Tratamiento sistémico

Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
PROTOCOLO DE REGISTRO Y TRATAMIENTO DE LA
MENINGITIS LINFOMATOSA
JUSTIFICACIÓN
En las últimas décadas la incidencia de linfoma ha ido aumentando
progresivamente, sobre todo los linfomas no Hodgkin, que constituyen en la
actualidad la 5ª neoplasia más frecuente en los Estados Unidos (1). Una de las
situaciones más complejas que pueden aparecer en el paciente con linfoma es
la meningitis linfomatosa (ML), con un manejo difícil tanto por su sombrío
pronóstico a corto plazo como por la ausencia de una pauta de tratamiento
estándar eficaz.
En distintos estudios, la incidencia de afectación sintomática del sistema
nerviosos central (SNC) es de 4-29%, dependiendo de la histología y la
extensión del linfoma.
No disponemos de datos fiables sobre la incidencia de la meningitis linfomatosa
en España. La mayor parte de los registros de tumores (hospitalarios o no) no
contemplan esta patología de forma diferenciada con respecto al linfoma; de
ahí la necesidad de realizar un registro exclusivo de ML para poder valorar la
magnitud real del problema y diseñar ensayos clínicos que informen de los
tratamientos más eficaces.
Los pacientes con ML presentan como síntomas más frecuentes cefalea,
paresia de pares craneales, compresión medular y alteración del nivel de
conciencia, si bien el abanico de posibles síntomas es muy amplio y depende
de las zonas afectas. La ML aparece habitualmente en el contexto de un
linfoma en progresión, aunque ocasionalmente el SNC puede ser el único sitio
de recurrencia. Hay una estrecha correlación con la afectación de médula ósea
así como con la afectación testicular o de senos paranasales. También se ha
observado una relación importante entre la afectación de SNC y determinados
subtipos histológicos como los linfomas linfoblásticos, el linfoma de Burkitt y los
linfomas “Burkitt-like”.
-1-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
En la actualidad, el descubrimiento de nuevos factores pronósticos y la
introducción del índice pronóstico internacional (IPI) han hecho posible la
identificación de aquellos pacientes para los que la afectación de SNC supone
un riesgo tan elevado que precisan tratamiento específico profiláctico.
Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con LNH de células grandes mostró
que la afectación de más de una localización extranodal y la elevación de la
lactato-deshidrogenasa
(LDH)
en
el
momento
del
diagnóstico
fueron
predictores independientes de recurrencia a nivel de SNC en análisis
multivariante. Si ambos estaban presentes el riesgo actuarial de recaída en
SNC era cercano al 20% en un año (6) Otros estudios han obtenido resultados
similares, como los publicados por el grupo francés GELA, que analizó
retrospectivamente la evolución de 974 pacientes con LNH y objetivaron en que
la presencia de más de una afectación extraganglionar (Riesgo relativo RR=5),
la elevación de LDH (RR=5) y un IPI intermedio-alto/alto (RR=7) aumentaban la
probabilidad de presentar recidiva en SNC (7).
La profilaxis para SNC (generalmente 4-6 administraciones de metotrexate
intratecal) se recomienda para pacientes con LNH agresivo con afectación de
senos paranasales o testículos . En el caso de afectación de médula ósea, la
aplicación de profilaxis para SNC es más controvertida ya que los resultados de
los estudios disponibles no son concluyentes. Además los pacientes con
linfoma linfoblástico o linfoma de Burkitt tienen un riesgo de 20-30% de
afectación del SNC; de ahí que el tratamiento preventivo para SNC esté
recomendada para estas histologías.
El diagnóstico de ML se establece tras la confirmación de células neoplásicas
en el líquido cefalorraquídeo (LCR), aunque ocasionalmente el estudio del LCR
es negativo y han de emplearse otras técnicas. El estudio citológico del LCR
tiene una alta especificidad, si bien los falsos negativos (FN) representan un
importante problema (8). Las recomendaciones para minimizar el riesgo de FN
son:
-
Extraer, al menos 2 a 3 mL para el análisis citológico.
-
Procesado inmediato de la muestra.
-2-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
-
Repetir el procedimiento al menos 2 veces si la citología inicial es
negativa.
A pesar de todo esto en cerca del 20% de los casos la citología de LCR
permanece negativa. En esos casos el hallazgo de alteraciones bioquímicas
en el LCR pueden orientar el diagnóstico como por ejemplo la presencia de
hiperproteinorraquia. Otras alteraciones biológicas del LCR también son de
utilidad (niveles de inmunoglobulinas –Ig-, citometría de flujo, PCR para
determinar reordenamientos de genes de Ig...), si bien su determinación no es
posible de forma rutinaria en muchos centros en la actualidad.
Para completar el diagnóstico es deseable realizar estudios radiológicos que
puedan evidenciar lesiones macroscópicas a nivel de meninges o parénquima
cerebral..
Sin tratamiento especifico la supervivencia es sólo de unas 4-6 semanas por lo
que si la sospecha clínica es importante, no se debe retrasar el inicio del
tratamiento aunque no se disponga del resultado de algunas pruebas
diagnósticas.
Según
los
estudios
aleatorizados
disponibles,
con
los
tratamientos activos actuales sólo se alcanzan medianas de supervivencia de
3-4 meses (9-11). Algunos de los factores que ensombrecen este pronóstico
son el retraso diagnóstico, la presencia de enfermedad sistémica en progresión
y de síntomas neurológicos irreversibles. A pesar de todo, se consigue control
prolongado de la enfermedad en un pequeño subgrupo de pacientes (jóvenes,
buen estado general, no masas bulky) en los que está justificado un tratamiento
agresivo.
Para seleccionar el tratamiento más adecuado en la Meningitis neoplásica, el
National Comprehensive Cancer Network (12) ha realizado un algoritmo que
divide a los pacientes en dos grupos de buen y mal pronóstico (tabla 1) en
función de varios parámetros clínicos y aconseja tratamiento sintomático para
los primeros y tratamiento activo (quimioterapia) para los segundos. Sin
embargo, los pacientes que presentan tumores especialmente quimiosensibles
como los linfomas pueden tratarse con citostáticos independientemente del
grupo de riesgo al que pertenezcan.
-3-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
Tabla 1: Grupos en la Meningitis Neoplásica para valoración de tratamiento
Mal pronóstico (Poor Risk)
Buen pronóstico (Good Risk)
- Índice de karnofsky bajo
- Índice de Karnofsky alto
- Déficit neurológico permanente,
- No déficit neurológico permanente
severo y a varios niveles.
- Enfermedad sistémica mínima
- Enfermedad sistémica extensa con
- Existen opciones de tratamiento
pocas opciones de tratamiento.
sistémico razonables, si se
necesitasen.
- Adaptado de NCCN. Clinical Practice Guidelines for Carcinomatous/Lymphomatous meningitis, v.1.2003.
Han sido múltiples los esquemas de tratamiento empleados a lo largo de los
años para el tratamiento de la ML y todavía no existe una pauta estándar, si
bien parece claro que la quimioterapia intratecal es la piedra angular del
tratamiento.
En
la
actualidad
existen
tres
agentes
disponibles
para
administración directa en el LCR (a nivel lumbar o intraventricular) bien a través
de una punción lumbar o de un reservorio Ommaya: metotrexate, citarabina, y
citarabina liposomal. No es preciso realizar ajuste de dosis en base a la
superficie corporal del paciente ya que el volumen de LCR varía poco en
adultos (140mL).
METOTREXATE (MTX): ha sido la droga más usada por vía intratecal. La
dosis habitual es de 12mg, generalmente administrada dos veces por semana,
al menos ocho veces, a continuación una vez por semana (cuatro ciclos) y
finalmente una vez al mes. El metotrexate intratecal produce respuestas en 2061% de los casos (9, 10, 13). La duración adecuada del tratamiento en los
pacientes que responden no ha sido establecida pero 6 meses parecen
suficientes. El metotrexate no se metaboliza en el SNC y alcanza la circulación
sistémica a través de los plexos coroideos, de ahí que pueda originar
mielosupresión (en pacientes con poca reserva de médula ósea) e insuficiencia
renal. Para evitar la toxicidad producida por mtx es necesario administrar
leucovorín
(al
menos
10-20
mg
diarios).
Además
puede
producir
leucoencefalopatía, sobre todo si existen alteraciones en el flujo del LCR o en
caso de radioterapia concomitante.
-4-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
CITARABINA: generalmente se administra intratecalmente a dosis de 30 a 50
mg
dos
veces
por
semana,
posteriormente
semanalmente
y
luego
mensualmente en pacientes respondedores. Su vida media en LCR es de 2-4
horas y los niveles citotóxicos se mantienen 24 horas después de cada dosis.
CITARABINA LIPOSOMAL: recientemente ha sido aprobada una forma de
citarabina encapsulada en
liposomas para el tratamiento de la ML
(DepoCyte). Posee una larga vida media en LCR que permite reducir la
frecuencia de administración ( 4 a 5 dosis de 50mg cada 2 semanas y 4 a 5
dosis de 50mg mensuales) incrementa la posibilidad de alcanzar niveles
terapéuticos intraventriculares tras la administración a nivel lumbar (15). Los
niveles citotóxicos se mantienen durante más de 14 días en la mayoría de los
pacientes . Debe administrarse dexametasona por vía oral para minimizar el
riesgo de meningitis química, a pesar de lo cual aparece aracnoidistis en un
22% de los casos. Depocyte es superior a la citarabina convencional en el
tratamiento de la ML. En un estudio con 28 pacientes con ML las pacientes se
aleatorizaron a recibir Depocyte o citarabina convencional. El Depocyte
consiguió una mayor tasa de respuestas completas (71% frente a 15%)
estadísticamente significativa, así como mayor tiempo hasta la progresión (79
frente a 42 días) y supervivencia global (100 versus 63 días) (11). Otro estudio
aleatorizado más reciente con 145 pacientes diagnosticados de ML objetivó
tasas de respuestas completas superior en el grupo de Depocyte (72% frente a
18%, p=0.002) sin diferencias en el tiempo hasta la progresión neurológica (77
frente a 48 días p=NS) y supervivencia global. Estos resultados avalan el
empleo de Depocyte para el tratamiento de la ML ya que la eficacia es superior
a la de la citarabina convencional y proporciona una mejor calidad de vida al
paciente en tratamiento al precisar la cuarta o la sexta parte de inyecciones
intratecales que el resto de los fármacos. Deben realizarse estudios con mayor
tamaño muestral para determinar si realmente el Depocyte es superior que la
citarabina tradicional en cuanto al tiempo hasta la progresión y supervivencia
global ya que en los estudios descritos existe una tendencia favorable al
Depocyte pero que no alcanza la significación estadística.
-5-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
Otros agentes prometedores para el tratamiento de la ML que se pueden
emplean por vía intratecal pero que todavía se encuentran en fases iniciales de
investigación clínica son el interferón alfa y el rituximab.
TRATAMIENTO COMBINADO: la administración simultánea de metotrexate y
citarabina se emplea frecuentemente en pacientes que reciben profilaxis para
la meningitis linfomatosa o leucémica. No existen estudios aleatorizados que
demuestren la superioridad del tratamiento combinado frente a la monoterapia.
Se ha comunicado en un estudio una tasa de remisión completa de 14 de 15
pacientes con ML tratados con citarabina más metotrexate intratecal (17).
La existencia de masas meníngeas voluminosas, en parénquima cerebral o en
zonas por fuera del SNC, hacen necesaria la administración concomitante de
quimioterapia sistémica o radioterapia. La quimioterapia sistémica se puede
administrar en pacientes con hipertensión intracraneal y a aquellos que
presentan alteración del flujo del LCR. Además existe un amplio grupo de
fármacos con actividad frente a los linfomas que se administran por vía
endovenosa u oral (por vía IT sólo se dispone de cuatro), de ahí que deba
considerarse su uso. Las pautas clásicas de poliquimioterapia para tratamiento
de LNH (CHOP, MACOP-B, M-BACOD...) consiguen respuestas pobres sin
beneficio en la supervivencia. El metotrexate por vía endovenosa ha sido el
fármaco más estudiado. Cumple las condiciones necesarias para poder
atravesar barrera hematoencefálica: es liposoluble y puede emplearse a dosis
altas con un perfil de toxicidad manejable. La dosis habitual es 3-3.5g/m2 y
suele repetirse cada 2 semanas.. No existen estudios comparativos entre el
metotrexate por vía IT frente a endovenoso en el tratamiento de la ML. La
citarabina es otro fármaco que en dosis altas endovenosas consigue alcanzar
concentración suficiente en LCR para tener actividad citotóxica. Se suelen
emplear dosis por encima de 3-4g/m2 en infusión continua de 24-72 horas, lo
que acarrea una importante toxicidad (mielosupresión, náuseas, vómitos,
mucositis y síndrome cerebeloso).
La radioterapia produce una mejoría sintomática rápida por lo que
clásicamente ha formado parte del tratamiento de la ML. Se emplea
-6-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
generalmente con intención paliativa sobre zonas sintomáticas o con
enfermedad bulky (30-36 Gy en 10-12 fracciones), si bien ocasionalmente es
útil la radioterapia holocraneal (si existe hidrocefalia, alteración de pares
craneales o déficit corticales) o espinal (si existe compresión medular).
Es recomendable la opción terapeutica con DEPOCYTE 50 mgr acompañado
de Dexametosona 4 mgr cada 12 horas durante 5 dias.
BIBLIOGRAFIA
(1)
Chiu BC, Weisenburger DD. An update of the epidemiology of non
Hodgkin´s lymphoma. Clin Lymphoma 2003;4(3):161-8
(2)
Law IP, Dick FR, Blom J, Bergevin PR. Involvement of the central
nervous system in non-Hodgkin´s Lymphoma. Cancer
1975;36:225-231.
(3)
Herman TS, Hammond N, Jones SE, Butler JJ, Byrne JE.
Involvement of the Central Nervous System by non-Hodgkin´s
Lymphoma. Cancer 1979;43:390-397.
(4)
Young RC, Howser JM, Fisher RI, Jaffe E, De Vita VT. Central
Nervous System complications of non-Hodgkin´s Lymphoma. Am
J Med 1979;68:435-443.
(5)
Liang R, Chiu E, Loke SL Secondary central nervous system
involvement by non-Hodgkin´s lymphoma: the risk factors.
Hematol Oncol 1990;8:141-145.
(6)
Van Besien K y cols. Risk Factors, treatment and outcome of
central nervous system recurrence in adults with intermediategrade and inmunoblastic lymphoma. Blood 1998; 91:1178-84.
(7)
Haioun C y cols. Incidence and risk factors of central nervous
system relapse in histologically aggressive non-hodgkin´s
lymphoma uniformly treated and reciving intrathecal central
nervous system prophylaxis: a GELA study on 974 patients. Ann
Oncol 2000; 11:685-690.
-7-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
(8)
Glantz MJ, Cole BF, Glantz LK y cols. Cerebrospinal fluid cytology
in patients with cancer: minimizing false-negative results. Cancer
1998;82:733.
(9)
Grossman SA, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC y cols.
Randomized propective comparison of intraventricular
methotrexate and thitepa in patients with previously
untreatedneoplastic meningitis. Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 1993; 11:561.
(10) Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC y cols. A randomized
controlled trial comparing intrathecal sustained-release
cytarabine (DepoCyt) to intrathecal MTX in patients with
neoplastic meningitis from solid tumors. Clin Cancer Res
1999;5:3394.
(11) Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA y cols. A randomized trial of a
slow-release formulation of cytarabine for the intrathecal
treatment of lymphomatous meningitis J Clin Oncol 1999;17:3110.
(12) National Comprehensive Cancer Network . Clinical Practice
Guidelines for Carcinomatous/Lymphomatous meningitis,
v.1.2003.
(13) Glantz MJ, Cole BF, Recht L y cols. High-dose intravenous
methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal
cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol
1998; 16:1561.
(14) Fulton DS, Levin VA, Gutin PH y cols. Intrathecal cytosine
arabinoside for the treatment of meningeal metastases from
malignant brain tumors and systemic tumors. Cancer Chemother
Pharmacol 1982;8:285.
(15) Kim S, Chatelut E, Kim JC y cols. Extended Cerebrospinal fluid
cytarabine exposure following intrathecal administration of DTC
101. J Clin Oncol 1993;11:2186.
(16) Howell SB. Liposomal Cytarabine for the Treatment of
Lymphomatous Meningitis. Biol Therapy Lym 2003; 6(1):10-14.
(17) Moser AM, Adamson PC, Gillespie AJ y cols. Intraventricular
concentration times time (C x T) methotrexate and cytarabine for
-8-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
patients with recurrent meningeal leukemia and lymphoma.
Cancer 1999; 85:511.
-9-
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA
MENINGITIS LINFOMATOSA
OBJETIVO
El Objetivo principal del protocolo es establecer una pauta de tratamiento
uniforme y eficaz en los pacientes con ML que permita analizar los datos y
extraer conclusiones fiables en un grupo de pacientes a priori bastante
heterogéneo.
Criterios de inclusión
-
Pacientes mayores de 18 años de edad
-
Estado general ECOG 0-2, Índice Karnofsky >50%
-
Linfoma no Hodgkin confirmado histológicamente
o Pacientes inmunocompetentes
o Pacientes con infección por VIH
-
Linfoma con afectación Leptomeníngea confirmada
o Citología LCR/Biopsia meníngea
o Disociación albúmino/citológica y TAC/RMN
Criterios de exclusión
-
Aquellos pacientes que no cumplan algún criterio de inclusión
-
Síndrome de Hipertensión intracraneal
-
Bloqueo Medular (compartimentación del sistema ventricular)
-
Hipersensibilidad confirmada a ara-C
-
Insuficiencia renal severa (Aclaramiento de creatinina < 20mg/min)
-
Trasplante de órgano sólido previo (contraindicación relativa)
- 10 -
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa
Pauta de Tratamiento
Tratamiento Intratecal:
I.
Citarabina liposomal (Depocyte):

Tratamiento de inducción-consolidación: Citarabina liposomal 50mg,
intratecal, cada 14 días por 5 dosis.

Tratamiento de mantenimiento: Citarabina liposomal 50mg, intratecal,
cada 28 días por 5 dosis
Debe administrarse tratamiento con dexametasona 4mg cada 12 horas
durante 5 días comenzando el día de administración de la citarabina lipsomal.
Reducción de dosis: si aparece toxicidad de grado  2 secundaria al
tratamiento IT
(Ver valoración de toxicidad) debe reducirse la dosis de
citarabina liposomal a 25 mg por administración. Si la toxicidad persistiese se
debe suspender el tratamiento.
Duración del Tratamiento con Depocyte:

Hasta aparición de toxicidad severa (grado  2) a pesar de reducción
de dosis de Depocyte IT al 50%.

Hasta progresión objetiva de la enfermedad.
Tratamiento sistémico
Se admite la administración concomitante de tratamiento sistémico.
Deben reflejarse los fármacos empleados, las dosis y la duración en el
cuaderno de registro.
Valoración Toxicidad
Se valorará toxicidad al tratamiento IT y/o endovenoso antes de cada ciclo en
base a la escala de toxicidad de la OMS.
Criterios diagnósticos de aracnoiditis: aparición de los siguientes síntomas
en los 4 días siguientes a la administración de la quimioterapia IT:

Cualquiera de los siguientes: rigidez o dolor de nuca, meningismo.
- 11 -
Protocolo de Tratamiento y Registro de la Meningitis Linfomatosa

Dos de los siguientes: náuseas, vómitos, cefalea, fiebre, dolor de
espalda o pleocitosis en LCR.
El grado de aracnoiditis se determinará en base al grado del síntoma de mayor
severidad (p.e nauseas grado 4  aracnoiditis grado 4).
Tratamiento Radioterápico
Se realizará tratamiento con radioterapia en las siguientes situaciones:

Enfermedad Bulky o masas leptomeníngeas visibles por TAC/RMN

Síntomas corticales

Alteraciones de pares craneales

Compresión medular

Hidrocefalia.
Anexos
I.
ECOG
II.
IPI
III. Clasificación de Ann-Arbor
IV. Criterios de respuesta
V.
Toxicidad OMS
- 12 -