DESARROLLO DE TROMBOSIS VENOSA EN RELACIÓN A ENFERMEDAD DE BEHÇET A. Arenas Iglesias1, JL. Menéndez Caro1, S. Lobato Muñiz2, D. Pérez Martínez1, L. Alcuria Ledo1, V. Díaz Fernández1 1 Servicio de Medicina Interna, 2Servicio de Hematología y Hemoterapia INTRODUCCIÓN La Enfermedad de Behçet es una vasculitis sistémica de etiología desconocida caracterizada por la presencia de aftosis oral y úlceras genitales recidivantes, uveitis y diversos tipos de lesiones cutáneas. Las manifestaciones vasculares afectan a todo tipo y tamaño de vasos, siendo la trombosis venosa la primera manifestación de la enfermedad en un tercio de los casos. La tromboflebitis superficial y la Trombosis venosa profunda en miembros inferiores son las entidades más frecuentes. El mecanismo de trombogénesis en estos pacientes es desconocido, si bien se piensa que ciertos defectos genéticos, en la coagulación, en los mecanismos de fibrinolisis y disfunción o daño endotelial puedan estar implicados. CASO CLÍNICO Varón de 22 años con vida activa, pintor de profesión y fumador de 15 cigarros/día. No constan otros antecedentes personales ni familiares. En julio de 2012, 1 semana después de haber estado en una cacería en la provincia de León, inició un cuadro que cursó con tumefacción progresiva en miembro inferior izquierdo acompañado de lesiones eritematosas de 3-4cm en pierna y habiendo sido diagnosticado sucesivamente (médico de cabecera y Servicio de Urgencias) de reacción alérgica y celulitis y tratado con antihistamínicos , AINEs y antibióticos sin mejoría. Quince días después (20 de Julio de 2011) es visto en la consulta externa de Medicina Interna, con la sospecha de tromboflebitis por lo que se practica una Eco-doppler urgente en la que se halla un trombosis total de la femoral común, hasta el cayado, sin implicar a la safena, y con trombosis parcial de la iliaca. Ante ello se decide ingreso. El resto de la exploración así como un estudio analítico completo en el que se incluyeron marcadores tumorales (CEA, AFP, beta-HCG) fracciones C3 y C4 del complemento, ANAs y serología de Lyme fueron normales o negativos. El hemograma, la VSG y un estudio básico de coagulación fueron igualmente normales y el valor del D-dimero a su ingreso fue prácticamente normal (254 ng/ml). La radiografía de tórax no mostró alteraciones y un TAC de abdomen y miembros inferiores confirmó la trombosis de la iliaca externa izquierda en todo su trayecto, así como de la femoral común sin otros hallazgos. Con el diagnóstico de Trombosis venosa profunda de femoral común e iliaca externa se inicia anticoagulación, primero con Nadroparina a dosis de 0,6 cc cada 12 horas, para posteriormente pasar a ACO con Sintrom para un rango de INR entre 2 y 3. Es dado del alta el día 28 de Julio a domicilio para continuar seguimiento en consultas externas. La evolución de su cuadro flebítico fue favorable desapareciendo las lesiones cutáneas y la tumefacción de la pierna. Se mantuvo tratamiento con Sintrom quedando pendiente de llevar a cabo un estudio de trombofilia a la finalización del mismo. AFTAS ORALES DE REPETICIÓN: Aftas mayores, aftas menores o ulceraciones herpetiformes observadas por un médico o por el paciente, que han aparecido al menos tres veces en los 12 meses previos AFTAS GENITALES RECIDIVANTES: Úlceras genitales o cicatrices, observadas por un médico o por el paciente. LESIONES OCULARES: Uveítis anterior o posterior o presencia de células en el vítreo mediante examen con lámpara de hendidura o vasculitis retiniana observada por un oftalmólogo. LESIONES CUTÁNEAS: Eritema nodoso observado por un médico o por el paciente, lesiones papulopustulosas o pseudofoliculitis, nódulos acneiformes observados por un médico en pacientes postadolescentes que no reciben tratamiento con glucocorticoides. TEST DE PATERGIA POSITIVO: Leído por un médico a las 24-48h. Ausencia de otra explicación clínica. Tabla 1. Criterios diagnósticos para Enfermedad de Behçet: Aftas orales de repetición + 2 de los siguiente. Mientras tanto, durante el período de seguimiento en consultas el paciente mantuvo una anticoagulación correcta con INR en rango (2-3) la mayor parte del tiempo. El día 11 de Enero de 2012 es de nuevo ingresado en Medicina Interna por un cuadro de unos 10 días de evolución que se inició con dolor lumbar lumbar que fue seguido de edema y dos pequeñas lesiones eritematosas en miembro inferior. Al ingreso se realiza nueva Eco-doppler de miembro inferior derecho donde se aprecia defecto de repleción intraluminal a nivel de la vena femoral común derecha, extendiéndose hasta la vena iliaca derecha, aunque con vena cava permeable, en relación con TVP a este nivel. De nuevo se realizan controles analíticos incluyendo bioquímica básica y hemograma, que fueron normales y el estudio de coagulación mostró un INR de 2,09 siendo el D-dimero de 115 ng/ml. Rehistoriado, el paciente señaló la presencia de un cuadro de alfas orales recidivantes de larga evolución, y lesiones cutáneas que habían sido interpretadas como Psoriasis habiendo mejorado con tratamiento tópico. No refería aftas genitales, clínica ocular, articular o neurológica. Una valoración por oftalmología no halló patología. Una nueva determinación de ANAs fue negativa así como los anticuerpos anticardiolipina. Con el diagnostico de posible Enfermedad de Behçet asociada a tromblofletibis recidivante, es dado del alta el 17 de enero de 2012 bajo tratamiento con Nadroparina y Prednisona (30mg diarios). Una vez en consulta nuevamente su evolución fue favorable quedando asintomático. Se determinó el HLA-B5 que fue positivo y no se pudo demostrar la presencia de patergia. El estudio de trombofilia, demostró únicamente la presencia de una discreta hiperhomocisteinemia (17,4 mol/l) sin otros hallazgos. En la actualidad sigue tratamiento con anticoagulación oral en principio indefinida con Sintrom para un rango de INR entre 3 y 4, Ácido fólico y Prednisona a dosis de 15 mg/día. DISCUSIÓN Aunque el paciente del caso expuesto no presenta estrictamente criterios para el diagnóstico de Enfermedad de Behçet según la clasificación del “Grupo Internacional para el estudio de Enfermedad de Behçet” (ver Tabla 1) la presencia de trombosis venosa de repetición hace muy probable que el paciente padezca la enfermedad. De hecho, se considera que la presencia de trombosis de repetición puede ser un criterio sustitutivo del test de la patergia en ausencia de éste, además de asociarse, junto con las lesiones cutáneas tipo eritema nodoso y la presencia de sexo masculino en pacientes con Enfermedad de Behçet y Trombosis venosa, según un estudio realizado por Houman et al (1). El mecanismo trombogénico en pacientes con Enfermedad de Behçet es aún desconocido, si bien diversos estudios realizados lo relacionan con la presencia de disfunción endotelial propia de la situación vasculítica, así como con anormalidades de la coagulación. En un estudio realizado por Canataroglu et al (2) se pone de manifiesto la presencia de hiperhomocisteinemia moderada en los pacientes que presentaban Trombosis venosa profunda y Enfermedad de Behçet en comparación con aquellos individuos sanos y aquellos con Enfermedad de Behçet en ausencia de Trombosis venosa profunda, de la misma manera que sucede en nuestro paciente. Sin embargo, hay que tener también en cuenta que el sexo masculino, el hábito tabáquico y la edad avanzada pueden influir en los niveles de ésta. Por otra parte, Leiba et al (3) objetivaron la relación entre la presencia de Trombosis venosa profunda en pacientes con Enfermedad de Behçet y aumento en los niveles del Factor VIII de la coagulación, así como aumento en los niveles de Triglicéridos y ApoC-III. Según las guías clínicas de Enfermedad tromboembólica la presencia de niveles normales de Ddimero podrían excluir de una forma razonable la presencia de Trombosis venosa profunda en un paciente con clínica compatible. En el caso presentado, sin embargo, se detectaron niveles negativos de D-dimero en analíticas coincidentes con ambos episodios de trombosis. Por una parte, se considera que el tiempo de evolución largo desde el inicio de la clínica, así como la presencia de tratamiento con Anticoagulación oral son factores que descienden las cifras de dicho parámetro. Sin embargo, un estudio realizado por Örem et al (4) muestra que los niveles de D-dimero eran inferiores en el grupo de pacientes con Enfermedad de Behçet y Tromboflebitis superficial en comparación con aquellos con Enfermedad de Behçet en ausencia de trombosis. No así, otros estudios como el realizado por Yurdakul et al (5) pone de manifiesto la asociación contraria, es decir, un aumento de los niveles de D-dimero y descenso en los niveles de t-PA en aquellos pacientes con Enfermedad de Behçet y Trombosis venosa profunda (aguda o crónica) en comparación con pacientes con otras enfermedades reumatológicas (Espondilitis anquilosante y Esclerosis sitémica) sin Trombosis, aquellos con Trombosis venosa profunda de otra etiología, pacientes con sepsis de diferentes focos y controles sanos. Así como el mecanismo trombogénico en la Enfermedad de Behçet es desconocido, la causa de trombosis de repetición en pacientes adecuadamente tratados con anticoagulación y las posibles terapias para evitarlas están aún por aclarar. Hooten et al (6) publicó un caso clínico de un paciente de 29 años de edad, similar al nuestro en el que se produjo, de la misma manera, trombosis en diferente localización a pesar de anticoagulación oral en rango terapéutico, así como fibrinolisis con Urokinasa intravenosa y trombectomía quirúrgica. En algunas revisiones, como la realizada por Radke et al (7) se sugiere que el inicio precoz del tratamiento para la Enfermedad de Behçet con corticoesteroides y/o tratamiento inmunosupresor (Clorambucil, Ciclosporina, Ciclofosfamida o Azatioprina) podrían reducir el riesgo de trombosis. Además, en los estudios antes citados realizados por Canataroglu et al y Leiba et al, se postulan los tratamientos con Ácido fólico y agentes hipolipemiantes en presencia de Hiperhomocisteinemia y Hipertrigliceridemia, respectivamente, como posibles nuevas dianas terapéuticas para la reducción del riesgo trombótico en estos pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. HOUMAN MH, BEN GHORBEL I, KHIARI BEN SALAH I, LAMLOUM M, BEN AHMED M, MILED M: Deep vein thrombosis in Behçet’s disease. Clinical and Experimental Rheumatology 2001; 19 (Supl. 24): S48-S50. 2. CANATAROGLU A, TANRIVERDI K, INAL T, SEYDAOGLU G, ARSLAN D, OZBEK S, BASLAMISLI F: Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T mutation and plasma homocysteine level in Behçet’s disease. Rheumatol Int 2003; 23: 236-240. 3. LEIBA M, SELIGSOHN U, SIDI Y, HARATS D, SELA BA, GRIFFIN JH, ROSENBERG N, GELERNTER I, GUR H, EHRENFELD M: Thrombophilic factors are not the leading cause of thrombosis in Behçet’s disease. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1445-1449. 4. ORËM A, DEGER O, MEMIS O, BAHADIR S, OVALI E, CIMSIT G: Lp (a) lipoprotein levels as a predictor of risk for thrombogenic events in patients with Behçet’s disease. Ann Rheum Dis 1995; 54: 726-729. 5. YURDAKUL S, HEKIM T, SOYSAL T, FRESKO I, BAVUNOGLU I, OZBAKIR F, TABAK F, MELIKOGLU M, HAMURYUDAN V, YAZICI H: Fibrinolytic activity and d-dimer levels in Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Supl. 38): S53-S58. 6. HOOTEN WM, O’DUFFY JD: 29-year-old man with recurrent deep venous thrombosis and skin lesions. Mayo Clin Proc 1998; 73: 463-466. 7. RADKE PW, SCHWARZ ER, GROESDONK H, GRAF J, JANSSENS U: Trombosis in Behçet’s: Report of a case followed by a systematic review using the methodology of evidence-based medicine. Journal of Trombosis and Thrombolysis 2001; 11: 137-141.