Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA CONTROL CENTRAL DE LA ERECCION Dr. Osvaldo N. Mazza1 I - Antecedentes Históricos El primer intento coherente de explicación fisiológica, aunque equívoco, sobre la erección del pene se remonta al período de la Grecia clásica cuando Aristóteles postula el concepto del neuma o fluido vital aéreo. El aire de los pulmones era insuflado al pene provocando su erección. Esta idea se renovó durante el Renacimiento, como se puede apreciar en uno de los más interesantes estudios anatómicos de Leonardo da Vinci “Notes and Drawings on Reproductions and on the Mechanisms of Intimate Human Functions” que data de 1504 y se encuentra en el Códice de Windsor. En él, se esquematiza la figura de un hombre con el pene erecto alojado en la cavidad vaginal de una pelvis femenina. Allí se pueden observar a los cuerpos cavernosos conectados mediante una suerte de “tripa” tubular a los pulmones. El detalle más interesante de este manuscrito reside en la detallada representación de la inervación espinal de los cuerpos cavernosos, la que permite distinguir la conexión de éstos con las raices sacras segunda, tercera y cuarta.. Poco después otro prestigioso anatomista del Renacimiento Reiner de Graaf , mediante el simple “experimento” de seccionar el pene erecto de un perro durante una copulación, descubre que es sangre y no aire lo que provocaba la erección, publicándolo en 1668 en “De Vivorum Organis Generationi”. A mediados del Siglo XIX Ekardt -a quien deberíamos considerar uno de los padres de la neurofisiología- estimula eléctricamente los ramos nerviosos eferentes de las raíces sacras (nervio pélvico) del perro y otros animales logrando una respuesta eréctil. Introduce así, el concepto de respuesta neurovascular. En un clasico experimento Semans & Langworthy (1938) estudiaron la neurofisiología de la funcion sexual en el gato. Expusieron quirurgicamente las raices nerviosas sacras y la cadena simpatico lumbar. Mediante estimulos eléctricos de los nervios apropiados, fueron 1 Profesor Titular de Urología, Facultad de Medicina, UBA Jefe de la División de Urología, Hospital de Clínicas José de san Martín, UBA capaces de simular la función sexual normal del gato; al estimular los NERVIOS PELVICOS PARASIMPATICOS, lograron la erección del pene, al estimular el SIMPATICO obtuvieron emisión del fluido seminal dentro de la uretra prostática; con la estimulación de los NERVIOS PUDENDOS se logró la eyaculación y finalizando el experimento con la estimulacion del SIMPATICO LUMBAR logró la detumescencia. Este experimento marcó la incumbencia de cada uno de los territorios del sistema nervioso autónomo en la dinamica refleja del acto sexual. Estos conocimientos se completaron con los experimentos de Root & Bard en 1947 quienes observaron que la integridad de las aferencias parasimpaticosacras eran necesarias para la erección reflexógena, pero que con la medula espinal sacra resecada las erecciones aún tuvieron lugar en el gato macho colocado en presencia de una hembra en periodo de celo. Cuando una segunda lesión neurológica se efectuó, pero esta vez en el sistema simpático, el gato sexualmente estimulado por la presencia de una hembra en celo, no fue capaz de lograr la erección lo que evidenció que el sistema simpático no solo jugaba un rol principal en la resolución de la erección, sino que era una pieza importante en la promoción de la erección central de origen cerebral. Habib en 1967 provoca erección peneana en parapléjicos mediante la estimulación de las RAICES SACRAS 2, 3 y 4. Wagner en 1980 logró en jovenes voluntarios, erecciones completas mediante estimulación sexual visual y vibratoria que no fue modificada por la inyección intravenosa de atropina; también en cobayos se comprobó que altas dosis de atropina endovenosa no fueron capaces de inhibir la erección producida por la estimulación eléctrica de las raices sacras. En este punto de los acontecimientos se concluye que la intervención parasimpática en la erección requiere la presencia de su mediador natural, la acetilcolina, pero su antagonista, la atropina no logra impedir ni abortar el fenomeno por lo que abrió los conocimientos a un tercer sistema, no adrenérgico no colinérgico NANC como el principal mediador periférico de la erección, y cuyos neurotransmisores estelares serán el óxido nítrico (NO) y el péptido intestinal vasoactivo (PIV). La historia de la neurofisiología moderna de la erección se comienza a escribir 1 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA al inicio los ochenta con la importante cantidad de herramientas que desarrolló el estudio de las neurociencias para la exploración del SNC. II- Sexualidad Cerebro y Erección La sexualidad es el más fuerte instinto vital, ya que de él depende la existencia de los seres vivos. Es mayor aún que el de la supervivencia ya que en muchas especies (moluscos y artrópodos) podemos observar como las conductas copulatorias son seguidas por el sacrificio de la misma existencia del macho fecundante. Para la mayoría de los mamíferos los ciclos de apareamiento responden a un patrón periódico regido por el control hormonal. Para los primates más evolucionados el accionar sexual esta basado en la interacción de conductas sociales. Finalmente su máxima expresión evolutiva, el homo sapiens, controla su actividad sexual de acuerdo a un contexto en el que prima en primer lugar la obtención de la satisfacción que le confiere su ejercicio, luego su repercusión social y finalmente la concepción. La actividad sexual (y solo nos remitiremos al varón) se genera manifiesta a través de la actividad cerebral. El cerebro es el principal órgano de la sexualidad controlando y dirigiendo sus acciones hacia el resto de las estructuras corporales por donde ésta se podrá expresar: órganos de los sentidos, miembros, glándulas sexuales y pene. Durante el sueño nocturno pueden existir periódicas y numerosas erecciones y a veces hasta se produce polución de semen; pero ello no es la expresión de una conducta sexual sino un evento fisiológico ligado al sueño. El cerebro sexual manifiesta su actividad mediante una secuencia de eventos encadenados que comienza con las conductas apetitivas (altamente determinadas por la presencia de testosterona), aquellas que generan el impulso sexual y la búsqueda del objeto que lo ha de satisfacer. Luego las conductas consumatorias en las que el individuo desarrolla una serie de actos (contacto epidérmico, mucoso, erección el pene, penetración, eyaculación y finalmente el orgasmo) que liberarán las tensiones inicialmente acumuladas. De esto deducimos que la erección constituye solo un eslabón de la sexualidad masculina, indispensable en el mecanismo de la concepción y un bien inapreciable para la mayoría de los varones, pero no excluyente para otros. Como el control central de la erección es nuestro tema, soslayaremos el resto de los mecanismos fisiológicos hemodinámicos y solo la enfocaremos desde los centros neurales que la inician y conducen hasta las estructuras del pene que la ejecutan. III- Origen y Transmisión del Impulso Nervioso Aún hoy, resulta muy díficil para los conocimientos aportados por las neurociencias, afirmar dónde se genera el estímulo necesario para desencadenar la erección. Si bien los estudios efectuados en animales de experimentación mediante microdisecciones, electroestimulación, microdialisis cerebral y el empleo del antígeno c-fos han premitido conocer mucho de los centros consumatorios que regulan la función coital, la fisiología apetitiva dependiente de los ciclos hormonales que regulan la vida sexual de los mamíferos difiere sustancialmente a la de los impulsos sexuales de los seres humanos por lo que esas experiencias no son extrapolables. La observación clínica de seres humanos con lesiones cerebrales así como las neuroquirúrgicas han permitido conocer la función de algunos centros. El sistema límbico subcortical resume las principales estructuras neurológicas que controlan las conductas iniciadoras y consumatorias. Es en el área límbica, parte del hipocampo y núcleos hipotalámicos donde se procesa distribuye y transmite hacia niveles inferiores la información. Esos centros neuronales son inicialmente activados por estímulos sensoriales externos mediante la vista, el tacto, el oído y el olfato o por estímulos evocatorios a partir de la corteza frontal. Respecto al olfato, cabe destacar que algunos seres humanos tienen un desarrollo mayor del órgano vomeronasal, quimioreceptor de feromonas capaces de provocar su estimulación. Estos estímulos externos deben concordar con los patrones del objeto sexual de cada individuo, los que responden a pautas elaborados durante su desarrollo hormonal y psíquico. Los estímulos también pueden generarse en la intimidad de las redes 2 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA neuronales del individuo mediante la simple evocación de ese objeto sexual (lóbulo límbico) desde donde pueden desencadenarse los eventos apetitivos que lleven a la erección. La corteza cerebral Se cree que los lóbulos frontal y temporal desempeñan un papel vital en la elaboración del interés y la conducta sexual. Se ha comprobado que la patología traumática o funcional del lóbulo temporal produce alteraciones endocrinas que pueden causar impotencia. La representación genital del cerebro está mejor documentada y es probable que tenga menor importancia en la iniciación y la organización de la función sexual normal. Ésta se encuentra en el gyrus poscentral del hemisferio cerebral y todavía se ignora si es el destino final o si tiene una importancia estratégica para la información sensitiva. El término lóbulo límbico introducido por Broca en 1878 por su característica de rodear al cuerpo calloso corresponde a estructuras filogenéticamente antíguas localizadas en la cara interna del hemisferio cerebral. Se ha determinado su participación en el comportamiento emocional, integrando los estímulos sensoriales que iniciarían las conductas apetitivas de la sexualidad humana. La estimilación eléctrica de las áreas límbicas provoca alucinaciones sexuales y la erección junto con otras respuestas autonómicas como la frecuencia cardíaca y la micción lo que implica la interrelación entre las estructuras sexuales, circulatorias y urinarias. Otra de las áreas relacionadas con la función sexual es el olfato a través de la corteza piriforme. La hipótesis actual es que la corteza cerebral desempeña un papel importante en la inhibición general de la actividad neuronal de núcleos subcorticales encargados de determinadas funciones; una prueba de ello se basa en la presencia de hipersexualidad y erecciones penianas múltiples en el síndrome de Klüver-Bucy, secundario a una lesión de la corteza piriforme y de las estructuras cercanas. Areas Subcorticales e Hipotalámicas El control de la erección peniana en los núcleos del tallo cerebral (núcleos del rafe) y núcleos del hipotálamo área preoptica medial (APOM) y núcleo paraventricular (NPV) ha sido explorado utilizando una variedad de experimentos animales por lo que se carece de una visión integral de los mecanismos centrales de la erección del pene en humanos, aunque éstos permiten alcanzar una hipótesis conceptual que podría ser corroborada en un futuro cercano con estudios no invasivos tales como RNM con emisión de positrones. Hay mucha evidencia de que los estímulos de los centros superiores envían ordenes a los núcleos hipotalámicos del APOM y NPV. El APOM contiene una alta densidad de neuronas que concentra andrógenos y muestra una extensiva intraconección con el sistema límbico y los núcleos de la base del tallo cerebral. En forma similar, el NPV parece integrar los estímulos recibidos de centros superiores que contienen neuronas promotoras y que se proyectan directamente sobre las neuronas preganglionares autonómicas. La región medial del área preóptica septal y la porción medial del núcleo dorsomedial parecerían ser puntos centrales para la erección. Al igual que otras regiones del encéfalo, el área preóptica medial es una estructura dimorfa que se encuentra más desarrollada en los hombres que en las mujeres. La regulación de la erección peniana a nivel del área preóptica medial depende de la dopamina y a ese nivel se han descrito receptores dopaminérgicos del tipo D2. El estado hormonal del individuo desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión a nivel de esta región. Mac Lean y col. sugieren que los impulsos excitatorios descenderían por la parte media del sistema de fibras periventriculares. Estudios efectuados en animales confirman la importancia del hipotálamo y del sistema de conexiones límbicas y adjudican al área hipotalámica preóptica un papel esencial como centro integrador. La lesión de esta área provoca la eliminación de la copulación en los animales, con la desaparición de los reflejos eréctiles. En ratas anestesiadas la estimulación del APOM induce a una respuesta sexual visible incluyendo el aumento de la presión intracavernosa (erección del pene) y la actividad clónica de la musculatura perineal somática. La relación directa entre APOM y los núcleos autonómicos de la medula espinal no han sido probada. Sin embargo APOM puede ser un complejo supraespinal capaz de coordinar la actividad espinal de las neuronas simpáticas y parasimpáticas que controlan la erección, más aún, la parte posterior del APOM parece ser capaz de coordinar la actividad del flujo 3 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA proerectil pudendo y parasimpático. APOM ha sido marcado en forma retrograda después de la inyección de virus neurotrópicos en el pene y en los músculos isquio y bulbo cavernosos lo que pone en evidencia las vias eferentes que originadas en esas estructuras terminarian mediante una cadena de conecciones aún no establecidas en el pene. Se cree que el NPV es aquel donde actúan las sustancias dopaminergicas. Desde el NPV las señales nerviosas son transmitidas al tallo del encéfalo (sustancia gris periacueductal, núcleo paragigantocelular y núcleos del rafe. El NPV del hipotálamo contiene neuronas premotoras que se proyectan directamente dentro de las neuronas preganglionares autonómicas espinales. La inyección de drogas en el NPV o su estimulación eléctrica, provoca la erección del pene con el aumento de la presión intracavernosa (PIC). Las neuronas del NPV han sido también marcadas en forma retrograda luego de la inyección de virus neurotrópicos en el pene; como veremos más adelante, esas fibras paraventriculo espinales sintetizan oxitocina, vasopresina y otros neuromediadores de la erección. La amígdala y el nucleo accumbens son otras estructuras centrales que participan de la regulación de la respuesta sexual. Tanto hallazgos anatómicos como de comportamiento permiten suponer que la amígdala interviene en el procesamiento de la información sensitiva proveniente de la corteza cerebral y del sistema olfatorio asociado al sistema límbico, asignándole una significancia emocional o motivacional al estímulo sexual. También recibe aferencias de un particular sistema de fibras nerviosas y neuronas provenientes del organo vómeronasal (quimioreceptor de feromonas ubicado en la cavidad nasal cuyo rol en la sexualidad humana aún es discutible y poco conocido). Recibe también una aferencia endorfínica desde el hipotálamo. El incremento de -endorfinas en la amígdala luego de la fase orgásmica promueve la supresión de la fase apetitiva y determina el período refractario que caracteriza esa fase de la sexualidad humana. La medula y la protuberancia Los estudios transneuronales retrógrados también permitieron demostrar que la localización supraespinal de las fibras provenientes de los CC, se encontraba a nivel de varios núcleos bulbares y pontinos como el núcleo paragigantocelular, la formación reticular parapiramidal, el rafe pallidus, el rafe magnus y el núcleo de Barrington. A partir de estos núcleos existirían conexiones directas a la médula espinal lumbosacra. También se demostraron conexiones desde el locus coeruleus, las regiones dorsolateral y ventrolateral pontina, el núcleo rojo y los núcleos vestibulares hacia núcleos espinales autonómicos y somáticos relacionados con la erección. Las proyecciones de las neuronas del rafe bulbar y del núcleo paragigantocelular a la médula espinal son serotoninérgicas. La estimulación de éste núcleo en animales provoca una inhibición tónica de los reflejos sexuales espinales, incluyendo erección, eyaculación y contracciones rítmicas de los músculos perineales. Aparentemente los núcleos del rafe magnus regularían el flujo sanguíneo. Los estímulos generados por el cerebro son dirigidos hacia el pene por fibras pertenecientes al sistema nervioso autónomo. Pasando por estructuras del mesencéfalo (sustancia gris periacueductal) permiten distinguir dos núcleos autonómicos críticos a nivel espinal localizados en el área intermedio lateral de la sustancia gris de la médula toracolumbar Control periférico de la erección El pene es considerado un órgano sensitivo que envía información al SNC a través de vías aferentes. Los vasos sanguíneos, el músculo liso peniano y el músculo estriado circundante se encuentran bajo el control de nervios de tres orígenes diferentes: el simpático toracolumbar, el parasimpático lumbosacro y el somático lumbosacro. La erección normal requiere la participación de los tres sistemas. 1. Vías simpáticas Se originan en neuronas ubicadas en el asta intermediolateral de la sustancia gris medular, desde T10 hasta L3. Las fibras preganglionares abandonan la médula espinal a través de la raíz ventral y alcanzan los ganglios simpáticos paravertebrales a través de los ramos comunicantes blancos, haciendo sinapsis con las neuronas que allí se encuentran . Los ganglios que envían prolongaciones al pene se encuentran a nivel sacro y lumbar caudal; a través de los ramos comunicantes grises las 4 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA fibras posganglionares alcanzan el tracto urogenital como los nervios pelviano, cavernoso y pudendo. 2. Vías parasimpáticas Las neuronas preganglionares se encuentran en la región intermediolateral de la sustancia gris espinal de los segmentos S2 a S4; el mayor número de fibras proviene de S2 con contribuciones de S3 y S4. Estas fibras emergen por las raíces ventrales y constituyen los nervios pélvicos (o erectores de Eckhard) que forman 3 a 6 troncos diferentes en el ser humano. Estos nervios también reciben fibras simpáticas que los acompañan a través de los ramos comunicantes grises. Las fibras simpáticas constituyen el 40% del plexo pelviano. Fibras provenientes del plexo hipogástrico inferior se unen al plexo pelviano, que se ubica en la fascia pelviana a los lados del recto y del tracto genitourinario. Este plexo desempeña un papel muy importante en la regulación de la función urogenital y sirve como estación de relevo y centro integrador donde las fibras preganglionares hacen sinapsis con las posganglionares. Las neuronas que inervan el pene se alojan en el ganglio pelviano mayor, una estructura que corresponde al plexo pelviano. El ganglio pelviano mayor contiene pequeñas interneuronas y fibras peptidérgicas de diversos orígenes que rodean los cuerpos celulares de las neuronas posganglionares. Las fibras autonómicas que se proyectan al pene desde el plexo pelviano reciben el nombre de nervios cavernosos. Estas fibras, de difícil observación intraquirúrgica, discurren entre la cápsula prostática y la fascia endopelviana; luego se dirigen por la cara posterolateral de la próstata hasta el ápex prostático, donde se encuentran a pocos milímetros de la luz uretral. Distalmente a la uretra membranosa algunas fibras penetran en la túnica albugínea del cuerpo esponjoso, mientras que las restantes se ubican en posición hora 1 y 11 sobre ella. Posteriormente alcanzan la crura cavernosa junto con las ramas terminales de la arteria pudenda. 3. Vías somáticas El nervio pudendo está compuesto por fibras eferentes que inervan los músculos isquiocavernoso, bulbocavernoso y otros músculos estriados pelvianos y perineales. También está formado por fibras aferentes que transportan información sensitiva peniana. En el ser humano las motoneuronas pudendas se encuentran a nivel del núcleo de Onuf (S2 a S4). El nervio pudendo abandona la pelvis a través del agujero ciático mayor, alcanzando la región glútea, donde vuelve a ingresar a la pelvis a través del agujero ciático menor. Desde allí se introduce dentro del conducto de Alcock (adherido a la rama isquiopubiana) cubierto por el músculo obturador interno. Allí emite el nervio rectal inferior, dividiéndose posteriormente en el nervio perineal y el nervio dorsal del pene. El primero inerva los músculos perineales, el cuello vesical, parte del esfínter estriado de la uretra y el cuerpo esponjoso. El nervio dorsal forma la rama aferente del reflejo eréctil, llevando estímulos a la médula espinal desde la piel peniana, el prepucio, el glande, el frenillo y el tejido conectivo del septum intercavernoso. La mayoría son terminaciones nerviosas libres, aunque también pudieron demostrarse receptores corpusculares. Se han descrito como parte del nervio dorsal fibras autonómicas que se originan en la cadena simpática; se les atribuye un papel en el control de los vasos de la piel peniana o como posibles moduladoras de la sensibilidad de los receptores cutáneos. Neurotransmisores del sistema nervioso central involucrados en la erección 1. Serotonina La serotonina es sintetizada y liberada por una serie de poblaciones neuronales presentes en el núcleo del rafe. Esos núcleos envían proyecciones ascendentes hacia el cerebro y descendente hacia la médula espinal. Entre los receptores 5-HT, la presencia de subtipos de receptores 5-HT1A 5-HT1B 5HT2A y 5-HT2C han sido demostrados en la médula espinal. Las neuronas del SNP reciben inesvación 5-HT y estimulan receptores 5-HT2C. Esos receptores están más a menudo localizados en el SNP en sus neuronas proerectiles. Manteniendo esta hipótesis, la inyección agonista del subtipo 5-HT2C 1-(3clorofenil) piperacina (mCPP) en ratas anestesiadas, aumenta la actividad de los nervios cavernosos, pero no de los nervios vesicales y origina el aumento de la PIC ; mCPP también facilita la erección reflexogena en las ratas anestesiadas. Agregando al NPG celular, una fuente de inervación de 5-HT las motoneuronas pudendas liberan la inhibición produciendo así la liberación de la erección refleja provocada por la 5 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA estimulación uretral (reflejo inexistente en los humanos); un efecto imitado por el daño neuronal del sistema serotoninérgico con 5-7 dihidroxitriptamina apuntalando el rol de la serotonina en esta inhibición descendente. Se ha demostrado que el control ejercido por la vía serotoninérgica en erecciones sin contacto. ha sido demostrada cuando la destrucción del rafe oscurus que conduce las proyecciones 5HT hacia la medula espinal mejora las erecciones sin contacto, y la deplesión serotonina por el aumento de la p-clorofenilalanina, aumentando la frecuencia de erecciones si contacto en especies de ratas que responden pobremente. Las lesiones de el NPG celular lateral de la medula no afecta las erecciones sin contacto. Hay sugerencias que la vía serotoninérgica diferencialmente regula la erección, dependiendo del contexto en el cual este ocurre. 2. Noradrenalina y adrenalina La médula espinal recibe inervación noradrenérgica desde el locus coeruleus, áreas A5, A6, núcleo subcoeruleus y núcleo A7 . Los receptores adrenérgicos 1 y 2 están presentes en los diferentes niveles de la médula espinal. El intento de conocer su rol esta basado en estudios farmacológicos de ratas anestesiadas y animales conscientes. El agonista alfa 2 adrenérgico clonidina deprime la respuesta refleja de los nervios pudendos provocado por cada estimulación nerviosa pélvica o pudenda y evitada por el alfa 2 antagonista adrenérgico yohimbina. El prazosin, antagonista alfa 1 adrenérgico deprime el reflejo pudendo y la respuesta refleja de la estimulación del nervio pélvico e hipogástrico. Ambos antagonistas alfa 2 adrenérgicos yohimbina, idazoxan e imiloxan y el beta antagonista propranolol inhibe la erección refleja. En los ensayos clínicos, la yohimbina administrada tiene un significativo efecto sobre la erección del pene en relación con el placebo. 3. Dopamina Las dos catecolaminas más importantes del cerebro humano son la norepinefrina y la dopamina, existiendo marcadas diferencias en sus áreas predominantes dentro del SNC. Las áreas dopaminérgicas no solo son considerablemente más complejas en su organización que las del sistema noradrenérgico, sino que el numero de células que las contiene es mayor, así como el número de núcleos bien localizados -muchos de ellos relacionados con la esfera sexual, sobre todo con el hipotálamo e hipófisis con el sistema de fibras intermedias y el sistema límbico con el sistema de fibras largas-. El control de la liberación de dopamina esta dado por autoreceptores pre sinápticos y en general los agonistas dopaminérgicos inhiben, mientras que los antagonistas dopaminérgicos aumentan la liberación de dopamina. Existen drogas que interfieren con la dinámica de la dopamina mediante mecanismos no relacionados con receptores, manipulando la función dopaminérgica como las anfetaminas, cocaína y benzotropina, que interfieren con el transporte presináptico y la recaptación de la dopamina liberada. En general esta acción no es especifica porque estas drogas tienen similares acciones sobre el sistema noradrenérgico y aun serotoninérgico. Existe una compleja distribución de receptores dopaminérgicos en el NPV y el APOM, localizados en el soma, dendrítas y nervios terminales de los cuerpos neuronales. Los autoreceptores cumplen un rol en la síntesis, transporte y liberación de la dopamina. Los receptores postsinápticos difieren de los autoreceptores en que son 5 a 10 veces más sensibles a la dopamina y apomorfina, difiriendo también en el perfil farmacologico en cuanto a la selectividad de ciertas drogas agonistas. La dopamina actúa al menos sobre 2 tipos de receptores cerebrales, denominados D1 y D2, siendo claramente distinguibles en sus características bioquímicas como se reproduce en la tabla [ ]. extraída de JR Cooper & cols. Para la proyección terapeutica de la disfunción eréctil importan preferentemente los receptores D1 y D2 como veremos en las siguientes experiencias. La apomorfina, un AD con actividad D1 y D2 es capaz de aumentar la liberación de la hormona de crecimiento y la prolactina. Fue utilizada como droga emética y sedativa en trastornos neuropsiquiatricos. Se detectó su acción sobre la erección del pene al utilizarla como aversivo en el tratamiento del alcoholismo. La apomorfina y otros AD tienen un efecto diferente según los receptores que estimulan. Bajas dosis de apomorfina actúan en el área preoptica medial y el núcleo paraventricular. Los AD D2 producen una facilitación central y no periférica de la erección como quedó demostrado en los experimentos 6 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA con los monos rhesus. La apomorfina ha sido considerada por JP Heaton y A Morales como una droga iniciadora central de la erección aunque por el momento la experiencia clínica no ha estado a la altura de las promesas que se desprendían enlos estudios de fase III. 4. Oxitocina (OT) La OT es un potente inductor de la erección del pene cuando es liberada en el NPV. En contraste, las endorfinas son inhibitorias. Las fibras OT-ergicas son particularmente densas en la médula espinal T12-L2 inervan racimos de fibras preganglionares intermedio laterales. Las neuronas del SNP tiene fibras OT diseminadas, ellas hacen contacto sináptico en las neuronas sacras preganglionares. La inyección intratecal de OT en ratas anestesiadas en la médula espinal lumbosacra provoca episodios de aumento de la presión intracavernosa. 5. Oxido Nítrico (NO) El NO se libera por los nervios parasimpáticos terminales en el pene. Se lo reconoce como el mayor neuromediador periférico de la erección del pene. También se han evidenciado neuronas nitrergicas en la médula espinal; están presentes en los cuerpos celulares parasimpáticos preganglionares y simpáticos así como en la cadena dorsal ganglionar. El rol NO en el control espinal de la erección permanece aun incierto. Neurotransmisores que actúan en el control periférico de la erección Previamente a la breve reseña de neurotransmisores y neuromoduladores que intervienen en el fenómeno eréctil debemor recordar los tres períodos apreciables mediante la observación del ciclo de la erección – detumescencia: 1) Período de tumescencia El pene aumenta de volumen (longitud y grosor) y consistencia en forma más o menos rápida según tipo de erección y la edad del paciente. 2) Período de rigidez o erección propiamente dicha El pene adopta la rigidez y la posición erecta necesarias para llevar a cabo la penetración, cuya duración depende de varios factores (estímulo, edad, tenor hormonal) 3) Período de detumescencia o resolución Luego de la eyaculación el pene retorna a su estado de reposo o flaccidez. A este punto podemos remarcar que 1- El estado de reposo o flaccidez del pene se debe a un fenómeno activo, pero de muy bajo consumo energético, dado por el tono contráctil del músculo liso (arterial y cavernoso) y la baja saturación de oxígeno del sinusoide (endotelio) Sistema nervioso involucrado: adrenérgico Neurotransmisores: (norepinefrina) receptores α1- α2 Transmisión paracrina del endotelio: endotelinas (ET1 y ET2), Eicosanoides (PF1α) Tromboxano A2 (TA2) 2- La erección implica la relajación del músculo liso (arterial y cavernoso) y la oxigenación del endotelio del sinusoide. Sistema nervioso involucrado: fibras nerviosas autónomas colinérgicas, NANC y algunas simpáticas Neurotransmisores: parasimpático (efector el endotelio, fibras simpáticas y fibras NANC) acetilcolina neurotransmisor NANC (efector del músculo liso arteriolar y cavernoso) óxido nítrico NO y péptido intestinal vasoactivo VIP, neurotransmisor simpático (efector del músculo liso arteriolar) receptores β2 Transmisión paracrina del endotelio: estimulado por la acetilcolina y el oxígeno sanguíneo NO y por cicloxigenasa PGE1 Transmisión autocrina (de la célula múscular lisa a sí mísma) PGE1 y PGE2 3- la detumescencia está iniciada por un fuerte estímulo contráctil sobre los sinusoides cavernosos que determinan su vaciado venciendo el fenómeno de veno oclusión pasiva Estímulo nervioso simpático: receptores α1 Al describir de un modo tan esquemático que la erección depende de la relajación del músculo 7 Neurofisiología de la erección – Prof. Dr. Osvaldo N. Mazza – Carrera de Especialista - UBA liso arterial y cavernoso y la intervención que en ella tienen tres tipos de inervación autonómica mediada por neurotransmisores de primer orden: parasimpático, NANC y simpático y agentes transmisores, también de primer orden pero secretados por los propios tejidos del sinusoide, destacamos la importancia que la naturaleza le ha otorgado a la erección del pene (propagación de la especie) dotándola de más de un mecanismo neurovascular para lograrla. Por otra parte esta multiplicidad de mensajeros asegura un delicado mecanismo de regulación mediante un fenómeno de cotransmisión o modulación de las respuestas. El estado de flaccidez, puede corresponder entre 21 y 23 horas diarias. El de erección de 1 a 3 horas erecciones del sueño nocturno involuntarias, periódicas y automáticas y otras durante la vigilia. Las erecciones periódicas son vitales para la oxigenación y el trofismo del pene. 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Mazza – Carrera de Especialista - UBA estímulo androgénico órgano vomeronasal corteza cerebral orgasmo Amigdala área preóptica medial Hipotálamo nucleo paraventricular núcleo accumbens istmo del encéfalo s. gris periacueductal núcleos simpáticos parasimpáticos erección-emisión-eyaculación Figura 1: Estructuras que intervienen en la generación de las conductas sexuales Influencias positivas • Estímulos erectogénicos: imaginación evocación erótica visión - sonidos olfato - feromonas OVN nivel de andrógenos Erección central o psicógena Influencias negativas • Estímulos erectolíticos imaginación miedo - ansiedad ganglios fobias - depresión toracolumbares Erección nocturna simpático Erección refleja ganglios sacros parasimpático Figura 2: Tipos de erección Centros del Hipotálamo núcleo paraventricular núcleo consumatorio interviene en la erección neuronas dopaminérgicas NPV APOM Area preóptica medial núcleo de primer órden integra c/apetitivas y c/consumatorias estructura dimórfica dopamina ® iniciación y erección serotonina y endorfinas ® orgasmo y saciedad Figura 3: Nucleos hipotalámicos 10