra de las líneas de investigación transversal im-
red de trabajo como la RNIHG. La puesta en marcha
portantes dentro de la red es la de pancreatitis y cán-
de algunas de estas líneas están, no obstante, dando
cer de páncreas. Esta línea también ha visto facilita-
ahora sus primeros frutos, pues aunque algunas de
da su labor por la existencia de una sociedad científi-
ellas se beneficiaron de estructuras previas, otras
ca, el Club Español Bilio-Pancreático, grupo de trabajo
han tenido que nacer y desarrollarse en tan solo 3
también de la AEG. La línea se ha surtido de investi-
años y es pertinente pensar que la continuidad de
gadores que ya estaban integrados y trabajando en
las mismas permitirá alcanzar un desarrollo pleno.
algunos proyectos. En esta línea, la investigación
traslacional se lleva a cabo gracias a algunos grupos
potentes que cuentan con investigadores básicos y
Nodos muy activos
que se centran sobre todo en Alicante y Barcelona, en
En cualquier caso se debe resaltar que si bien la in-
los laboratorios de los doctores Perez-Mateo, Lluis,
vestigación traslacional puede alcanzar su máxima
Malagelada y Farré. Esta línea integra un grupo no
expresión en las líneas transversales, la red tiene,
muy numeroso, pero sí muy activo.
además, claros ejemplos de como ésta también se
lleva a cabo dentro de un buen número de nodos
El espíritu de las redes
que investigan en el área de la gastroenterología.
La línea transversal de investigación en motilidad,
trointestinal y en enfermedad inflamatoria del Hos-
aunque productiva en sus resultados, es quizá la me-
pital Clínic de Barcelona; el grupo de investigación
nos desarrollada en cuanto a la investigación trasla-
en enfermedades relacionadas con el ácido, la inhibi-
cional dentro del área de gastreoenterología de la
ción de COX y la infección por H. pylori del Hospital
Así, los grupos de investigación en oncología gas-
RNIHG. Esto no supone en absoluto un handicap, ya
Clínico de Zaragoza; los grupos que investigan en en-
que es fundamental tener en cuenta que las caracte-
fermedad inflamatoria y páncreas del Vall d’Hebron;
rísticas de las enfermedades que estudia y el nivel de
los grupos del Hospital Universitario de Alicante que
conocimiento patogénico y fisiopatológico de las
investigan en páncreas y oncología gastrointestinal;
mismas hace que las investigaciones se centren en
los del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barce-
fases muy clínicas, en comparación con otras áreas.
lona que estudian el páncreas o los del Hospital de
No obstante su potencial es importante y ya se están
La Laguna de Tenerife que investigan en oncología
abriendo líneas de trabajo que pueden permitir en
gastrointestinal son, entre otros, claros ejemplos de
breve la colaboración con grupos de trabajo de inves-
este tipo de investigación dentro de la RNIHG.
tigadores básicos. En este sentido, varios grupos, al-
Sus aportaciones a la literatura son importantes
gunos no integrados en la red, ya han iniciado estu-
destacando las investigaciones sobre el papel de los
dios evaluando determinantes genéticos asociados
genes reparadores del ADN en el diagnóstico, trata-
al desarrollo de algunas enfermedades motoras del
miento y evolución del cáncer familiar en España; el
tracto digestivo como la achalasia, entre otras, y cu-
de las moléculas de adhesión en la enfermedad in-
yos resultados están pendientes de publicación.
flamatoria crónica intestinal; el de los radicales libres
Las líneas transversales de investigación en gas-
y de la vía de la COX en el desarrollo del carcinoma
troenterología son claros ejemplos del espíritu que
de esófago a partir del esófago de Barreto; el de las
impulsó el nacimiento de las redes y son además un
enterobacterias en diferentes procesos intestinales o
claro ejemplo de como la investigación traslacional
el papel de determinantes inflamatorios en el pro-
puede alcanzar su máxima expresión dentro de una
nóstico de la pancreatitis aguda.
■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
49
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA EN PERSPECTIVA
Apuntes sobre la evolución
de la hepatología moderna
Prof. Juan Rodés Teixidor
Catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona y director del Hospital Clínic de Barcelona
La hepatología como disciplina
científica es relativamente joven, pues
es a partir de los años cincuenta
cuando comienza a dar sus pasos de
forma independiente respecto a la
especialidad de gastroenterología.
Como en tantos otros ámbitos médicos
y científicos, los progresos en este
último medio siglo han sido
espectaculares y, pese a seguir sin ser
reconocida como especialidad médica,
el número y el nivel de los
investigadores dedicados al estudio del
hígado crecen constantemente.
Hans Popper y Sheila Sherlock
Referirse a los inicios de nuestra disciplina exige dedicar unas líneas a la figura de Hans Popper, considerado el “padre de la hepatología moderna”. Nacido en Viena en 1903, de ascendencia judía, era
hijo de un médico que se movía en círculos aristocráticos, lo que le
permitió recibir desde niño una educación clásica gracias a la acomodada posición de su familia. En 1938 escapó de Viena, pocas semanas después de la entrada triunfal de Hitler en la capital austríaca. Tras su llegada a Estados Unidos comenzó su labor investigadora en el Cook County Hospital de Chicago. Allí comenzó a
interesarse por el hígado, órgano que consideraba fascinante, como manifestó el resto de su vida, y las enfermedades relacionadas
con éste.
Entre sus primeras investigaciones destaca su interés por el papel
patogénico de las toxinas químicas y las deficiencias nutricionales.
Alguno de sus primeros artículos se centró en el daño hepático in-
BIOGRAFÍA PROFESIONAL
Juan Rodés Teixidor (Barcelona, 1938) se licenció en
medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad
de Barcelona, en la que actualmente es catedrático. Su
actividad profesional siempre ha estado vinculada al
Hospital Clínico y Provincial de Barcelona, donde ha
ostentado diversos cargos: director médico (19841986), director de investigación (1997-2003) y director
general desde junio de 2003. En este hospital creó la
primera unidad de hepatología de España (1972) y lideró un grupo reconocido
internacionalmente. Fruto de su trabajo en la unidad de hepatología ha
publicado 465 artículos originales en revistas de alto impacto y 100 capítulos de
diferentes libros. También ha editado 29 libros.
En 1997 creó el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
(IDIBAPS), del que es director.
Ha sido presidente de la Asociación Española de Hepatología (1985-1989), de la
European Association for the Study of the Liver (1991) y de la International
Association of the Study of the Liver (1992). Es miembro del Consejo Editorial de
las revistas de máximo prestigio de la especialidad y ha sido editor de la revista
Journal of Hepatology (1999-2004).
Por todo ello ha sido merecedor de varios premios, entre los que destaca la Creu de
Sant Jordi por su reconocida labor de investigación, máximo galardón que se concede
en Cataluña y que el gobierno de la Generalitat le otorgó en noviembre de 2001.
Actualmente es presidente del Consejo Asesor del Ministerio de Sanidad y Consumo.
ducido por déficit de vitamina A. Posteriores investigaciones se centraron en la hepatitis alcohólica y en la evolución de la cirrosis, tras
haber fundado el Hektoen Institute for Medical Research, institución que tras la Segunda Guerra Mundial se consideró un centro de
excelencia en la investigación de las enfermedades del hígado bajo
el liderazgo de Popper.
Fue uno de los fundadores de la American Association for the
Study of Liver Diseases (AASLD), cuya primera reunión informal tuvo
lugar precisamente en el Hektoen Institute de Chicago en 1948. Invitó personalmente a los investigadores que habían realizado interesantes contribuciones a la hepatología, entre ellos Leon Schiff,
Fred Hoffbauer, Cecil Watson y Jesse Bollman. Las primeras fueron
reuniones científicas que podría calificarse “de amigos”, de las que
no se guarda registro sobre participantes y presentaciones, aunque
de alto nivel. Puede considerarse que la primera reunión de esta
asociación representa el nacimiento de la hepatología moderna.
Formalmente, esa primera sociedad científica hepatológica se
creó en 1950, creció con el paso de los años y sus reuniones anuales
acogen en Boston en la actualidad a más de 5.000 expertos de todo
50
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
cuenta con mayor número de investigadores no médicos. El primer
número de su publicación Gastroenterología y Hepatología apareció
en junio de 1978.
En este contexto histórico también es importante referirse a la
primera Unidad de Hepatología de nuestro país, la del Hospital Clínic y Provincial de Barcelona. Se creó a finales de los años sesenta,
formada inicialmente por un pequeño grupo de médicos y concebida como un equipo de trabajo que con el paso del tiempo se ha
convertido en uno de los centros más importantes del mundo por
sus aportaciones científicas y en un foco de atracción para clínicos e
investigadores que desean formarse en hepatología clínica o en alguna de sus ramas.
Hans Popper
Sheila Sherlock
Según relata Miquel Bruguera en su libro La Unidad de Hepatología del Hospital Clínic de Barcelona. La historia de una aventura, su
el mundo. También es responsable de la primera publicación de
nacimiento se dio en unas circunstancias muy especiales: “La coin-
prestigio, Hepatology.
cidencia en un espacio y tiempo concretos de un grupo de jóvenes
Popper mantuvo una estrecha relación profesional y de amistad
médicos dispuestos a trabajar en equipo, supeditando a ello otros
desde los años cuarenta con la que se considera la “gran dama” de
intereses, fue el determinante de la creación de la Unidad”. La idea
la hepatología, Sheila Sherlock, quien también participó en las pri-
nació en 1968, cuando el centro se llamaba Hospital Clínico y Pro-
meras reuniones de la AASLD. Gracias a esa relación se fue fortale-
vincial. Varios de sus fundadores habían asistido ese año en Checos-
ciendo la red mundial de hepatólogos, que fructificó con la crea-
lovaquia a un congreso internacional de hepatología, algo que fue
ción, en 1958 en Washington D.C., de la International Association for
decisivo en su voluntad de dedicarse a la investigación de las enfer-
the Study of the Liver (IASL). Sherlock fue su primera presidenta y
medades del hígado. Un año después comenzaron a poner los ci-
Popper su sucesor.
mientos de lo que sería la futura unidad de hepatología.
Un año antes, Popper se trasladó a Nueva York como jefe de Patología del Mount Sinai Hospital, donde prosiguió su imparable carrera investigadora y docente hasta su muerte en 1988.
Hepatología en Europa y España
La European Association for the Study of the Liver (EASL), fundada
Avances fundamentales
en la historia de la hepatología
moderna
Hepatitis B
en Marburg (Alemania) en 1966, tomó como referencia la ya creada
La identificación del virus de la hepatitis B ha sido uno de los hallaz-
International Association for the Study of the Liver. Su primera reu-
gos cruciales en la historia de esta disciplina.
nión, organizada por Gustav-Adolf Martini, acogió a poco más de 70
Antes de la Segunda Guerra Mundial se desconocía que la hepati-
participantes de 15 países europeos y 45 presentaciones. En su se-
tis B fuera causada por un virus. F.O. McCallum, que en 1940 ensaya-
gunda reunión fue precisamente Sheila Sherlock la presidenta ofi-
ba en soldados una vacuna contra la fiebre amarilla que contenía
cial. En 1985 se creó el Journal of Hepatology como órgano oficial de
suero humano, fue el primero en sospecharlo, al observar que pocos
la EASL, con Sherlock como primera editora. Actualmente esta socie-
meses después muchos de los vacunados desarrollaban hepatitis.
dad científica cuenta con más de un millar de miembros y sus reu-
Este médico fue quien acuño el término “hepatitis A” para la forma
niones anuales se han celebrado en más de 20 países.
de la enfermedad que se transmite principalmente a través de co-
En España se creó en 1968 la Sociedad Española de Hepatología
como filial de la Sociedad Española de Patología Digestiva, aunque
mida y bebida contaminadas, y el de “hepatitis B” para la que se
transmitía a través de sangre contaminada.
más adelante se adaptó a los tiempos modernos para denominarse
En años posteriores distintos grupos trataron de aislar los agen-
Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), que cuenta
tes infecciosos que las causaban. Sin embargo, fue un especialista
en la actualidad con un gran nivel y combina la ciencia básica con la
en medicina interna y bioquímica, Baruch Blumberg, quien descu-
clínica. Además, se trata de una de las sociedades científicas que
brió el antígeno de superficie de la hepatitis B cuando investigaba
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
51
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
a ser HAA (antígeno asociado a la hepatitis), más tarde antígeno de
superficie de la hepatitis B o HBsAg.
Previamente, en 1969, Blumberg e Irving Millman obtuvieron una
patente para utilizar el antígeno con el fin de desarrollar una vacuna contra la hepatitis B, el primer paso hacia la prevención de esta
infección vírica. Blumberg fue galardonado con el Premio Nobel de
Medicina y Fisiología en 1976 por este descubrimiento.
Ya en 1972, en Estados Unidos se aprobaron leyes que exigían realizar el análisis del antígeno en sangre de donantes para prevenir la
transmisión.
Tres años más tarde se iniciaron ensayos clínicos con una vacuna,
que contenía el antígeno procedente de plasma de infectados cróniBaruch Blumberg
Harvey Alter
cos, que fue autorizada para su uso generalizado en Estados Unidos en
1981. En 1986 se comercializó la primera vacuna contra la hepatitis B
las variaciones hereditarias de las proteínas de la sangre. Con el fin
basada en una proteína recombinante. El empleo de estas vacunas no
de descubrir nuevos polimorfismos en las proteínas, Blumberg co-
sólo ha reducido drásticamente los casos de infección, sino que tam-
menzó a obtener a finales de los años cincuenta muestras de san-
bién ha sido útil para prevenir de forma sustancial la mortalidad cau-
gre de poblaciones de todo el mundo.
sada por sus complicaciones, como el cáncer de hígado y la cirrosis.
Ese antígeno lo descubrió junto con Harvey Alter, al observar que
el suero de un paciente hemofílico de Nueva York reaccionaba con
el suero de un aborigen australiano, aunque en un principio Blum-
Hepatitis A
berg pensó que podía haber detectado un polimorfismo hereditario
La identificación y descripción del virus de la hepatitis A fue poste-
de una proteína que afectaba a la susceptibilidad de desarrollar
rior a la del VHB, puesto que fue en 1973-1974 cuando lo descubrie-
leucemia, dado que se encontraba con frecuencia en pacientes con
ron los grupos de Stephen Feinstone y Maurice Hilleman. También
esta enfermedad. La misteriosa proteína fue bautizada como Aa
fue más tardía la comercialización de una vacuna contra la hepati-
(antígeno Australia) y, sólo tras múltiples investigaciones, en 1970
tis A, ya que no apareció hasta la década de 1990. Finalmente, en la
se confirmaría el vínculo entre el Aa y la hepatitis, y su nombre pasó
segunda mitad de esa década, se generalizó su uso.
Virus de la hepatitis B
52
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
contra varios virus de la familia a la que pertenece el de la hepatitis
C. Se trataba de la ribavirina, que se autorizó para ese uso en 1998 y
que, combinada con interferón, ofrecía tasas de respuesta a la terapia no alcanzadas hasta la fecha (en torno al 29% para el genotipo
1 y del 62% para los genotipos 2 y 3).
Con posterioridad apareció el interferón pegilado, formulación
que dificulta la eliminación del fármaco del torrente sanguíneo y,
por lo tanto, aumenta la probabilidad de obtener una respuesta virológica sostenida. En 2001 la FDA autorizó el primer interferón pegilado para tratar la hepatitis C, que en combinación con la ribavirina obtiene tasas de respuesta virológica sostenida en torno al 50%
Virus de la
hepatitis A
para el genotipo 1 y alrededor del 75% para los genotipos 2 y 3.
En relación con el tratamiento de la hepatitis C quedan muchas
respuestas por resolver, pero los avances terapéuticos de los últi-
Lo cierto es que, durante años, a esta forma de hepatitis se le pres-
mos años han tenido una repercusión evidente.
tó menos atención, ya que se consideraba una enfermedad generalmente benigna y más propia de la infancia. Sin embargo, a finales
de los años ochenta eran cada vez más frecuentes los casos de he-
Trasplante hepático
patitis A en adultos, lo que obligó a revisar sus factores de riesgo. Se
El trasplante de hígado ha cambiado las perspectivas de los enfer-
comprobó la importancia cada vez mayor de los viajes internaciona-
mos hepáticos en fase terminal de forma radical y es, tal vez, el
les y un cambio en la epidemiología de la enfermedad, que en los
avance más importante de la hepatología.
noventa era más propia de la adolescencia que de la infancia. Esto
justificó la recomendación de iniciar la vacunación universal.
El primer trasplante de este órgano lo realizó Thomas Starzl en
1963 a un niño de 3 años con atresia biliar, aunque sólo sobrevivió 5 h.
Dos meses después realizó el primer trasplante a un paciente adulto
Hepatitis C
de 48 años. La intervención se consideró un éxito, aunque el receptor
falleció a los 22 días como consecuencia de una embolia pulmonar.
A pesar de haberse introducido en los años setenta el uso de
La aprobación en Estados Unidos de la ciclosporina en 1981 repre-
pruebas para identificar las hepatitis A y B en muestras de san-
sentó un gran paso adelante, ya que aumentó la tasa de éxito del
gre, una importante proporción de afectados no daba resultados
trasplante hepático hasta porcentajes cercanos al 80%. En 1983, los
positivos a estos virus, por lo que fueron casos denominados co-
National Health Institutes (NIH) de Estados Unidos dejaban claro
mo hepatitis no A/no B. Actualmente se sabe que más del 90%
que esta intervención había dejado de ser un procedimiento expe-
de aquellos casos así clasificados estaba causado por el virus de
rimental y que podía considerarse ya como la modalidad de trata-
la hepatitis C, cuya identificación corrió a cargo del grupo de Da-
miento más importante para un gran número de pacientes con en-
niel Bradley, que trabajaba en los CDC estadounidenses y de Mi-
fermedades hepáticas sin otra alternativa terapéutica.
chael Houghton, de la compañía Chiron, a finales de los ochenta.
El primer trasplante de hígado en España se llevó a cabo en 1984,
En 1990 ya se introdujeron pruebas para la detección del recién
en el Hospital de Bellvitge (Barcelona), y desde entonces la cifra de
descubierto virus en muestras de sangre, aunque no fue hasta
intervenciones ha aumentado progresivamente hasta alcanzar en
1992 cuando se perfeccionaron estas pruebas y se pudo eliminar
2004 un total de 1.040 en un solo año para el conjunto del país.
de manera eficaz el suministro de sangre destinada a transfusiones que estaba contaminada con este virus.
A pesar de que todavía no existe una vacuna para prevenir la he-
Otros avances
patitis C, el tratamiento de la enfermedad ha experimentado enor-
En la terapéutica de la cirrosis y sus complicaciones, sobre todo en
mes avances en los últimos años. La FDA estadounidense aprobó
relación con la hipertensión portal, se han producido también
en 1991 el primer interferón alfa para el tratamiento de la hepatitis
avances importantes, en especial a partir del empleo de bloquea-
C y un años después también para la hepatitis B.
dores beta como el propanolol, fármaco con el que se observa res-
A lo largo de los noventa se observó, además, que un fármaco
puesta al tratamiento en dos terceras partes de los afectados. El
desarrollado contra el virus del sida presentaba eficacia antivírica
tratamiento de la ascitis y del síndrome hepatorrenal han experiR EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
53
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA
mentado grandes progresos mediante la reintroducción de la para-
En cuanto al carcinoma hepatocelular, también se han logrado
centesis asociada a infusión de albúmina y con la administración
avances interesantes, pues la cirugía intensiva y el trasplante
de terlipresina junto a perfusión de albúmina, respectivamente.
pueden tener éxito como tratamiento de tumores pequeños,
El tratamiento de las colestasis también ha avanzado, por ejem-
mientras que la quimioterapia y la radioterapia, aunque no han
plo con el uso del ácido ursodeoxicólico para la cirrosis biliar prima-
demostrado gran efectividad por sí mismas, se pueden emplear
ria, fármaco que retrasa la progresión histológica de la enferme-
para disminuir el tamaño de los tumores más grandes, de mane-
dad, o de la rifampicina como agente antipuriginoso.
ra que la cirugía posterior alcance más probabilidades de éxito. ■
Dos pioneros del trasplante de hígado
Thomas E. Starzl
Carlos Margarit
Nacido en 1926 en la ciudad de Le-
El pasado 9 de diciembre falleció en
Mars (Estados Unidos), el Dr. Thomas
Girona el Dr. Carlos Margarit (1950),
E. Starzl es reconocido mundialmen-
el pionero de los trasplantes de hí-
te con el “Padre de los Trasplantes”.
gado en nuestro país.
Tras lograr la diplomatura en Biolo-
Después de finalizar, en el año
gía en la Universidad de Westminster
1973, la licenciatura de Medicina y
en Fulton, en la que logró la diploma-
Cirugía en la Universidad de Barce-
tura en Biología, continuó su forma-
lona, el Dr. Margarit realizó su for-
ción en la Facultad de Medicina de la
mación en Cirugía General y Diges-
Universidad de Chicago, institución en la que obtuvo la licenciatu-
tiva como residente en el Hospital Vall d'Hebron de Barcelona
ra en Medicina en 1950 y el doctorado en Neurofisiología en 1952.
durante el periodo 1974-78, obteniendo en 1978 la plaza de mé-
En 1962, y tras el período de residencia, inició su carrera co-
En el periodo 1982-83, gracias a una beca FIS de un año de dura-
versidad de Colorado. Posteriormente, ya en 1981, continuaría
ción, completó su formación como especialista en Cirugía Hepa-
con su labor en la Universidad de Pittsburg.
to-Bilio-Pancreática con el Prof. Fortner en el Memorial Sloan-Ket-
Desestimando el pesimismo prevalente en todo el mundo
sobre la, por entonces, cuestionable viabilidad del trasplante
54
dico adjunto del Servicio de Cirugía del Hospital de Bellvitge.
mo profesor de Cirugía en la Facultad de Medicina de la Uni-
tering Cancer Center de Nueva York y se formó en trasplante de
órganos con el Thomas Starzl en la Universidad de Pittsburgh.
renal alogénico, el Dr. Starzlcombinó exitosamente azatioprina
A finales del 1983, de vuelta a Bellvitge, inició con el Dr. Eduar-
y corticosteroides en los trasplantes renales llevados a cabo en
do Jaurrieta la preparación del primer programa español de
1962 y 1963 –la mayor serie de intervenciones hasta entonces
trasplante hepático que culminó el 23 de febrero de 1984 con el
acometida, que supuso un impulso de esta práctica en todo el
primer trasplante hepático con pleno éxito realizado en España.
planeta–. Además, la experiencia acumulada en las interven-
En sus 20 años de plena dedicación se realizaron bajo su di-
ciones, unida a los descubrimientos logrados por su equipo en
rección cerca de 800 trasplantes hepáticos, 600 en adultos y
la fisiología del hígado, conllevó a que el Dr. Starzl llevara a ca-
200 en niños y se introdujeron todos los avances técnicos en el
bo el primer trasplante de hígado en 1963, así como el primer
campo del trasplante hepático como la reducción y partición
trasplante hepático con éxito en 1967.
del injerto y la donación de vivo.
El equipo dirigido por el Dr. Starzl, autor o co-autor de más de 2.130
En el momento de su muerte, el Dr. Carlos Margarit era profe-
artículos científicos, de cuatro libros y de 292 capítulos de libros, ha
sor de Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad Autó-
llevado a cabo en torno a 1.000 trasplantes renales y 200 hepáticos.
noma de Barcelona, jefe de la Unidad de HBP y Trasplante Hepá-
Retirado de la práctica médica en 1991, no ha cesado su labor
tico y responsable del programa de Trasplante Hepático de adul-
investigadora y sigue ejerciendo la docencia como profesor de Ci-
tos y pediátrico del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona. Hoy se
rugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.
realizan en nuestro país más de 1.000 trasplantes anuales.
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA HACIA DÓNDE
RNIHG, una aventura fascinante
Ricardo Moreno Otero
Jefe de Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa.
Universidad Autónoma de Madrid
S
i vamos a hablar sobre investiga-
dios de la ambición o torpeza humanas, y de otros
BIOGRAFÍA PROFESIONAL
ción, ciñámonos al formato habitual de las publica-
temporales y desastres propiciados por incapacida-
Ricardo Moreno Otero es doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid.
Especialista en Aparato Digestivo, actualmente es jefe del
Servicio de Gastroenterología
y Hepatología del Hospital
Universitario de la Princesa de
Madrid. Ha trabajado como
investigador durante dos años
en la Liver Unit de los National Institutes of Health en Bethesda (EE.UU.), y sus principales lineas de investigación se
centran en el estudio de los
aspectos etiopatogénicos y
terapéuticos de las hepatopatías víricas y autoinmunes.
ciones científicas. Introduzcamos el tema recordando
des administrativas o de gestión.
que no hace mucho más de seis lustros que arrancó
la hepatología. Un entusiasta grupo del Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, liderado por Juan Rodés,
Material y métodos
ponía la primera piedra del edificio hepatológico. Su
Y la nave va, filmaba el gran Federico Fellini. ¿Hacia
tesón y lucidez para delinear las bases clínicas, en es-
dónde navegan las claves del futuro de la investiga-
pecial el diagnóstico y el tratamiento, de las enferme-
ción en el campo de acción de la hepatología? Pri-
dades del hígado culminaron en la realidad actual:
mero, e imposible que sea de otra manera, hacia la
en primer lugar, el trasvase a la parcela de investiga-
integración de una práctica asistencial uniforme y
ción básica y la consolidación de una estructura cien-
de excelencia que disminuya la morbimortalidad y
tífica; y en segundo lugar, una repercusión asistencial
los costes (de asistencia, directos e indirectos) y que
formidable a través del contagio del entusiasmo clí-
prolongue la vida y mejore la calidad de vivir (costes
nico y básico a muchos médicos y esforzados varios
intangibles); los estudios cooperativos en proyectos
de las ciencias experimentales (biólogos, inmunólo-
clínicos (epidemiológicos, historia natural de distin-
gos, bioquímicos y otros) a lo largo de toda {nuestra
tas enfermedades, factores pronósticos, guías diag-
geografía nacional.
nósticas y terapéuticas) tienen que ser objeto de in-
El ejemplo cundió y, así, el árbol de la ciencia hepa-
terés prioritario. Segundo, y en el contexto de una
tológica fue creciendo y multiplicándose hasta cons-
nueva política científica nacional de futuro, hacia el
tituir un frondoso bosque. Y aquí andamos, dedica-
diseño colectivo de la investigación básica en hepa-
dos a podar, desbrozar, replantar y mimar a los nue-
tología.
vos esquejes para que se verticalicen hacia el
Algunos ejemplos y aproximaciones temáticas se
firmamento. La aventura es fascinante, aunque no
citan seguidamente: estudios de nuevos fármacos
sencilla. Requiere confianza y lealtad, esfuerzo, estu-
vasoactivos para la hipertensión portal; antibióticos
dio y conocimiento; y, cómo no, colaboración incondi-
de amplio espectro para la peritonitis bacteriana y
cional para avanzar de una manera colectiva y coordi-
otras infecciones del cirrótico; antivirales (análogos
nada. Es decir, deberemos enredarnos en una trama
de nucleósidos/nucleótidos) e inmunomoduladores
científica que nos ayude a todos, que nos permita
para las hepatitis víricas; aproximación experimental
progresar juntos hasta conseguir un bosque unifor-
tanto a los factores patogénicos (predisposición ge-
me y tupido, sin más claros que aquellos que nos-
nética, mimetismo molecular, autoantígenos, mode-
otros diseñemos para que sirvan de cortafuegos o ví-
los experimentales) de las hepatopatías autoinmu-
as de desagüe que nos inmunicen frente a los incen-
nes como a los mecanismos de hepatocarciogenia
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
55
HEPATOLOGÍA Y GASTROENTEROLOGÍA HACIA DÓNDE
El trasplante hepático es una realidad terapéutica
acreditada en nuestro país (el 10%
aproximadamente de los trasplantes en todo el
mundo), y se ha erigido en una indicación asistencial
que aglutina todos los aspectos clínicos y básicos
esenciales e inherentes a la hepatología
investigación para equipos multidisciplinarios (médicos, biólogos, inmunólogos, bioquímicos, farmacólogos, genetistas y otros).
Las autoridades responsables de la gestión científica, ¿son conscientes de esta necesidad y la incluyen
entre sus planes de futuro? Por otra parte, ¿es posible
que la masa joven de investigadores se beneficie de
una adecuada orientación científica?; puede que no
sea así con los médicos residentes y adjuntos jóvenes,
(factores de riesgo, integración génica, mutagenia,
inundados de tareas meramente asistenciales. Sin
mitogenia) y opciones preventivas y terapéuticas
menoscabo de su alta capacidad asistencial, los jefes
frente al hepatocarcinoma (profilaxis primaria y se-
de servicios hospitalarios pueden carecer de base o
cundaria, fármacos antiproliferativos y antiangiogé-
motivación suficientes para estimular la creatividad
nicos, tratamientos percutáneos y quirúrgicos); des-
científica en sus médicos; aparte, no es una excepción
arrollo de principios activos con propiedades antifi-
que algunos actúen como si fueran meros jefes de
brogénicas capaces de modificar la historia natural
negociado, sujetos tan sólo al reglamento y las nor-
de las hepatopatías crónicas y perseguir la regresión
mas establecidas. Idealmente, las unidades o servicios
de la cirrosis y el síndrome de hipertensión portal
deberían estar dirigidos por personas de ciencia, com-
asociado; y, en fin, profundización en el desarrollo del
binando un amplio concepto clínico y básico.
hígado artificial y otros sistemas de soporte de la insuficiencia funcional hepática, la terapia celular y la
terapia génica.
56
R EDES
Resultados y conclusiones
El trasplante hepático es una realidad terapéutica
Muy previsibles en sentido favorable, aunque sólo si
acreditada en nuestro país (aquí se realizan aproxi-
se cumplen las premisas previas: mentes investiga-
madamente el 10% de todos los trasplantes hepáti-
doras, cooperación, apoyo institucional, planificación
cos mundiales), y se ha erigido en una indicación
y soporte económico. Valga como ejemplo muy esti-
asistencial que aglutina todos los aspectos clínicos y
mulante la Red Nacional de Investigación de Hepato-
básicos esenciales e inherentes a la hepatología: in-
logía y Gastroenterología (RNIHG), coordinada por
dicación y selección de candidatos, manejo asisten-
Jaime Bosch. Su productividad científica ha sido ex-
cial de los pacientes en lista de espera, tratamientos
traordinaria y han predominado las numerosas pu-
inmunodepresores, prevención y tratamiento de
blicaciones de calidad excelente. Se esperan mejoras
complicaciones infecciosas, seguimiento a largo pla-
con la integración científica entre diferentes grupos
zo o diagnóstico temprano y tratamiento de tumo-
de trabajo en temáticas afines. Es preciso diseñar y
res en pacientes inmunodeprimidos. Las alternativas
llevar a cabo actividades de formación, con progra-
del trasplante hepático (donante a corazón parado,
mas de investigación clínica y básica, así como con-
split, donante vivo y, a más distancia, xenotrasplante)
solidar y ampliar las líneas transversales de investi-
y el manejo y la aplicación más precisos de la tera-
gación para fomentar las publicaciones en centros o
péutica inmunodepresora abren unas perspectivas
grupos que carezcan de posibilidades fuera de la co-
de futuro absolutamente esperanzadoras.
bertura que aporta la RNIHG; es decir, la conexión de
A ninguna imaginación se le escapa que los méto-
opciones personales y recursos materiales en torno a
dos para llevar a cabo estas tareas son personal cua-
redes de conocimientos, cristalizando la colaboración
lificado, ideas innovadoras, infraestructura técnica y
cooperativa entre centros y grupos de investigación
financiación adecuada. Enfocando el primer aspecto,
adscritos a distintas administraciones e instituciones
la plantilla y, sobre todo, la cantera de investigadores,
sanitarias, tanto públicas como de índole privado. Es-
es sólida: tan sólo esperan completar su formación
te último aspecto es de especial relevancia, por lo
unos y una oportunidad los otros. Hay que tener una
que es preciso fomentar las donaciones, con una le-
visión de futuro y diseñar una carrera profesional de
gislación que las proteja y favorezca.
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Expresión de ICAM-1 en HCC.
La investigación requiere en muchas ocasiones un
promedio de edad de los médicos que integran los ser-
esfuerzo ímprobo que amerita el reconocimiento de
vicios, la obstinación administrativa en poner obstácu-
la sociedad civil, a la vez que debe ser apoyado y esti-
los para la renovación de las plantillas, la ausencia de
mulado desde las instituciones pertinentes como
motivación investigadora en los médicos jóvenes, la
garantía de progreso e independencia científica fu-
escasa o nula programación para plasmar la actividad
tura. Y es imprescindible que los grupos cooperativos
asistencial diaria en un complemento añadido de in-
estén dirigidos por personas generosas y preclaras,
vestigación clínica y, por último y no menos importan-
especialmente preparadas en el universo científico.
te, la ausencia de una carrera investigadora
Decía Ramón y Cajal que no se enseña bien sino lo
¿Es una misión imposible buscar una solución a
que se hace, y quien no investiga no enseña a investi-
estos problemas? La respuesta es un no rotundo: el
gar. Ésta es la opción que debe prevalecer, porque si los
compromiso insoslayable de los investigadores obli-
grupos están mal orientados o acéfalos pueden su-
ga a que las autoridades administrativas y académi-
cumbir en el desinterés por falta de identidad, estima-
cas definan criterios y acuerden realidades. Además,
ción propia o definición de objetivos factibles y prácti-
los investigadores no pueden eludir sus responsabili-
cos. Si nos ceñimos al ámbito hospitalario, centro ideal
dades: definir una investigación clínica como puente
de investigación al tener recursos técnicos y capital
entre los estudios básicos y experimentales para crear
humano, no son pocas las dificultades que hay que
un conjunto de resultados innovadores y eficaces
solventar para poner en marcha estas tareas científi-
que se plasme en la realidad denominada investiga-
cas. A saber: la sobrecarga asistencial, el aumento del
ción traslacional. ■
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
57
Redes de Grupos
Agrupación de varios investigadores que actúan de forma coordinada
bajo la dirección de un jefe de grupo con objetivos de investigación
alrededor de temas muy concretos y específicos.
Marcos López
Área maxilofacial
Redacción REDES
Estudio del proceso de regeneración ósea
en el área odontológica
Metabolismo
Carmen Carda
Coordinar y mejorar el diagnóstico clínico y molecular
de las enfermedades metabólicas hereditarias
Magdalena Ugarte Pérez
Oncología
Alergología
Génesis, factores pronósticos y modelos
terapéuticos del mieloma y otras gammapatías
Jesús San Miguel Izquierdo
Estudio clínico, inmunológico y bioquímico
de la alergia a alimentos en España
Javier Cuesta Herranz
Estudio de las bases patogénicas
y fisiopatológicas de las enfermedades
del páncreas exocrino y de sus aplicaciones
al diagnóstico y tratamiento
Antonio Farré Viladrich
Oncología
Redes de Grupos Área maxilofacial
Estudio del proceso de regeneración ósea en el área odontológica
Procesos de regeneración ósea maxilofacial (REOSMA)
E
ste proyecto tiene como objetivo global la creación de una
Red de Investigación en los procesos de regeneración ósea,
con el interés de contribuir a potenciar estos mecanismos en el
• Número de centros participantes en la red: 5
• Número de CC. AA. que participan en la Red: 4
• Número de investigadores que participan en la red: 20
• Número de publicaciones en revistas científicas internacionales: 22
• Dirección de la página web de la Red: http://histolii.ugr.es/REOSMA
área maxilofacial, estomatológica y odontológica, así como estudiar sus resultados estructural y funcionalmente para la clínica odontológica.
En nuestro ámbito los problemas de salud bucodental y maxilofacial cobran cada día mayor interés por tratarse de enfermedades de alta incidencia y prevalencia. La edad y la patología
La Red española dedicada al estudio de la Regeneración Ósea Maxilofacial (REOSMA) se creó al amparo de la convocatoria del Instituto de Salud Carlos III sobre Redes Temáticas de Investigación. Está
constituida por 5 nodos que pertenecen a cuatro comunidades autónomas diferentes: 1. Hospital
Clínico Universitario de Valencia-Universidad de Valencia. Coordinador: Prof. Dr. Amando Peydró. Coordinadora adjunta: Profa. Dra. Carmen Carda. 2. Universidad de Granada. Coordinador: Prof. Dr. José
Manuel García. 3. Universidad de Santiago de Compostela. Coordinador: Prof. Dr. David Suárez.
4. Universidad de Cádiz. Coordinador: Prof. Dr. Santiago Gómez. 5. Universidad de Murcia. Coordinador: Prof. Dr. Arturo Sánchez.
Memoria de actividades de este año
Hemos participado en catorce congresos internacionales con aportaciones novedosas tanto en el
ámbito de las investigaciones básicas y aplicadas a la clínica. Nuestra aportaciones científicas también han sido motivo de más de veinte publicaciones con participación de los distintos grupos. Hemos impartido docencia en relación a esta temática común de investigación en las cinco universidades implicadas, fundamentalmente en Másters y Cursos del Doctorado, y se ha culminado con la
lectura este año de dos tesis doctorales que recibieron la máxima calificación. Hemos realizado difusión de nuestra red en un curso que se llevó a cabo en Alcalá de Henares en septiembre dentro
del First International Congress of Histology and Tissue Engineering; fue un foro de presentación de
nuestra red de investigación y de los resultados obtenidos. Sirvió, además, para la reevaluación de
los resultados y planteamiento de nuevas estrategias, contando con la participación del Prof. Ermanno Bonucci (Universita de la Sapienza, Roma), asesor externo de la red de prestigio internacional. Y se ha organizado e iniciado también la difusión de otro Simposium, en este caso más en el
campo de la odontología, y por tanto de las aplicaciones clínicas de los resultados, que se desarrollará a final de año y en el que está previsto que participen ponentes de reconocido prestigio en el
campo del estudio del tejido óseo como el Prof. Boyden (Asesor externo de la red, Inglaterra), así como de las aplicaciones clínicas del proceso de regeneración ósea en el campo de la periodontología,
la ortodoncia y la cirugía maxilofacial.
periodontal concomitante, las sustituciones protéticas tras pérdidas dentarias en muchas ocasiones amplias y en frente anterior por traumatismos en jóvenes, las alteraciones de la articulación témporo-mandibular con la disfunción que comporta,
malformaciones craneofaciales o tumores con amplias pérdidas de hueso, y la demanda funcional y estética de los tratamientos ortodóncicos, entre otros, llevan implícitos procesos de
recambio óseo que en muchas ocasiones resultan insuficientes
para un correcto planteamiento terapéutico.
Se ha intentado inducir nueva formación ósea que soslaye estos inconvenientes, pero la correlación del proceder terapéutico, el análisis estructural con microscopía óptica, electrónica y microanalítica
del hueso neoformado, y la evaluación clínica final, es imprescindible para mejorar el uso racional de esas nuevas tecnologías terapéuticas. Y ello solo será posible a través de una coordinación entre
investigadores clínicos y básicos trabajando conjuntamente. Pretende la red ir recogiendo de manera estándar los datos clínicos
previos; contrastaremos todos los resultados para establecer los
protocolos más adecuados en relación coste-beneficio. Junto con
el estudio en su vertiente clínica de aplicación práctica, estamos
realizando fases experimentales induciendo en animales nueva
formación ósea alveolar, maxilar y mandibular. Analizamos la
calidad del hueso neoformado a nivel estructural (microscopía
óptica y electrónica) y controlamos la calidad con métodos radiológicos clínicos (radiología convencional y TAC helicoidal) y
biomecánicos (elementos finitos).
Profa. Dra. Carmen Carda
Coordinadora adjunta de REOSMA
60
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Redes de Grupos Metabolismo
Coordinar y mejorar el diagnóstico clínico y molecular
de las enfermedades metabólicas hereditarias
Red de Enfermedades Metabólicas Hereditarias (REDEMETH)
L
as enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) son alteraciones bioquímicas de origen genético que afectan a la
estructura y/o la función de más de 400 proteínas implicadas
en la síntesis, el metabolismo, el transporte y el almacena• Número de centros: 21 (27 grupos)
• Número de comunidades autónomas: 8
• Número de investigadores que participan: 130
• Número de publicaciones en revistas internacionales: 77 (2003) y 122 (2004)
• Dirección de la página web: http://www.cbm.uam.es/redemeth/
miento de diferentes biomoléculas. El objetivo principal de
REDEMETH es coordinar y mejorar el diagnóstico clínico y
molecular de este grupo de enfermedades raras, así como
impulsar la investigación de nuevas terapias para ellas. La red
se fundamenta en el desarrollo y la aplicación de nuevas tec-
La Red de Enfermedades Metabólicas Hereditarias se creó en el año 2003 y cuenta con 27 nodos pertenecientes a 21 centros de 8 comunidades autónomas diferentes. Centro 1, Facultad de Biología de la
Universidad Central de Barcelona: Investigador principal (IP): (1) Daniel Grinberg, IP(2) Susana Balcells;
Centro 2, Facultad de Farmacia de la Universidad Central de Barcelona: IP Fausto García Hegardt;
Centro 3, Instituto de Bioquímica Clínica (Barcelona): IP(1) Amparo Chabas, IP(2) A. Ribes y IP(3) Maria
Luisa Girós; Centro 4, Centro de Investigaciones Biológicas (Madrid): IP(1) Miguel Ángel Peñalva, IP(2)
Santiago Rodríguez de Córdoba; Centro 5, Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid:
IP Magdalena Ugarte; Centro 6, Facultad de Veterinaria de la Universidad de Zaragoza: IP: José Antonio
Enriquez; Centro 7, Instituto de Biomedicina de Valencia: IP: Vicente Rubio; Centro 8, Instituto de
Recerca Oncológica (Hospitalet de Llobregat, Barcelona): IP: Virginia Nunes; Centro 9, Instituto
Aragonés de Ciencias de la Salud (Zaragoza): IP(1) Pilar Giraldo, IP(2) Antonio Baldellou; Centro 10,
Instituto de Recerca Biomédica de Barcelona: IP: Manuel Palacín; Centro 11, Centro de Biotecnología
Animal y Terapia Génica. (Bellaterra, Barcelona): IP: Fátima Bosch; Centro 12, Fundación Puigvert
(Barcelona): IP Roser Torra Balcells; Centro 13, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona): IP Guillem
Pintos; Centro 14, Hospital San Juan de Dios (Esplugues de Llobregat, Barcelona): IP Jaume Campistol;
Centro 15, Hospital Valle de Hebrón (Barcelona): IP(1): Carmen Domínguez, IP(2): Manuel Roig Quilis;
Centro 16, Complejo Hospital Universitario de Santiago (Santiago de Compostela): IP José Maria Fraga;
Centro 17, Hospital La Paz (Madrid): IP Rosa María Torres; Centro 18, Hospital Puerta de Hierro (Madrid):
IP Juan Emilio Feliu; Centro 19, Hospital Materno Infantil Palmas Gran Canaria (Las Palmas de Gran
Canaria): IP Milagros Martí Herreros; Centro 20, Hospital Marqués de Valdecilla (Santander): IP
Domingo González-Lamuño; Centro 21, Hospital Cruces (Baracaldo): IP Pablo Sanjurjo.
Objetivos de REDEMETH
Los nodos que forman la red tienen los siguientes objetivos generales dirigidos al estudio de las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH):
• Coordinación y mejora del diagnóstico clínico, bioquímico y molecular potenciando la adquisición
de nuevas tecnologías como la espectrometría de masas en tandem, la PCR a tiempo real, secuenciación automatizada de genes complejos, microarrays, etc., y su transferencia entre los diferentes
grupos.
• Identificación de los genes implicados en EMH mediante técnicas genómicas y proteómicas.
• Identificación de nuevas mutaciones mediante tecnologías de alto rendimiento.
• Desarrollo de sistemas de expresión para analizar funcional y estructuralmente las diferentes variantes alélicas. Análisis de la relación fenotipo-genotipo.
• Desarrollo de modelos experimentales destinados al estudio de la patogenia de EMH y de nuevas
terapias génicas, enzimáticas y farmacológicas para la mejora del tratamiento.
• Desarrollo de registros de pacientes con EMH que integren los datos clínicos, bioquímicos y genéticos y los bancos de muestras.
• Desarrollo de programas de formación de especialistas en EMH.
nologías de diagnóstico bioquímico y genético, en el estudio
molecular (funcional y estructural) de las diferentes variantes
alélicas implicadas en las distintas enfermedades, en el análisis de modelos experimentales destinados al estudio de la
etiopatogenia de algunas de estas enfermedades, así como en
el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas y su
transferencia al Sistema Nacional de Salud. Todos los resultados obtenidos de la investigación básica se han integrado con
los datos clínicos y bioquímicos, generando un registro tanto
de pacientes como de mutaciones y de su efecto, lo que ha
permitido correlacionar el fenotipo metabólico con el genotipo. Hasta el momento contamos con un registro de 700
pacientes y su material biológico (ADN, células, suero...).
Además, REDEMETH ha elaborado protocolos de diagnóstico
de diferentes entidades clínicas, que incluyen desde la clínica
a la biología molecular, para su difusión entre todos los especialistas de EMH dentro y fuera de la red. Finalmente, mediante el desarrollo de programas de formación, la red proporcionará nuevos especialistas en clínica, en diagnóstico molecular
y en temas básicos de genómica y proteómica funcional,
bioinformática y biología celular para el estudio global de
estas enfermedades.
Dra. Magdalena
Ugarte y su grupo
de REDEMETH
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
61
Redes de Grupos
Oncología
Génesis, factores pronósticos y modelos terapéuticos del mieloma
y otras gammapatías
l mieloma múltiple es la segunda hemopatía más fre-
Mieloma y otras gammapatías: de la génesis a la terapéutica
E
cuente y representa un modelo idóneo de investigación
oncológica por diversos motivos: a) el papel patogénico de la
• Número de centros participantes en la Red: 16 centros de 7 comunidades + el grupo GEM
(grupo español de mieloma) que engloba a 86 hospitales
• Número de investigadores que participan en la Red: 85 + los miembros del grupo GEM
• Número de publicaciones en revistas internacionales: 51 (33 de ellas compartidas por más
de un grupo de la red) con un impacto medio de 5.4 (global 271.6)
interacción entre la célula tumoral y el micromedioambiente,
b) su carácter incurable, c) la existencia de un cuadro “premaligno” (MGUS) que afecta al 1% de las personas >70 años y
d) la difícil frontera con otras gammapatías.
La red surge sobre dos pilares: 1) una serie de grupos básicos,
generalmente inconexos, trabajando sobre la célula plasmáti-
La Red de Grupo de mieloma y otras gammapatías se creó en el año 2002 y cuenta con la participación de 16 grupos integrados en 12 nodos pertenecientes 7 comunidades autónomas (Andalucía,
Aragón, Castilla-León, Cataluña, Galicia, Madrid y Navarra). Los nodos de la Red, junto con sus coordinadores, son: 1. Hospital Puerta del Mar de Cádiz. Coordinador: J.A. Brieva (A. Campos-Caro). 2. Universidad de Zaragoza. Coordinador: J. Naval. 3. Centro de investigador del Cáncer de Salamanca. Coordinador: A. Pandiella (A. Orfao, I. Sánchez). 4. Hospital Universitario de Salamanca. Coordinador: J.
San Miguel. 5. Hospital General de Segovia. Coordinador: J. Hernández, 6. Hospital Clínico de Barcelona. Coordinador: J. Bladé. 7. Universidad de Vigo. Coordinador: A. González. 8. Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid. Coordinador: J. Teixidó. 9. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid. Coordinador: J. C. Cigudosa. 10. Hospital 12 de Octubre. Coordinador: JJ. Lahuerta. 11.
Hospital Ramón y Cajal. Coordinador: E. Roldán. 12. Clínica Universitaria de Pamplona. Coordinador:
M. J. Calasanz (M. Bendandi).
ca (CP) en sus contrapartidas normal y tumoral y 2) un grupo
clínico (GEM) que aglutina el diagnóstico y tratamiento de >
70 hospitales. El objetivo fue generar un modelo de investigación trasnacional que propiciara la interacción de los grupos
básicos entre sí y con los clínicos, en torno a tres áreas: mecanismos de desarrollo de la enfermedad; factores pronósticos
y de monitorización evolutiva; y área terapéutica.
Jesús San Miguel Izquierdo
Coordinador
Logros
La red ha propiciado nuevos conocimientos sobre la patogenia de la enfermedad (papel de moléculas de adhesión, células dendríticas y linfocitos citotóxicos, una nueva vía de señalización –ERK5–,
mecanismo de secreción de Ac y diferenciación de Linfocito B a CP). Se han generado AcMo humanizados y un modelo animal. En cuanto al pronóstico y monitorización se han identificado nuevos
genes y antígenos que condicionan la supervivencia y, lo que es más importante, se ha creado una
red de laboratorios para centralización de los estudios biológicos de todos los pacientes. Quizás los
logros más relevantes sean en el campo terapéutico, ya que se ha hecho realidad la traslación básica-clínica, con la investigación casi simultanea sobre mecanismo de acción de nuevos fármacos (Inhibidor de TK, Proteasoma, Aplidina, Lenalinomida) y los correspondientes ensayos clínicos fase I/II.
El grupo GEM es hoy una referencia internacional y > 1000 enfermos se han incluido en el último
ensayo nacional.
Perspectivas
• La Red Española de MM ha servido de modelo para la creación de una Red Europea con idéntico
desarrollo.
• Desarrollo de nuevos modelos experimentales (co-cultivo y animales).
• Ampliar el modelo de estudio a otras gammapatías (MGUS, MW...).
• Convenios con industria para investigación de nuevos fármacos ( Preclínico y clínico).
• Página web y primer seminario para pacientes.
62
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Redes de Grupos
Alergología
Estudio clínico, inmunológico y bioquímico de la alergia
a alimentos en España
Red Temática de Investigación Cooperativa de Alergia a Alimentos
de Origen Vegetal en España (VEGETALIA)
L
a investigación en alergia a alimentos comprende disciplinas muy diversas, como epidemiología, inmunología,
inmunoquímica y, por supuesto, alergología. Por esta razón
diseñamos un plan estratégico conjunto que permitiera abor-
• Número de centros participantes en la Red: 19
• Número de comunidades autónomas que participan en la Red: 7
• Número de investigadores que participan en la Red: 265, sin incluir el personal contratado
con cargo a la Red
• Número de publicaciones en revistas científicas españolas e internacionales: 4. Se han presentado, y aceptado en su totalidad, 24 comunicaciones al 45th ICAAC (Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)
• Dirección de la página web de la Red: http://www.resitra.retics.net/
dar la investigación de la alergia alimentaria desde un punto
de vista multidisciplinario. Las razones por las que centramos
la investigación de la alergia alimentaria en los alimentos de
origen vegetal fueron: 1) Los alimentos de origen vegetal son
la primera causa de alergia entre los adolescentes y adultos de
la población española; 2) No se conoce si existen diferencias
en el tipo y frecuencia de alergia a alimentos entre diferentes
Vegetalia es una Red temática de investigación cooperativa para la investigación de la alergia a alimentos de origen vegetal en España. Su finalidad es crear una estructura organizativa que permita
abordar la investigación cooperativa en el ámbito de la alergia alimentaria, fomentando la interacción entre los diversos grupos de investigación en este campo, con un enfoque multidisciplinario.
Esta estructura pretende favorecer la investigación traslacional, acortando el intervalo de tiempo
que trascurre desde el inicio de la investigación hasta que el paciente puede beneficiarse de los resultados obtenidos. Está formada por 11 grupos de investigación correspondientes a 6 comunidades
autónomas diferentes: 1. Fundación Jiménez Díaz, Servicio de Alergia (Madrid). Coordinador: Javier
Cuesta Herranz (Coordinador de la Red Vegetalia). 2. Hospital de Gran Canaria Dr. Negrin, Servicio de
Alergia (Las Palmas). Coordinador: Carlos Blanco. 3. ETS de Ingenieros Agrónomos (Madrid). Coordinador: Gabriel Salcedo. 4. Facultad de Químicas UMC (Madrid). Coordinador: Rosalía Rodríguez. 5.
Institut Universitari Dexeus (Barcelona). Coordinador: Ana Cisteró Bahíma. 6. Hospital 12 de Octubre
(Madrid). Coordinador: Jesús Fernández Crespo. 7. Fundación Alcorcón (Madrid). Coordinador: Montserrat Fernández Rivas. 8. Hospital Virgen del Camino (Pamplona). Coordinador: Ana Tabar Purroy. 9.
Complejo Hospitalario de Jaén. Coordinador: Fernando Florido. 10. Hospital Niño Jesús (Madrid). Coordinador: Mª Dolores Ibáñez Sandín. 11. Hospital de Elche (Alicante). Coordinador: Javier Fernández
Sánchez
Memoria Asistencial
Se ha estudiado un total de 900 pacientes, correspondiendo la mitad al grupo de pacientes alérgicos a pólenes sin alergia a alimentos y la otra mitad a pacientes con alergia a alimentos de origen
vegetal, pudiendo ser polínicos o no. Cada grupo clínico estudió 100 pacientes, por lo que la base de
datos se ha completado con la inclusión de los pacientes de 9 centros. Además de recoger todas las
características clínicas de su enfermedad, la base de datos incluye los resultados de mas de 23.000
pruebas cutáneas y de 50.000 determinaciones de IgE sérica específica frente a diversas proteínas
alergénicas purificadas.
zonas de España, al igual que ocurre entre el norte y el sur de
Europa; 3) Hay una serie de razones que dificultan especialmente el abordaje del estudio de las reacciones alérgicas producidas por alimentos vegetales y esto conlleva un retraso
importante en la investigación con respecto a otras enfermedades alérgicas o a otros alimentos; 4) No existen extractos
alergénicos estandarizados procedentes de alimentos. Esto ha
conducido a una situación en la que se dispone de extractos de
alimentos de dudosa y/o baja calidad al producir con frecuencia
falsos positivos y falsos negativos, frecuentemente debido a su
baja sensibilidad y especificidad; 5) La preparación de extractos
alergénicos de alimentos vegetales presenta una problemática añadida, ya que con frecuencia se pierden componentes
alergénicos importantes en la preparación de los extractos.
Esto hace que se deban investigar diversos métodos de preparación y constatar la calidad de los materiales alergénicos
que se manejan.
Por todo ello, el proyecto de investigación de Vegetalia pretende impulsar este campo de investigación de la alergia alimentaria mediante el desarrollo de un macroestudio clínico que
Otras actividades
Además, la Red Vegetalia ha emprendido más de 20 líneas de investigación cooperativa entre varios
grupos de la red.
Objetivos de la Red
• Creación y consolidación de la Red.
• Elaboración de base de datos, seroteca y extractos purificados.
• Identificación de los alimentos mas frecuentes y características dependientes de la zona.
• Mejora y estandarización de los métodos diagnósticos.
• Estudio inmunológico y caracterización molecular de la asociación a múltiples alimentos.
investigue la sensibilización molecular.
Dr. Javier Cuesta Herranz
Coordinador de VEGETALIA
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
63
Redes de Grupos
Oncología
Estudio de las bases patogénicas y fisiopatológicas de las enfermedades
del páncreas exocrino y de sus aplicaciones al diagnóstico y tratamiento
Estudio molecular del carcinoma ductal pancreático
T
anto el Club Español Bilio-Pancreático (CEBP) como el Grupo de Trabajo de Páncreas y Vía Biliar de la Asociación Espa-
ñola de Gastroenterología (AEG) tienen como objetivo básico
• Número de centros participantes: 8
• Número de comunidades autónomas que participan: 6
• Número de investigadores que participan: 40
• Número de publicaciones en revistas científicas nacionales e internacionales: 33
el estudio y profundización en diversos aspectos de la patología pancreática y, entre ellos y de forma destacada, el del cáncer pancreático de origen ductal. Por su parte el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y su programa de
Patología Molecular tiene como objetivo fundamental el estudio de los aspectos moleculares de las neoplasias humanas de
La Red de Estudio Molecular del Carcinoma Ductal Pancreático (reconocida por el Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Sanidad y Consumo con el identificador G03/156) se creó en 2003 y cuenta con 8
nodos de 5 comunidades autónomas diferentes: 1. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Coordinador: Dr. Antonio Farré (Coordinador de la Red). 2. Hospital General Universitario de Alicante. Coordinador: Dr. Miguel Pérez-Mateo. 3. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid. Coordinador: Dr. Manuel Morente. 4. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona. Coordinador: Dr. Salvador Navarro. 5. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
Coordinador: Dr. J Enrique Domínguez-Muñoz. 6. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
Universidad de Barcelona. Coordinadora: Dra. Adela Mazo. 7. Hospital Reina Sofía, Córdoba. Coordinador:
Francisco Javier Padillo. 8. Hospital Universitario de Guadalajara. Coordinador: Dr. Luís Fernando Carballo.
Secretario de la Red: Dr. Juan Martínez. Hospital General Universitario de Alicante.
mayor incidencia y mortalidad, con el fin básico de la investigación de transferencia, es decir, la aplicación a la clínica de los
avances de la investigación oncológica básica y la biotecnología. La Red G03/156 del ISCIII, en la que participan miembros
pertenecientes a estas entidades, se constituyó en el 2003 para
el estudio molecular del cáncer de páncreas.
El adenocarcinoma ductal pancreático representa una causa
significativa de muerte por cáncer en el mundo occidental, estimándose el causante de 40.000 muertes/año en Europa con
Objetivos de la Red
Profundizar en las características moleculares del cáncer de páncreas mediante el uso de microarrays
de cDNA y SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) y técnicas de proteómica para con ello intentar
conseguir:
• Identificar nuevos genes implicados; nuevos marcadores tumorales; nuevas dianas terapéuticas.
• Promover estudios de farmacosensibilidad e identificación de nuevos factores pronósticos.
• Caracterizar marcadores de susceptibilidad.
• Identificar proteínas séricas específicas para el diagnóstico.
Logros alcanzados
Material parafinado: Total de casos recogidos: 153. Casos seleccionados para estudio: 120. Construcción
de 2 Tissue Micro Arrays (TMA). Marcaje para 36 marcadores de inmunohistoquímica (IHQ). Apoptosis: Survivina, p53, p21,bcl-2, bcl-x. Ciclo celular: Ki-67, ciclina A, ciclina B1, ciclina D1, ciclina D3, ciclina E,
CDK 1, CDK2, CDK4 p16, p27, pRB, SKP2. Mol. Adhesión: E-caderina, Beta-catenina, Gamma catenina,
p120, CD44. Inestabilidad microsatélites: MLH1 y MSH2. Otros: EGFR, ezrina, E2F1, TCF4, Smad 4, Caveolina 1, CD105, CD34, CD10, RE y c-erbB2. Análisis histopatológico de los marcadores.
Material congelado: Total casos recibidos: 82. Extracción de RNA. Selección de casos. Amplificación de
RNA: Síntesis de cDNA de cadena sencilla, y de cadena doble, reacción de trascripción y obtención de
aRNA purificado. Hibridaciones (en proceso).
una supervivencia global a los 5 años entre el 0,4 y el 3%.
En el momento actual solamente el 10-15% de los pacientes
son subsidiarios de tratamiento quirúrgico, e incluso en esos
casos la supervivencia media es de 10-18 meses con unas tasas
de supervivencia a los 5 años del 17-24%. Estos datos hacen necesaria la profundización en los aspectos moleculares del cáncer de páncreas con el objetivo de localizar nuevas dianas terapéuticas que permitan un tratamiento más eficaz y personalizado, así como marcadores precoces de la enfermedad que
permitan incrementar la aplicabilidad del tratamiento quirúrgico y marcadores predictivos que posibiliten un cribaje eficaz,
especialmente en los grupos de mayor riesgo.
Antonio Farré Viladrich
Coordinador
64
R EDES
DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES DE INVESTIGACIÓN
RED
DE
CENTROS
REDES
Red de trastornos adictivos: investigación
básica, clínica y epidemiológica
Enfermedades tropicales:
de la genómica al control
Red española de mastocitosis (REMA)
Instituto de investigación de
enfermedades raras de base genética
Red nacional de investigación en
hepatología y gastroenterología
(RNIHG)
Factores de riesgo, evolución y
tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares y sus mecanismos
moleculares y celulares
Estrategias para optimizar los
resultados en donación y trasplante
Determinantes moleculares
del metabolismo y la nutrición.
Biocomunicación hormonal. Nuevas
estrategias terapéuticas
Investigación en epidemiología y salud
pública: determinantes, mecanismos,
métodos y políticas
Genómica del cáncer
Nuevos estudios inmunogenotípicos
en la clasificación y tratamiento
de la leucemia mieloide aguda (LMA)
y síndromes mielodisplásicos (SMD)
Estudio clínico-epidemiológico
y molecular de las enfermedades
de la cadena respiratoria mitocondrial
en España
Estudio de los mecanismos
patogénicos de las hepatitis víricas
y las esteatohepatitis: implicaciones
en la terapia farmacológica
Epidemiología, fisiopatología y
caracterización clínica y molecular
de las distrofias hereditarias de retina
(EsRetNET)
Colired-0157: patogénesis, diagnóstico
y tipado molecular de Escherichia coli
verotoxigénicos (ECVT) 0157:H7 y de
otros serotipos
Bases moleculares y fisiopatológicas
en el tratamiento de la obesidad
Estudio longitudinal de primeros
episodios psicóticos en niños y
adolescentes
Bases moleculares y fisiológicas
de las enfermedades respiratorias.
Implicaciones diagnósticas
y terapéuticas
Salud y género
Investigación clínica y básica
para la prevención de la ceguera
Red Heracles: determinantes genéticos
y ambientales de la disfunción vascular
en la hipertensión y en la cardiopatía
isquémica
Estrategias para las políticas de
antibióticos, control de resistencias
microbianas y para el tratamiento de
infecciones complejas
MEDICAMENTOS
DE GRUPOS
Investigación en red de las
enfermedades neurológicas
Red de centros de genética clínica
y molecular
EN
Red de enfermedades metabólicas
hereditarias (REDEMETH)
Biología, clínica y terapia de las ataxias
cerebelosas
Estudio de zoonosis bacterianas
transmitidas por garrapatas en 4 áreas
piloto. Detección-identificaciónprevención
Infección y trasplante. Infección
fúngica invasora en el trasplante
de órgano sólido y progenitores
hematopoyéticos
Características epidemiológicas,
fisiopatológicas, clínicas y
anatomopatológicas de la muerte
súbita en España
Patología molecular de los tumores
sólidos infantiles. Aportación al
diagnóstico y a la individualización
del tratamiento
Desarrollo de metodologías para la
aplicación y gestión del conocimiento
en la práctica clínica
Alergia a los alimentos de origen
vegetal en España. Estudio clínico,
inmunológico y bioquímico de los
alimentos más frecuentemente
implicados
Red temática de investigación en
cuidados a personas mayores (RIMA)
Estudio de la infección y colonización
por Streptococcus pneumoniae.
Aspectos epidemiológicos clínicos,
microbiológicos, moleculares e
inmunológicos
Inmunología del trasplante. Nuevas
vías de tolerancia, diagnóstico y
control de rechazo. Perspectivas
para el empleo de tratamientos
inmunosupresores específicos
Inbiomes. Plataforma de
almacenamiento, integración y análisis
de datos clínicos, genéticos,
epidemiológicos e imágenes orientada
a la investigación sobre patologías
Mecanismos moleculares de muerte
neuronal en modelos animales y
patología humana
Innovación e integración de la
prevención y promoción de la salud
en atención primaria
Red española de trasplante de islotes
pancreáticos (RETIP)
Red de investigación en SIDA (RIS)
Epicur-Red. Una red multidisciplinar
para el estudio de la etiología, clínica
y genética molecular del cáncer de
vejiga urinaria
Infancia y medio ambiente (INMA)
Identificación análisis y validación de
marcadores clínicos, biológicos y
moleculares de relevancia en la mejora
del pronóstico de los tumores
cerebrales
Nuevos modelos de prestación
de servicios sanitarios utilizando
telemedicina
Procesos de regeneración ósea
maxilofacial. Identificación de patrones
morfoestructurales y microanalíticos.
Su aplicación experimental y clínica
Aplicación de un nuevo sistema de
información sobre servicios de salud
mental (SIG-RIRAG) a la descripción
estandarizada de la provisión y utilización
de servicios psiquiátricos en España
El impacto de la comorbilidad
depresiva (y del deterioro agudo de
funciones cognoscitivas) en pacientes
geriátricos y no geriátricos
hospitalizados en plantas médicas
y seguidos en atención primaria
Aplicaciones de la biología molecular
y celular al diagnóstico y tratamiento
de pacientes con anemia de Fanconi
Bases moleculares, neuroanatómicas
y neurofisiológicas de la encefalopatía
hepática clínica y subclínica.
Implicaciones terapéuticas
y diagnósticas
Estudio cooperativo en retraso mental
de origen genético
Red epidemiológica del programa de
investigación sobre enfermedades raras
Estudio de la variabilidad regional de
factores de riesgo cardiovascular y
desarrollo de la ecuación de riesgo
cardiovascular española. Proyecto
Erice
Mecanismos humorales y celulares
implicados en las artritis
Estudio molecular del carcinoma ductal
pancreático
Identificación de factores de riesgo
y caracterización de arbovirosis y
robovirosis en España
Insuficiencia respiratoria aguda grave
Efectos de la dieta tipo mediterránea
en la prevención primaria de la
enfermedad cardiovascular
Tecnologías de simulación y
planificación quirúrgica en cirugía
mínimamente invasiva
Clasificación molecular de los
procesos linfoproliferativos
Estudio genético, metabólico, clínico,
terapéutico y epidemiológico de las
hiperlipemias hereditarias en España
Plataforma de genotipación para la
identificación de factores genéticos
implicados en la susceptibilidad
y en la respuesta farmacológica
de las enfermedades mentales
IM3. Imagen médica molecular y
multimodalidad
Investigación en servicios sanitarios
para la toma de decisiones en el
Sistema Nacional de Salud. Aplicación
práctica a las listas de espera
Bases genéticas y moleculares
de los trastornos de la audición
Red para la investigación de la brucelosis
Terapia celular
Mieloma múltiple y otras gammapatías.
De la génesis a la terapéutica
Bases moleculares y celulares del
daño oxidativo en el envejecimiento
Defectos metabólicos y moleculares
en la diabetes mellitus y sus
complicaciones. Terapia génica
y celular