Descargar SARMIENTO B. Gabriela y HERNÁNDEZ G - e

SINDROME DE NEUROTOXICIDAD POR OPIOIDES EN PACIENTES ONCOLOGICOS
EN CUIDADO PALIATIVO
Autor principal
Dra. Gabriela Sarmiento Brecher
Médico y Cirujano Universidad Nacional
Máster Cuidados Paliativos Universidad de Valladolid
Director Programa Soporte Oncológico y Cuidado Paliativo
Clínica Colsanitas
Co-autor
Dr. Juan Carlos Hernández Grosso
Médico y Cirujano Pontificia Universidad Javeriana
Máster Cuidados Paliativos Universidad de Valladolid
Docente Facilitador Ciencias Básicas y Electiva Cuidados Paliativos
Fundación Universitaria Sanitas
Dirección: Calle 22B No. 66-46 piso 7
Correo: gasarmiento@colsanitas.com.co
Telefono: 5948650 Ext: 5716726
Resumen
La Neurotoxicidad por opioides es un síndrome neuropsiquiátrico de hiperexitabilidad
neuronal asociado a la toxicidad por opioides. El objetivo de esta revisión es
determinar cuál es la evidencia existente en los últimos 10 años acerca de la
fisiopatología, el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de esta entidad, con el
fin de generar recomendaciones claras al respecto. Se realizo una revisión
exhaustiva de la literatura disponible en diferentes bases de datos; encontrando al
final solo 28 artículos que cumplían los criterios de inclusión. Los resultados de este
estudio mostraron que en cuanto a la fisiopatología de la NIO se relaciona con una
inhibición del sistema colinérgico y dopaminergico del SNC, acumulación de
metabolitos tóxicos de los opioides y a una pérdida de la regulación endógena del
dolor. En cuanto a los criterios diagnósticos se encontró que los síntomas más
frecuentes son: delirium, alucinaciones, mioclonías, hiperalgesia, alodinia y
convulsiones. En cuanto a la prevención es importante determinar los factores de
mal pronóstico para el manejo del dolor, antecedentes de NIO previos entre otros.
Los hallazgos en cuanto al tratamiento están relacionados con corregir los posibles
factores desencadenantes del NIO, evaluar la dosis y las indicaciones de los
opioides antes de iniciarlos y finalmente la recomendación más importante es rotar a
otro opioide como medida para mejorar los síntomas del NIO. En conclusión el
síndrome de neurotoxicidad por opioides es uno de los efectos secundarios que se
están observando con mayor frecuencia, provocando un cuadro de disfunción
neurológica que puede alterar de forma severa la calidad de vida de los pacientes y
familia, dificultando un adecuado tratamiento del dolor. Es prevenible y de fácil
diagnóstico y el pilar del tratamiento tiene que ver con la identificación de los
factores desencadenantes, hidratación y la rotación del opioide.
Palabras claves: Neurotoxicidad por opioides NIO, metabolitos tóxicos, delirium,
hiperalgesia, alodinia, rotación de opioides.
Introducción
El Síndrome de neurotoxicidad por Opioides (NIO) es un síndrome de efectos
neuropsiquiátricos secundarios a la terapia con opioides (1). Pacientes que
desarrollan NIO presentan uno o más de los siguientes síntomas: alteraciones
cognitivas, delirium, alucinaciones, mioclonías, alodinia, hiperalgesia y convulsiones
(1,2,3,4,10,22), en algunos casos los síntomas no pueden ser bien diferenciados de
aquellos
síntomas
relacionados
con
la
progresión
de
la
enfermedad
o
comorbilidades subyacentes (3).
Existen ciertas condiciones o factores de riesgo para desencadenar este cuadro, que
son importantes de tener en consideración al indicar opioides (1,2,3,7,10)
1. Factores dependientes de opioides:
Inicio de la terapia analgésica opioide usando altas dosis.
Tiempos prolongados de tratamiento con opioides.
Uso continuo de opioides con rápida escalada de su dosis. (28)
Medicamento opioide elegido: Mayor incidencia de NIO con opioides con
metabolitos activos como morfina, codeína, meperidina e hidromorfona
(en menor grado), la oxicodona tiene metabolitos activos pero su
repercusión clínica es aun debatida (7). Menor incidencia con Metadona y
Fentanyl (1,28).
No se incluye la meperidina, puesto que no es un opioide de uso
frecuente en dolor por Cáncer ni en Cuidado paliativo, porque tiene alta
rata de toxicidad; aproximadamente el 60% es metabolizada a
normeperidina, que es su metabolito toxico, que se ha asociado con
convulsiones en el uso crónico. (1)
2. Deshidratación: se ha demostrado que la deshidratación es factor contribuyente
para la acumulación de metabolitos opioides especialmente en pacientes que
debutan con delirium por NIO (nivel de evidencia II)(10)
3. Insuficiencia renal: hay pruebas fehacientes que demuestran el incremento de los
índices de metabolitos opioides en relación con el deterioro renal (nivel de
evidencia II) (10) La falla renal per se o la elevación de metabolitos secundaria a
la misma ha sido objeto de varios estudios y se ha demostrado estrecha relación
con la aparición de NIO (17)
4. Infección.
5. Alteración cognitiva previa.
6. Uso concomitante de fármacos psicoactivos, hipnóticos benzodiacepinicos y no
benzodiacepinicos, antidepresivos tricíclicos.
7. Edad avanzada
8. Episodio previo de NIO
En la práctica clínica del Cuidado Paliativo existen amplias posibilidades de
intervención farmacológica con opioides para el control de síntomas, en especial del
dolor severo, sin embargo, existen aun vacios en el conocimiento sobre los posibles
cuadros clínicos que se pueden presentar como consecuencia de este tratamiento.
Adicionalmente, el uso de opioides para el manejo del dolor severo, se ha venido
incrementado de forma importante en los últimos años y esto se puede deber entre
otras cosas, a la aparición de nuevos medicamentos, la implementación de nuevas
presentaciones y vías de administración y también a una mayor disponibilidad de
estos en el mercado. Todo esto ha hecho que se amplíe cada vez más el
conocimiento no solo de su farmacología sino también en cuanto a sus indicaciones
tanto para dolor oncológico como para el dolor crónico benigno.
Con el mayor uso de los opioides para el tratamiento del dolor por cáncer, se han ido
describiendo diferentes efectos secundarios de tipo neuropsiquiatrico que configuran
el Síndrome de neurotoxicidad por opioides (2). Por lo que es una necesidad para
los equipos de cuidado paliativo que se profundice en el conocimiento de este
síndrome NIO y se tenga mayor claridad en cuanto a su fisiopatología, su abordaje
diagnóstico, su prevención y su tratamiento, con lo que se haría aun más fácil el
manejo del dolor y la toma de decisiones médicas con respecto a su tratamiento
farmacológico, minimizando así los efectos tóxicos de los opioides, repercutiendo a
la larga, en el alivio y confort del paciente.
Por lo tanto, el Objeto de esta revisión sistemática de la literatura, es encontrar
respuesta a la siguiente pregunta: ¿Cuál es la evidencia existente sobre de la
fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento del síndrome de
Neurotoxicidad por Opioides (NIO)?
Materiales y Métodos
Este es un Estudio descriptivo integrativo de tipo Revisión Sistemática, que parte
de la búsqueda de información científica publicada en inglés y español, con niveles
de Evidencia I, II, y III, en las bases de datos Medline, Medscape, Cochrane, Up to
Date, Trip Data Base y RIMA (Red informática de Medicina Avanzada) en los últimos
10 años. Se realizo una búsqueda exhaustiva obteniendo un total de 50 artículos
entre resúmenes y artículos en texto completo; a los cuales se les aplicaron los
siguientes criterios de inclusión: Mencionar en cualquier parte del artículo la palabra
toxicidad por opioides, artículos del año 2002 al 2012, ser artículos en texto
completo, dentro del articulo mencionar fisiopatología, criterios diagnósticos, factores
prevenibles y tratamiento del síndrome de Neurotoxicidad por opioides, ser
evaluados dentro de niveles de evidencia I, II, III. Los criterios de exclusión fueron:
artículos de tipo Revisiones de Caso (10), artículos de tipo Opinión de Expertos (3),
resúmenes de artículos y bibliografía con mayor antigüedad de 10 años (2002 para
atrás). De los artículos encontrados se excluyeron 12 resúmenes, 5 artículos que
mencionaban Neurotoxicidad por causas diferentes a los opioides y 5 artículos de
opinión de expertos.
Para la búsqueda en las bases de datos se introdujeron los siguientes términos
“neurotoxicidad”, “opioides”, “hiperalgesia”, “delirium por opioides” y la combinación
de “Neurotoxicidad por opioides”
y “efectos neuroexitatorios de opioides” en
español. Además, se usaron en ingles términos como “delirium induced by drugs”,
“opioid-induced neurotoxicity”, “NIO”.
Resultados
Se revisaron 28 artículos que cumplieron los criterios de inclusión de los cuales 2
tienen nivel de evidencia I y 26 con nivel de evidencia II y III. Los hallazgos más
relevantes de esta revisión tienen que ver con la escasa evidencia encontrada en los
últimos 10 años y con que la mayoría de los artículos eran revisiones sistemáticas
de la literatura y no ensayos clínicos ni metanálisis. Los resultados de este estudio
se clasificaron en hallazgos en cuanto a: fisiopatología, prevención y tratamiento del
NIO, con el fin de responder la pregunta de esta investigación.
Fisiopatología
Los efectos adversos en el Sistema Nervioso Central inducidos por opioides tienen 3
mecanismos de patogénesis:
1. Inhibición de la actividad colinérgica central a nivel cortical y subcortical asociado
a un disbalance de los sistemas colinérgico y dopaminérgico en sistema nervioso
central.
2. Acumulación de metabolitos tóxicos:
Utilizando la Morfina como opioide “gold standard”, existen tres metabolitos
resultantes de su metabolismo hepático (2):
Morfina 6 glucurónido M6G (10%) con gran afinidad por los receptores mu y
responsable de la analgesia y de los efectos secundarios clásicos de los opioides
(nauseas, vomito, constipación, depresión respiratoria)(2).
Morfina 3 glucurónido M3G (55%) con muy poca afinidad por los receptores
mu, pero mayor afinidad por los receptores N-metil-D-aspartato NDMA,
localizados a nivel espinal y supra espinal, receptores activados por glutamato,
principal neurotransmisor exitatorio del organismo, que genera la entrada masiva
de calcio al interior de las neuronas, con elevación del oxido nítrico intracelular, lo
cual lleva a una despolarización celular mantenida y una consecuente
hiperexitabilidad (2,5). Este metabolito produciría hiperexitabilidad neuronal y
pareciera ser responsable de los síntomas de NIO (1,2), sin embargo la evidencia
al respecto es conflictiva. Gong et al. En 1992 reporto que M3G no producía
efectos excitatorios y antianalgésicos en ratas y Person et al: en 2001, descarto
neurotoxicidad en voluntarios saludables sometidos a bajas dosis de M3G. (1) Un
estudio retrospectivo de Daniel Thwaites de la Comunidad de hospicios en
California en 2005 bajo la revisión de 48 historias clínicas de pacientes con
infusión continua de hidromorfona para control de dolor cursaron con agitación,
mioclonías y convulsiones. La agitación fue asociado a enfermedad metastásica
cerebral (P<.01), pero el conjunto de síntomas, se asoció a altas dosis de
hidromorfona (P<0.05) y al tiempo de infusión continua parenteral. Los
investigadores sugieren que el metabolito M3G es el responsable del incremento
de síntomas neuroexitatorios (6).
Normorfina (5%): El 10% de la morfina se excreta sin cambios por la orina,
porcentaje que varia según la depuración de creatinina. La normorfina juega un
rol prominente en la neurotoxicidad inducida por altas dosis o tratamientos
prolongados con morfina como en el caso de la Meperidina (1).
3. Una pérdida de la regulación endógena del dolor a causa de la administración de
opioides exógenos, mediado por diferentes mecanismos moleculares y celulares
tales como los receptores TRP-V1y citokinas en la periferia y a nivel central los
receptores NMDA, sustancia P, receptores NK1-R, receptores 5HT3 en las vías
descendentes y la colecistokinina en la cara ventral de la medula espinal.(28)
A pesar de los amplios estudios de los metabolitos tóxicos de los opioides, se han
reportado casos de NIO con el uso de opioides sin metabolitos activos como
Metadona y Fentanilo, aunque en menor proporción, lo cual confirma que aunque su
mecanismos de acción ha sido ampliamente estudiado, no está muy claro aún, pero
se cree que por lo menos en el caso de la metadona tendría que ver algunas veces
con una supresión transitoria debido a un mal
esquema de dosificación (1,28);
estudios que comparan niveles de opioide séricos o sus metabolitos (M3G Y M6G) y
niveles de disfunción cognitiva durante el tratamiento con opioides aportan
resultados conflictivos (17) aunque en general éste tipo de opioides son mejor
tolerados (7).
Diagnostico clínico
Antes de diagnosticar un paciente con NIO, se deben descartar otras posibles
causas de neurotoxicidad como los son, anormalidades metabólicas secundarias a
deshidratación, metástasis cerebrales e hipoxia. Drogas no opioides puede
desencadenar cuadros similares a NIO (3). El NIO típicamente se desarrolla dentro
de los primeros días hasta la primera semana del inicio de un opioides, o en el
momento en que el incremento de la dosis genere incremento de metabolitos (7).
Pacientes que reciben dosis estables de opioides por lapsos de tiempo mayores de
2 semanas, tiene baja probabilidad de cursar con un NIO a menos que exista un
factor clínico agudo que lo precipite (Deshidratación, infección, interacción
medicamentosa o falla renal) (7)
Los 6 síntomas típicos que constituyen el síndrome son:
Alucinaciones: Las alucinaciones tienden a ser visuales o táctiles, y pueden o no ser
parte de un cuadro de delirium.
Delirium: En un estudio de cohortes prospectivo con 261 pacientes, se comparó el
riesgo de delirium en pacientes con tratamientos con morfina, lorazepam y
dexametasona, encontrando que el riesgo se duplicaba con dosis equivalentes de
morfina > 90 mg/día, lorazepam > 2 mg día y una elevación del riesgo de 2.7% con
dosis mayores de 15 mg/día de dexametasona. Este estudio concluye que el
delirium inducido por drogas se produce como primera causa por opioides, pero
también puede ocurrir relacionado con otros medicamentos como corticoides,
benzodiacepinas, anticolinérgicos y antidepresivos (1).
El delirium es caracterizado por una alteración del estado de conciencia dado por
alteraciones cognitivas y perceptuales que incluye alteraciones del ciclo circadiano,
alteraciones psicomotoras y labilidad emocional; típicamente tiene un curso agudo,
es decir, se desarrolla en horas o días. El DSM IV lo cataloga como de etiología
multifactorial, un estudio prospectivo del 2000 en pacientes con cáncer en cuidados
paliativos reveló que los opioides y la deshidratación fueron la causa mas frecuente
de delirium (49%). La experiencia clínica sugiere que es más común el delirium
hipoactivo en pacientes tratados con opioides por el efecto sedante del opioide, sin
embargo en casos de toxicidad asociada a uso crónico de opioides en pacientes con
cáncer, la literatura sugiere una predominancia del delirium hiperactivo (17).
Es muy importante hacer un diagnostico temprano de Delirium, en la práctica clínica
es frecuentemente subdiagnósticado aún por médicos y enfermeras con experiencia,
un estudio en 1992 documento que médicos y enfermeras omitieron el diagnóstico
en un 23% y un 20% respectivamente (1,17). Esta descrito un subdiagnóstico de
delirium de un 5 a 40% en pacientes referidos por médicos generales a psiquiatría
con diagnostico de depresión (1). Se atribuye el subdiagnóstico del delirium a la no
aplicación regular de métodos de screening (1, 17).
Históricamente, el Minimental Test (MMSE) ha sido utilizado en múltiples estudios
sobre trastornos cognitivo en pacientes oncológicos con delirium(1,17), sin embargo
el MMSE sólo accede a evaluar la función cognitiva. Hoy día hay muchas otras
herramientas de diagnóstico específicas para delirium:
1. “Confusion Assesment Method (CAM): está validado para su aplicación en
cuidados paliativos, es de utilidad diagnóstica y de fácil y rápida aplicación
pero no mide la severidad del cuadro clínico ni permite seguimiento.
2. “Memorial Delirium Assesment Scale (MDAS): Sirve para diagnóstico y medir
severidad, es un instrumento validado pero es complejo, consta de 10 ítems a
evaluar con un rango de puntaje entre 0 y 30 (1).
3. “Nursing Delirium screening Scale” (NuDESC): Es una escala observacional
que incluye 5 ítems, desorientación, alteración del comportamiento, alteración
de la comunicación, alunaciones y retardo psicomotor. Tiene utilidad
diagnóstica y de evaluación de la severidad, es de aplicación rápida y esta en
proceso de validación con reportes preliminares de sensibilidad de 85.7% y
especificidad del 86.8% (17)
Mioclonías y convulsiones: La mioclonías se define como temblor incontrolable y
espasmo de un músculo o de un grupo de músculos que usualmente ocurre en las
extremidades; el cuadro puede ocurrir con un episodio espasmódico ocasional por lo
cual usualmente es el paciente quien primero lo identifica. Con la continua
administración de opioides, los espasmos pueden incrementarse y asociarse con
otros síntomas neuroexitatorios hasta llegar a las convulsiones (8). La etiología
puede ser multifactorial, que incluye otros medicamentos y desequilibrios
metabólicos (9)
Hiperalgesia y alodinia: La sensibilidad anormal al dolor ocurre fisiológicamente en
cuadros de dolor de tipo neuropático, que se manifiestan por hiperalgesia, que es la
respuesta exagerada o desproporcionada ante un estímulo doloroso, y por alodinia
que corresponde a una respuesta dolorosa ante un estímulo inocuo. La
fisiopatología implicada en la hiperalgesia por opioides es similar a la del dolor
neuropático (12) y tiene tres mecanismos neurobiológicos ampliamente estudiados:
el sistema glutaminérgico central (metabolitos tóxicos, activación de los receptores
NMDA, glutamina), el incremento en la actividad de la dynorfina espinal y la
facilitación descendente que involucra los cordones espinales posteriores (11,13,28).
El fenómeno de la hiperalgesia por opioides ha sido claramente demostrado en
modelos animales (11,13) pero hoy día es una realidad en humanos(28), hay amplia
evidencia clínica que demuestra que la hiperalgesia es una realidad en pacientes
con uso crónico, continuo y con incrementos progresivos en la dosis de los opioides
(9,13,14,15,28) La tolerancia es un fenómenos relacionado con la hiperalgesia por
opioides. La tolerancia es un concepto farmacológico que hace referencia a que ante
la ausencia de respuesta a una dosis de opioide utilizada crónicamente, se requiere
del incremento de esta para obtener la misma respuesta; pero la hiperalgesia por
opioides no es un indicador de tolerancia, la diferencia radica en que en la tolerancia
mientras se requiere de un incremento de la dosis de opioides para aliviar dolor, en
la hiperalgesia este se intensifica al incrementar la dosis en lugar de aliviar. (11,13,
28).
La hiperalgesia debe ser sospechada en todo paciente con dolor en progresión que
no responde al incremento del opioide (9,11,28), y el médico debe estar en
capacidad de hacer el diagnóstico diferencial entre hiperalgesia por opioide y la
exacerbación clínica de un dolor preexistente. Típicamente, la hiperalgesia por
opioide se manifiesta por un dolor difuso, menos definido, que se extiende a otras
áreas de distribución más amplias que las del dolor preexistente, si el dolor
preexistente es subtratado o si existe tolerancia farmacológica, el incremento del
opioide resultará en reducción del síntoma, si ocurre lo contrario, se trata de una
hiperalgesia por opioide (9, 13, 16). Adicionalmente, se debe hacer un diagnostico
diferencial entre la hiperalgesia por opioides y algunos síntomas del fenómeno de
abstinencia por supresión abrupta sobretodo en pacientes con uso crónico o
dependencia a estos medicamentos. (28)
Prevención
Una adecuada estrategia preventiva del NIO es fundamental. Identificar factores de
mal pronóstico para control de dolor (Edmonton) como dolor incidental, componente
neuropático, disestress emocional o conductas adictivas, permiten al médico buscar
la mas eficaz intervención farmacológica y no farmacológica y ayuda a prevenir el
requerimiento de rápidas escaladas de opioides y de NIO (1,2).
Estrategias de prevención a considerar (1,2):
1. Educación a la familia en la identificación temprana de síntomas de NIO
(1,22)
2. Monitoreo objetivo de la función cognitiva del paciente.
3. Ajustar dosis de opioides en pacientes ancianos y con deterioro de la función
renal.
4. Suspender
o
minimizar
el
uso
de
medicamentos
innecesarios,
específicamente con propiedades psicotrópicas.
5. Mantener adecuadas condiciones de hidratación y precaución con el uso de
diuréticos.
6. Evaluar al paciente de forma multidimencional.
7. Identificar factores de pobre pronóstico para control de dolor.
8. Optimizar
la
utilización
de
terapias
adyuvantes
maximizando
las
intervenciones no farmacológicas.
9. Adoptar una aproximación proactiva: detección e intervención tempranas.
10. Considerar intervencionismo analgésico y radioterapia para control de dolor
en los casos en que está indicado (2)
Tratamiento
La piedra angular para el manejo de la neurotoxicidad por opioides requiere el
diagnóstico de las condiciones etiológicas subyacentes al cuadro de NIO y la
valoración sistemática multidimencional del paciente (1). El médico debe considerar:
medicamentos
psicotrópicos,
deshidratación,
desequilibrio
hidroelectrolítico,
infección, desordenes metabólicos e hipoxia (1,9).
Cualquier intervención en Cuidados al final de la vida debe ser siempre evaluada a
la luz en términos de riesgo-beneficio, es decir debe haber un balance entre
analgesia óptima y minimización de efectos adversos (17). A la luz de éste principio
el tratamiento del NIO es multidimencional e incluye las siguientes consideraciones
(1):
1. Selección adecuada del opioide inicial, por ejemplo, evitar opioide con
metabolitos tóxicos en pacientes con falla renal conocida (1,15).
2. Hidratación adecuada oral, parenteral o subcutánea (1,6,11,22,25,27) para
favorecer la eliminación de metabolitos tóxicos (2).
3. Reducción de la dosis del opioide con o sin analgésicos coadyuvantes, según
el caso (1,6,9,11,15,17,22,25,27). Se considera pertinente la reducción de la
dosis si el dolor está controlado a razón de 25 a 50% de la dosis(2). Si el
dolor no está controlado se prefiere elegir la rotación del opioide (9).
4. La adyuvancia: Estudios retrospectivos sugieren que reforzar la adyuvancia
para el control de síntomas es eficaz en el control de efectos adversos de la
terapia opioide (6,9,11,18). Definitivamente el uso de co analgésicos no
opioides minimiza las dosis opioides requeridas y la posibilidad de efectos
adversos. Las técnicas intervencionistas de control de dolor tienen gran
utilidad para romper el círculo de dolor, hiperalgesia, tolerancia y adicción
(15).
5. Rotar el opioide (Grado de recomendación II): Un estudio retrospectivo en
Chile en 2008 de 76 pacientes con cáncer colorrectal sometido a rotación de
opioides a fentanilo y buprenorfina transdérmico, demostró la utilidad de la
rotación del opioide tanto en disminuír los efectos tóxicos del opioide como en
optimizar la analgesia (2,6,9,10,11,19,22,26). La rotación del opioide es
importante en el manejo de la NIO por dos motivos, primero, permite retirar el
opioide responsable de los síntomas, eliminando sus metabolitos tóxicos, esa
es la razón de preferir rotar a opioides que no presenten metabolitos
clínicamente significativos, oxicodona, metadona y fentanilo; y segundo,
reducir la dosis equianalgésicas del nuevo opioide de un 30 a 50% (1) y así,
teniendo el segundo opioide diferente afinidad por los receptores, hay menor
tolerancia cruzada, lo cual permite menores dosis para la misma analgesia,
con menor toxicidad (2).
6. La evidencia
muestra
que cambiar la ruta de administración del opioide
también es una estrategia que reduce la acumulación de metabolitos tóxicos.
Las vías a utilizar son parenteral, subcutánea, transdérmica y epidural (Grado
de recomendación II) (2,9,10).
7. Suspender los otros medicamentos que coadyuven al cuadro como
hipnóticos.
8. Tratamiento farmacológico específico para cada síntoma (1)
El 75% al 80% de episodios de NIO resuelve por la acción de rotar el opioide,
hidratación y descontinuar otras drogas coadyuvantes del cuadro (1) dentro de un
periodo de 3 a 5 días.
Tratamientos específicos: El manejo específico de los síntomas neurológicos del
paciente con NIO se debe realizar de forma conjunta con las recomendaciones antes
mencionadas
Tratamiento específico para mioclonías y convulsiones
Hay muy pocos estudios sobre el manejo de mioclonías por opioides (2), sin
embargo, el Colegio médico de Winsconsin sugiere que ante un cuadro leve de
mioclonías en un paciente con dolor controlado, la conducta es observación y
explicar al paciente la situación; si el síntoma interfiere con la calidad de vida del
paciente o progresa, se puede considerar la reducción de la dosis, pero no se
puede reducir las mioclonías a expensas de un aumento de dolor del paciente,
en cuyo caso la rotación del opioide es la indicación (21,23). Adicionar al manejo
benzodiacepinas reduce las mioclonías sin requerir alterar la dosis de opioide
aunque aumente la sedación, lo cual puede ser también un efecto indeseable.
Como alternativa, se plantea baclofen, gabapentín o nifedipino (21,23).
Las
crisis
convulsivas
requieren
las
medidas
habituales
de
soporte,
benzodiacepinas parenterales, anticonvulsivantes y rotar el opioide (2).
Tratamiento específico para Delirium
En pacientes con delirium hipoactivo, o sedación por opioides, se recomienda el
uso de psicoestimulantes como metilfenidato (grado de recomendación II)
(2,6,9,1,10), sin embargo se requieren mas estudios al respecto. Hay algunos
reportes de caso que sugieren la utilidad de inhibidores de acetil-colinesterasa
como Donepezilo para aumentar los niveles de acetilcolina intracerebral como
estimulante, aprobado para enfermedad de Alzheimer, pero no hay estudios que
soporten sus beneficios en el contexto de la sedación por opioides. (1,2,6)
En pacientes con Delirium hiperactivo inducido por opioides, además del manejo
general, el control sintomático contempla neurolépticos como el Haloperidol como
primera alternativa farmacológica, siendo la clorpromazina una alternativa útil
(Grado de recomendación I) (2,10). Tienen la ventaja de estar disponibles, tener
bajo costo y tener presentación oral y parenteral, pero tienen efectos adversos
como hipotensión, arritmias y extrapiramidalismo, por lo cual se recomiendan en
dosis bajas y por periodos cortos (2). Datos preliminares indican que algunos
antipsicóticos atípicos, actualmente disponibles, como risperidona, olanzapina y
quetiapina, pueden disminuir los requerimientos de opioides en pacientes con
dolor y delirium leve con ansiedad, con minimización de efectos adversos
(recomendación II) (2,10). En cuadros de Delirium no reversible, se recomienda
adicionar Midazolam, que es el medicamento de elección en sedación paliativa
para manejo de síntomas refractarios, entre ellos, el delirium (9).
Tratamiento específico de la hiperalgesia por opioides
Históricamente, la metadona y el fentanilo han sido considerados las mejores
opciones de rotación de opioides, puesto que carecen de los metabolitos tóxicos
causante de del NIO, sin embargo no hay estudios clínicos importantes que
apoyen o desestimen su uso (21).
Claramente, la mejor opción de tratamiento en el momento disponible para la
hiperalgesia por opioides son los NMDA antagonistas, puesto que la reducción
de la dosis no es una opción de tratamiento viable en pacientes con dolor severo
(12). Se ha descrito que la dexametasona a dosis altas disminuye neuropéptidos
de la sustancia P e induce la producción de acido kinurénico, que antagoniza el
receptor NMDA (16)
El uso de metadona y buprenorfina se ha convertido en una opción muy atractiva.
Está descrito que la metadona, siendo un agonista mu puro, y teniendo
antagonismo no competitivo por los receptores NMDA, previene o reduce la
incidencia de hiperalgesia por opioides, aunque hay evidencia de casos de
hiperalgesia por opioides asociado a metadona (2,15). La buprenorfina, que es
un agonista parcial con antagonismo por los receptores kappa, tendría utilidad en
el manejo de dolor crónico y de la hiperalgesia por opioides, estudios con
buprenorfina sublingual lo demuestran (15). La rotación a fentanilo también esta
descrita como estrategia de manejo, pero al igual que con metadona, hay
múltiples reportes de caso con evidencia de hiperalgesia por fentanilo (11)
La Ketamina ha sido estudiada ampliamente para el tratamiento de hiperalgesia
por opioides y como analgésico coadyuvante en dolor crónico porque tiene
propiedades analgésicas intrínsecas y antagonismo por los receptores NMDA
(2,15,20). Hoy día la FDA aprueba el uso de ketamina parenteral como
anestésico, sin embargo en los últimos 10 años ha habido numerosos reportes
de caso que demuestran sus propiedades a dosis subanestésicas por varias
rutas de administración. Por lo menos 3 meta-análisis de alivio de dolor agudo
soportan su uso (11,15), sin embargo su utilidad en dolor crónico oncológico y no
oncológico sigue siendo controversial. La evidencia sugiere que la utilidad
analgésica de la ketamina es menor que su utilidad antihiperalgésica y
antialodínica (nivel de evidencia II) (20). Múltiples estudios y revisiones avalan el
uso de la Ketamina como analgésico en dolor oncológico, entre ellos hay que
destacar la revisión Cochrane de Bell y cols, donde analizaron 32 ensayos
abiertos, con un total de 246 pacientes en que se describió mejoría del efecto
analgésico de los opioide al añadir ketamina como coadyuvancia (5). Aunque se
vislumbra como una excelente opción terapéutica, aun estamos lejos de
recomendarla de forma estandarizada a falta de estudios randomizados bien
diseñados
con
muestras
suficientemente
grandes,
se
precisa
mayor
conocimiento de sus efectos secundarios y la FDA no ha aprobado aun su uso en
las indicaciones descritas, por tanto se concluye que la evidencia de su uso aun
es baja.
.
La Clonidina, que es un alfa 2 agonista, ha sido utilizado en dolor neuropático,
dolor postoperatorio y dolor por cáncer, es ampliamente utilizado en procesos de
destete a opioides en dolor crónico, pero en estudios experimentales en ratas, se
ha documentado la aparición de dolor paradójico (15).
Conclusiones
El síndrome de neurotoxicidad por opioides es uno de los efectos secundarios que
se están observando con mayor frecuencia, provocando un cuadro de disfunción
neurológica que puede alterar de forma severa la calidad de vida de los pacientes y
familia, dificultando un adecuado tratamiento del dolor.
Es una condición clínica prevenible, de allí la importancia de tener presente los
factores de riesgo para su aparición y sus posibles causas.
Después de identificar un paciente con probable Neurotoxicidad por opioide, es decir
que curse mínimo con uno síntoma de los descritos (Delirium,
convulsiones,
hiperalgesia y alucinaciones); el médico debe realizar un examen físico completo
buscando mioclonías, evaluando el grado de hidratación del paciente y la presencia
de delirium, debe además hacer una revisión sistemática de la historia clínica del
paciente (8) evaluando episodios previos de NIO, record de administración de
opioides de los últimos días o semanas, otros medicamentos que puedan exacerbar
el cuadro y estudios paraclínicos recientes como sodio, magnesio, glucosa, y
pruebas de función renal y hepática (4,8).
Finalmente, a través de esta revisión se puede concluir que se requiere mayor
investigación en
cuanto a la fisiopatología del Síndrome para esclarecer el
mecanismo de inducción de NIO con opioides no productores de metabolitos tóxicos
para ampliar las opciones de prevención y tratamiento.
Se requieren estudios clínicos para validar más ampliamente herramientas de
diagnóstico y seguimiento de delirium, específicamente del “Nursing Delirium
screening Scale” (NuDESC) que está en proceso de validación y que parece
perfilarse como el mas completo y practico de aplicar.
Aunque se vislumbra la Ketamina como una excelente opción terapéutica, aun
estamos lejos de utilizarla de forma estandarizada a falta de estudios randomizados
bien diseñados con muestras suficientemente grandes. Se precisa mayor
conocimiento de sus efectos secundarios y la aprobación de la FDA en las
indicaciones descritas, por tanto se concluye que la evidencia de su uso aun es baja.
Tener la sospecha diagnóstica de NIO y adoptar medidas de intervención
tempranas, son estrategias fundamentales para lograr efectividad analgésica y
disminuir toxicidad, con miras en afectar al mínimo posible el confort y lograr el
control del dolor del paciente.
Bibliografía
1. Bush SH. Bruera E. The assessment and management of delirium in cancer
patients, The Oncologyst, 2009 Oct; 14(10):1039-49.
2. Sociedad Española de Dolor. Síndromes de neurotoxicidad inducida por opioide
(NIO), volumen 8, 2008.
3. Mike LA. Management of opioid induced neurotoxicity. Journal of Hospice and
Palliative Nursing, 2005 May/Jun; 7(3): 127-128.
4. Sweeney C, Bogan C. Opioid induced neurotoxicity. Textbook of Palliative
Medicine. London 2006; 390-401.
5. Jové-Casulleras M. González-Barboteo J. Casals-Merchán M. Porta-Sales J.
Pardo-Burdalo B. Ketamina en el tratamiento de dolor oncológico: revisión
farmacocinética,
farmacodinámica,
interacciones
medicamentosas
y
recomendaciones de uso. Medicina paliativa, 2010; 17(4): 241-50.
6. Cooney GA. The use of opioids in palliative care. 2005 disponible en:
http://www.medscape.com/
7. Gallagher R. Opioid induced neurotoxicity. Canada Family physicians. 2007 Mar;
53(3):426-7.
8. Wilson RK. Weissman DA. Neuroexitatory effect of opioids: patient assessment
#57. Journal of Palliative Medicine. 2004 Aug. 7(4):579. (actualizado 2009)
9. Portenoy R. Mehta Z. Ahmed E. Cancer pain management with opioids:
prevention and manegement of side effects. 2010 Sep. Disponible en:
http://www.uptodate.com/contents/cancer-pain-management-with-opioidsprevention-and-management-of-side-effects
10. Nacional Cáncer Institute. Efectos cognitivos y otros efectos secundarios
neurotoxicos de los opioides. 2011. Disponible en:
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicosapoyo/dolor/HealthProfessional/page3.
11. Teuteberg WG. Opioid-induced hyperalgesia #142. Journal of Palliative Medicine.
2010 Dec, 13(12): 1486-1487.
12. Prommer EE. Opioid induced pain. Journal of Clinical Oncology, 2011 Apr; 5:
3464.
13. Silverman SM. Opioid induced hyperalgesia: clinical implications for tha pain
practitioner. Pain Physician Journal. 2009 May-Jun;12(3):679-84.
14. Bannister K, Dickenson AH. Opioid hyperalgesia. Curr Opin Support Palliat Care.
2010 Mar;4(1):1-5.
15. Mitra S. Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications. J
Opioid manage, 2008 May-Jun; 4(3):123-30.
16. Rodríguez R. Caicedo ML. Dolor en pacientes con cáncer: enfoque clínico y
farmacológico. Libro: Dolor y cáncer. Editado por la Asociación Colombiana para
el estudio del Dolor ACED. 2009; 137-150.
17. Lawlor PG. The panorama of opioid-related cognitive dysfunction in patients with
cancer. Cancer. 2002 Mar 15; 94(6):1836-53. Citado en: Edmonton Palliative
Care program and Division of Palliative Care Medicine, Department of Oncology,
University of Alberta; Edmonton, Canada 2005.
18. Myotoku M. Nakanishi A. Kanematsu M. Sakaguchi N. Hashimoto N. Koyama F.
and Cols. Reduction of opioid side effects by profilactic measures of palliative
care team may result in improve quility of life. J Palliat Med. 2010 Apr;13(4):4016.
19. Sepulchre MC. Aguilera MT. Delgado C. Sanchez P. Santos A. Rotacion de
opioides usando buprenorfina y fentanyl trasdermico en personas con cancer
colon rectal, Unidad de Alivio de Dolor y Cuidados paliativos del servicio de salud
de Talcahuano, Chile, 2008. Poster presentados en el VI Congreso ALCP,
Curitiba Brasil; Abril 2012.
20. Hocking G. Visser EJ. Schug SA. Cousins MJ. Ketamine: Does Life. Begin at 40?
Pain: Clinical Updates. 2007; 15(3).
21. Wilson RK. Weissman DE. Neuroexitatory effect of opioids: treatment second
edition #058. Journal of Palliative Medicine. J Palliat Med. 2004 Aug;7(4):580-1.
22. Bower DK. Opioid induced neurotoxicity: too much of a good thing. J Palliat Med.
2008 Jul;11(6):947-8.
23. Opioid side effects and toxicity. Libro: Palliative medicine Handbook. Tercera
Edición. 2010; 69-71.
24. Prommer EE. Ketamine use in palliative care #132. J Palliat Med. 2010
Nov;13(11):1381-2.
25. Okon TR, George ML. Fentanyl-induced neurotoxicity and paradoxic pain. J Pain
Symptom Manage. 2008 Mar;35(3):327-33.
26. Quigley C. Cambio de opiaceos para mejorar el alivio del dolor y tolerncia del
farmaco Revisión sistemática. Versión traducida de la Biblioteca Cochrane Plus
2008, numero 2. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/
27. Opiate induced neurotoxicity in the palliative care patients. Program and abstract
of the American Academy of Hospice and Palliative Medicine, Enero 2005, New
Orleans, Lousiana. Disponible en: http://www.bibliotecacochrane.com/
28. Low Y. Clarke CF. Huh BK. Opioid-induced hyperalgesia, as review of
epidemiology, mechanism and management. Singapore Med J 2012; 53(5) 35760.