210 kB 18/06/2014 Clopidogrel Comprimidos 75 mg.

Comité Provincial de Medicamentos
Informe Técnico nº -2008
Clopidogrel
Comprimidos 75 mg comp.
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Clopidogrel
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de los síndromes coronarios agudos,
profilaxis primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular, entre otros.
Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos (Compuesto por
farmacéuticos, médicos clínicos, médicos generalistas, neonatóloga).
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
Revisores externos: Servicio de Cardiología de Hospital Neuquén, Cardióloga de
Hospital Bouquet Roldán, Servicio de Clínica Médica Hospital Chos Malal.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: Dirección General de Abastecimiento
Justificación de la solicitud: Revisión de pedidos fuera de Formulario Terapéutico.
Actualización de indicaciones.
Fecha recepción de la solicitud: Junio de 2008
Fecha de finalización del documento: Diciembre 2008
Destinatarios de éste documento: Médicos cardiólogos, generales, clínicos,
hematólogos, terapistas, y farmacéuticos.
Objetivo: Prescripción racional del Clopidogrel en forma costo-efectiva
Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente por
distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos. Para la búsqueda
bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane.
Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias
(Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara,
evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). En caso de
desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo
áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.
Fecha de próxima revisión de ésta Guía: Diciembre del 2011
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Clopidogrel
Nombre comercial: Plavix® y Nefazan®
Laboratorio: Sanofi-Aventis y Phoenix respectivamente
Grupo terapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria
Código ATC: B01AC/0
Condiciones Clínicas asociadas: Enfermedad cardiovascular establecida, o alto riesgo
de enfermedad cardiovascular, síndrome coronario agudo sin alteración del ST, Infarto
agudo de miocardio con elevación del ST.
1
Motivo por el cual fue solicitado: Actualización de nuevas indicaciones según
literatura publicada en los últimos años. Percepción desde nivel central de gran
variabilidad en las indicaciones de uso.
Clopidogrel
Presentaciones y precio
Forma
Envase de x
farmacéutica y
unidades
dosis
Comprimidos 75 30
mg
Coste por unidad
según licitación
2008
1.20 pesos
Coste por Coste de tratamiento
dosis
mensual (30 días)
75 mg/dia
1.20 pesos 36 pesos
Alternativa del F.T.P: Aspirina. En la mayoría de los estudios se compara Clopidogrel
contra placebo, administrando aspirina en todos los casos. Una excepción es el estudio
Caprie (7) donde se compara directamente Clopidogrel con Aspirina.
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital: Aspirina
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica Envase de Coste por unidad
y dosis
x unidades según licitación
2008
Comprimidos 100
30
0.0396 pesos
mg
Coste por
dosis 100
mg/dia
0.0396
pesos
Coste de tratamiento
mensual (30 días)
1.188 pesos
Relación de costo tratamiento mensual Clopidogrel/Aspirina =30/1
2
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 FARMACOLOGIA DEL CLOPIDOGREL
Mecanismo de acción.
El clopidogrel es una tienopiridina, química y farmacológicamente muy similar a
ticlopidina, que actúa modificando selectiva e irreversiblemente el receptor P2
(probablemente P2YAC) para adenosina difosfato plaquetario (ADP) en la superficie de
la membrana de la plaqueta, inhibiendo como consecuencia de modo selectivo la unión
de ADP a dicho receptor, y por tanto la activación del complejo GP IIb/IIIa mediada por
ADP. Actuaría inhibiendo la agregación inducida por ADP y prolongando el tiempo de
sangría.
Aunque es necesaria la biotransformación de clopidogrel para que éste fármaco pueda
inhibir la agregación plaquetaria, sólo recientemente se han identificado metabolitos que
pueden ser considerados responsables de dicho efecto.
Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: Aprovado en 1998 en prevención secundaria después de un evento
cardiovascular. En 1999 para Síndromes coronarios agudos, 2002 Síndromes coronarios
agudos (angina inestable e infarto sin elevación del ST)
FDA: Aprobado en 1997 prevención secundaria después de un evento cardiovascular.
En 2002 para Síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto sin elevación del
ST). En 2006 para el IAM con supradesnivel del ST junto a fibrinolíticos.
ANMAT:
Posología y administración.
Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos
(cita EMEA). En urgencias se inicia una dosis de carga de 300 mg vía oral.
Farmacocinética.
_ La absorción gastrointestinal de clopidogrel es rápida y podría alcanzar al 50% de la
dosis administradavía oral. La concentración plasmática pico (C máx) de SR26334
(metabolito activo) se alcanza en un tiempo (T máx) de una hora. La C máx es lineal en
un rango de dosis de clopidogrel de 50 a 150 mg.
_ Clopidogrel se metaboliza rápidamente tras su administración, principalmente por
esterasas hepáticas (no plasmáticas), a su derivado carboxílico. La vida media de
eliminación de este compuesto, que se elimina principalmente por glucurono
conjugación, es aproximadamente de 8 horas en voluntarios sanos. Los únicos
metabolitos aislados que han mostrado alguna actividad antiagregante son un derivado
tiol del metabolito 2-oxo-clopidogrel, y un derivado sulfóxido del metabolito principal.
De un modo cuantitativamente menos importante están implicados en el metabolismo
de clopidogrel algunos citocromos hepáticos del tipo CYP1, CYP2 y CYP3. No
obstante, la participación de estos citocromos es relevante desde el punto de vista de la
actividad terapéutica de clopidogrel, ya que los inductores de CYP1A potencian el
efecto de clopidogrel, la inhibición o neutralización por anticuerpos específicos de este
citocromo conlleva la inhibición de clopidogrel, y la inducción de CYP2B por
3
fenobarbital, que favorece el metabolismo de clopidogrel a otros metabolitos, reduce
significativamente su eficacia.
_ Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal en los pacientes con
Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 5-15 ml/min) son un 25%
menores que en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de
creatinina 30-60 ml/min). El efecto antiagregante plaquetario es un 25% menor en
pacientes con insuficiencia renal severa, pero la prolongación del tiempo de hemorragia
es similar en los tres grupos.
No hay datos en pacientes con insuficiencia renal frente a controles sanos.
4. 2 SEGURIDAD DEL CLOPIDOGREL
Efectos adversos del clopidogrel y limitaciones
 Embarazo y Lactancia:
Clopidogrel es un fármaco de categoría B. En animales no hay evidencia de que impida
la fertilidad o genere fetotoxicidad. No se han realizado estudios bien controlados en
mujeres gestantes. Aunque no se conoce si clopidogrel se excreta por leche materna en
humanos, en ratas se ha demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se secretan en
la leche, por lo que teóricamente podrían producir efectos adversos en los lactantes.
 Eventos gastrointestinales:
Comparado con Aspirina: En el estudio CAPRIE (7), Clopidogrel presenta una
frecuencia significativamente menor que aspirina de eventos adversos gastrointestinales
en conjunto (27.1 vs 29.8), así como dolor abdominal (5.6 vs 7.1), dispepsia (5.2 vs
6.1), estreñimiento (2.3 vs 3.3), gastritis (0.8 vs 1.4) y úlcera (0.7 vs 1.2). La frecuencia
de diarrea es significativamente mayor en los pacientes que recibieron clopidogrel (4.5
vs 3.4). La frecuencia de eventos adversos graves gastrointestinales no fue
significativamente diferente en los dos grupos (clopidogrel: 3; aspirina: 3.6). Es
relevante recordar que los pacientes con úlcera péptica fueron excluidos del estudio,
por lo que estos resultados no deben extrapolarse a pacientes con esas características.
 Hemorragias:
Comparado contra placebo, el clopidogrel aumenta el número de hemorragias leves y
graves. Un metaanálisis de Cochrane (10) que combinó estudios sobre 28165 pacientes
encontró un aumento de los sangrados del 34% (OR 1,34 IC95% 1,14-1,57) comparado
con placebo. Por cada 1000 pacientes tratados con dosis de 75 mg/día de clopidogrel, se
producen 6 hemorragias graves.
Al comparar con Aspirina, la incidencia de cualquier trastorno hemorrágico fue similar
en ambos grupos (9.3%). En el grupo de clopidogrel, respecto al de aspirina, hubo
significativamente menos hemorragias digestivas (2% vs 2.7%), hemorragias digestivas
graves (0.5% vs 0.7%) y hospitalizaciones por hemorragia digestiva (0.74% vs 1.08%),
pero no se encontraron diferencias significativas en cuanto a las hemorragias
intracraneales (0.35% vs 0.49%), hemorragias graves (1.4% vs 1.6%) o número de
muertes por hemorragias (23% vs 27%). Se estima que se prevendría una hemorragia
digestiva por cada 1000 pacientes tratados con clopidogrel en vez de aspirina (7).
4
En base a estas observaciones se recomienda que: El clopidogrel deberá ser
suspendido al menos 7 a 10 días antes de cualquier procedimiento quirúrgico y se
re instaurará 24hs luego de la cirugía (2) .
 Otros efectos adversos:
Neutropenia: En el estudio CAPRIE (7) el recuento de neutrófilos fue de 0 en 2 pacientes
tratados con clopidogrel, y en ninguno de los tratados con aspirina.
Si bien estadísitcamente fue similar el número de pacientes con neutropenia (0.1% vs
0.17%) o neutropenias graves (0.04% vs 0.06%) está descrito este efecto adverso y debe
ser tenido en cuenta, aunque su incidencia sea mucho menor que con la Ticlopidina
(otro medicamento de la familia del Clopidogrel).
Púrpura trombocitopénica Trombotica (PTT):
Sólo entre los años 1998 y 2002 la FDA tiene reportados 37 casos de Púrpura
trombocitopénica Trombotica (PTT) con el uso de clopidogrel. La PTT suele
presentarse dentro de las dos primeras semanas de tratamiento y tiene una alta
mortalidad si no recibe tratamiento inmediato (11). En un estudio sobre 19185 pacientes
(7) se observó trombocitopenia en un 0.26% , sin diferencias entre Clopidogrel y
Aspirina.
Con respecto a otros efectos adversos, en el estudio CAPRIE (7) la frecuencia de rash y
prurito fue significativamente mayor con clopidogrel que con aspirina (4.2% vs 3.5% y
3.3% vs 1.6% respectivamente), así como la frecuencia de erupciones graves (0.26% vs
0.1%), pero hubo menos trastornos en los test de función hepática en el grupo de
clopidogrel (2.97% vs 3.15%). El número de pacientes con acontecimientos adversos
relacionados con funciones del sistema nervioso central (sobre todo cefaleas, mareos,
vértigo y depresión) fue similar en el grupo de clopidogrel (22.3%) y en el de aspirina
(23.8%). La incidencia de efectos adversos graves también fue similar en ambos grupos
(0.6% vs 0.4%).
CONTRAINDICACIONES:
 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
 Insuficiencia hepática grave.
 Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o
hemorragia intracraneal.
Pacientes pediátricos
Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y
adolescentes.
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada
Insuficiencia hepática
La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden
presentar diátesis hemorrágica es limitada.
5
4.3 EFICACIA DE CLOPIDOGREL EN SUS DISTINTAS INDICACIONES: Se resume en las siguientes tablas el análisis de las distintas
indicaciones del clopidogrel. 4.3A Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo que es sometido a angioplastia con colocación
de stent coronario (común)*.
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento: 3 meses
I
N
D
I
C
Angina
inestable
de alto
riesgo en
plan de
tto
invasivo
Nombre del
RCT / Meta
análisis /
Evaluación
de Tec.
Sanitaria
1. PCI
CURE (1)
Clopidogrel
vs Placebo
2.CREDO (2)
Carga previa
de Clopi +
Clopi por
1 año vs
Placebo
N
Puntos finales
Características
de los
pacientes
Resultados
Dosis / duración tto
Comen-tarios
2658
Total
Combinado de
Infarto, ACV y
muerte CV
SCA sin alteración del ST
(con otros hallazgos en ECG
de isquemia nueva o con
Troponina >2 nivel normal)
Se excluyeron: Contraindi- cacion de anti-tromboticos o
Anti plaquetarios, Alto
riesgo de sangrado, ICC CF
IV del AHA, PTCA o CRM
previas, anticoagu-lados, o
habían recibido inhibidores
de la G IIb/IIIa en los últimos
3 días.
Reducción del 25% de
eventos isquémicos mayores
Seguimiento (X) 8 meses
Clopi: DC: 300 mg. Y DM
75 mg/día previo a PTCA
(X) 6 días y en total por 10
días.
Luego >80% de los
pacientes en ambos grupos
usaron Clopi y a las 4
semanas volvieron a la
droga (o placebo)
adjudicada
Es un
sub-estudio
del
CURE (3)
1313
Clopi
Vs
1345
Placeb
2116
total
Primarios:
Combinado de
Infarto, ACV y
muerte. Otro:
Combinado de
muerte, IAM y
revasc.de
urgencia
31% de reducción de muerte
cardiovascular o IAM
(p=0.002)
Al mes no hubo disminución
del Punto final 1ª (P=0,23)
Análisis del subgrupo que
recibió el Clopi > 6 hs previo
a PTCA tuvo una reducción
del 38% (IC95% 1,6%-62%)
p=0,05. Reducción del 27%
de eventos isquémicos
mayores
DC: 300 mg entre 3 a 24
hrs previo a PTCA.
DM 75 mg/día por 4
semanas (hasta un año el
grupo pre-tto con Clopi)
* Existen publicaciones (24, 25) que sugieren que los stents con drogas requerirían utilización más prolongada del clopidogrel. Esta tecnología no ha
sido incorporada en el subsector público, ni ha sido solicitada por el servicio de cardiología al momento de la realización de éste documento.
6
4.3B Tratamiento del paciente con síndrome coronario agudo de alto riesgo sin elevación del segmento ST (Angina Inestable de alto
riesgo, con cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia y/o elevación de las enzimas cardiacas)
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento 12 meses
Indicación
Angina
inestable sin
cambios del
ST en plan
de tto
conservador
Nombre del
RCT / Meta
análisis /
Evaluación de
Tecnología
Sanitaria
1. CURE (3)
(Clopi vs
placebo)
N
Puntos finales
Características
de los
pacientes
Resultados
Dosis/duración tto
Comentarios
12562
total
1. PF primario:
Combinado de
muerte CV, IAM
no fatal o ACV
PF secundario:
Idem al primario +
isquemia
refractaria
1.Ver en tabla de
arriba mismos
pacientes que en
el PCI-CURE
1-Sin diferencias en la
mortalidad global.
-PF 1ª: RRA2,1%,
NNT 47,6
- PF 1ª : RRA 2,3%
NNT43,5
-Más sangrados activos*
(RR 1,38 IC95%1,13-1,67)
NND 100
Clopi: DC 300 mg,
luego 75 mg/día
AAS: 75-325 mg
Seguimiento (X) 9
meses
-Pacientes con
alteraciones
electrocardiográficas y/o
marcadores enzimáticos
-El mayor beneficio se
vió en los primeros 3
meses de tratamiento.
-No dar hasta la CCG si
es candidato a PTCA
2-Considera que pese al
aumento de las
hemorragias el tratamiento
a 12 meses es costoefectivo en estos pacientes.
3- Un año de tratamiento
aumenta más de un mes de
expectativa de vida
ajustado por calidad, a un
costo de $15 400 por cada
QALY ganado en
comparación con aspirina
Sugiere el tto por 12
meses
2.
Evaluación
del NICE
2004 (8)
2.
Costoefectividad
2.Analizó el
estudio CURE
3.
Análisis de
costo
efectividad
3.
Costoefectividad y
económicos
3.Analizaron el
estudio CURE
(9, 29)
Sugiere el tto por 12 Para poblaciones con un
meses
riesgo menor del 4%
anual de tener un evento
vascular, y un bajo
riesgo de ACV, la
aspirina sola es más
costo-efectiva que la
terapia combinada
* Sangrados Mayores: Sangrado potencialmente discapacitante, sangrado intraocular que provoca pérdida de la visión, sangrado que requiere
transfusión de al menos dos unidades de glóbulos rojos.
7
4.3C Tratamiento del paciente con Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del ST que recibirá fibrinolíticos
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación A. Duración del tratamiento hasta 4 semanas
Indicación
IAM con
supra ST con
trombolíticos
Nombre del
RCT / Meta
análisis /
Evaluación de
Tec. Sanitaria
1-CLARITY (4)
2-COMMIT (5)
Streptokinasa
con Clopidogrel
vs
Streptokinasa
con placebo
COMMIT
N
Puntos
finales
3491
total
1.Combinado
de muerte o
IAM
recurrente
antes de la
CCG o flujo
TIMI 0-1 en
CCG
Caracteres-ticas de los
pacientes
45.852 1-Combinado -Todos de
de muerte o
centros chinos
total
IAM
-Sospecha de
22960 recurrente o
IAM de < 24
vs
ACV
hrs de
22891
evolución
-Descartan
candidatos a
PTCA 1ª y los
que tienen
contraindi-cado Clopi
Mortalidad
hospitalaria
Resultados
Dosis / duración
tto
Comentarios
-Sin dif en
mortalidad
global.
-Solo
diferencias en
flujo TIMI
DC: 300 mg salvo -Estudio muy criticado: La mortalidad fue
en >75años
muy baja (pacientes de bajo riesgo, las
DM: 75 mg/día
diferencias surgieron después de la PTCA,
no menciona IAM peri- procedimiento, la
mortalidad total no se informa aunque venía
al mes con tendencia negativa para
Clopidogrel, etc.)
Definiciones de
-No hubo diferencias en el subgrupo que no
reinfarto vagas
recibió ACO
El agregado de
mortalidad,
reinfarto e ictus
disminuyó en el
grupo
experimental
del 10,1% a
9,2%.
-RRA 0,84
( p< 0,002)
Habría que
tratar a 117
pacientes
(NNT) para
evitar un caso.
-RRA 0,54
DC: 300 mg salvo
en >75años
DM: 75 mg/día x
> 14 días hasta 4
semanas
Cochrane (13) señala algunas precauciones La significación estadística está muy
favorecida por el tamaño muestral. Con más
de 45.000 pacientes, incluso pequeñas
diferencias tienen más posibilidades de
resultar significativas.
-Los autores han preferido señalar sólo el
resultado global, estadísticamente
significativo, pero clínicamente menos útil.
-Los resultados dentro de determinados
subgrupos de pacientes podrían proporcionar
información más relevante. Parece, por
ejemplo, que el clopidogrel sólo resulta útil
si se da en las primeras 6 horas desde el
inicio de síntomas, y en el grupo de pacientes
que previamente tenían mejor pronóstico.
Es un estudio financiado por la industria
8
4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D. No tratar
Indicación
Nombre del
RCT / Meta
análisis /
Evaluación de
Tecnología
Sanitaria
1-CHARISMA
Profilaxis
de eventos
(6)
cardiovas- (AAS vs
-culares en AAS+Clopi)
pacientes de
alto riesgo
N
Puntos finales
Características
de los
pacientes
Resultados
Dosis / duración
tto
Comentarios
15603
en
total
1.
> 45 años con:
-Factores de
Riesgo
aterotrombóticos
múltiples,
enfermedad
coronaria,
cerebrovascular o
arterial periférica
Diferencias no
significativas
Clopi: 75
mg /día
Por cada mil personas
tratadas por 28 meses,
se evitarían 5 eventos
cardiovasculares y se
provocarían 3
hemorragias graves
AAS: 75-162 mg/
día
La ausencia de beneficios, el
incremento de riesgos y el
aumento de costos, proporciona
un argumento claro en contra
del uso de la terapia
antiagregante combinada con
Clopidogrel (cita remediar).
IDEM
IDEM
IDEM
2.
3.
2- Revisión
Cochrane (10)
Combinado de
IAM no fatal,
ACV no fatal o
muerte CV
Combinado de
Hospitalización
por Angina
Inest, AIT o
algún tipo de
revasculariz.
Hemorragias
graves
Analiza éste mismo
estudio
Seguimiento (X)
28 meses
El análisis de éste estudio que
hacen especialistas de
Cochrane concluye que
encuentra “pruebas débiles de
escaso beneficio con riesgos
que se corresponden con casi
cualquier beneficio btenido”(10).
No existen pruebas suficientes
para apoyar el uso de
Clopidogrel +AAS en pacientes
no agudos con alto riesgo de
enfermedades CV(10)
9
Continuación 4.3D Tratamiento del paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular
Nivel de Evidencia I. Grado de Recomendación C-D
No tratar
Indicación
Nombre del
N
RCT / Meta
análisis /
Evaluación de
Tecnología
Sanitaria
Profilaxis 2ª 1. CAPRIE (7) 19185
Clopi (9599) vs total
en ACV ,
AAs (9586)
IAM, o
-6431
Enfermeda
con
d arterial
ACV
periférica
(EAP)
-6302
con
IAM
Puntos finales
caracterís
-ticas
de los
pacientes
Resultados
Dosis / duración
tto
Comentarios
Combinado de
ACV
isquémico,
IAM o muerte
por enfermedad
vascular
Edad (X) 62,5
años
Hombres 72%
Raza blanca 95%
Diagnóstico
reciente de alguno
de éstos (ACV,
IAM, EAP)
-Bajó el punto final
combinado OR 0,91
(IC95% 0,83-0,99) en el
límite de la significación
estadística.
Clopi: 75 mg/día
AAS: 325 mg/día
Seguimiento (X)
1,91 años
Dado que el costo del tto con
clopidogrel excede el costo
promedio del evento vascular
prevenido, parece prudente,
inferir que las tienopiridinas no
deben reemplazar a la AAS
como tto antiplaquetario de
primera elección en los
pacientes con alto riesgo CV
-Bajó el IAM OR 0,8
(IC95% 0,68-0,94)
(12)
-6452
con
EAP
2.
Revisión
Cochrane
(12)
IDEM
IDEM
-Sin diferencias en
mortalidad general,
mortalidad CV, ACV total,
ACV isquémico y ACV
hemorrágico.
10
4.3E: Otras indicaciones estudiadas
Indicación
Alergia a la
AAS
ACV
recurrente
Nombre del N
RCT / Meta
análisis /
Evaluación
de
Tecnología
Sanitaria
Ninguno.
Sólo
recomenda.ción de
expertos
1.PROFESS 20332
total
(18)
2. MATCH
(19)
Prevención 1
obstrucción
FAV
1Clopidogrel
versus
placebo en
prevención
de trombosis
de FAV (20)
7599
total
877
total
441
Clopi
Vs
436
Placeb
Puntos finales
Característic Resultados
as
de los
pacientes
Dosis / duración
tto
Comentarios
-
-
-
Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS
-
(cita)
1. Primario:
Recurrencia de ACV
Compuesto de ACV,
IAM o muerte CV
ACV
isquémico no
cardioembóli
co en los
últimos 3
meses
Sin diferencias
estadísticas, pero
no alcanzó a
demostrarse que
el Clopi sea “no
inferior”
AAS 25 mg +
Nivel de Evidencia I. Grado de
dipiridamol 200
Recomendación E.
mg versus
No utilizar
Clopidogrel 75mg
Seguimiento 2,5
No alcanzó a los criterios predefinidos
2. Primario:
años promedio
de no inferioridad comparado con
Compuesto de IAM,
Aspirina-dipiridamol
muerte CV, ACV
Mas sangrados y AAS versus AAS
isquémico, o
sangrados graves + Clopidogrel (75
reinternación por
con AAS +
mg/día) en
nueva isquemia (ACV, Alto riesgo,
Clopidogrel que
pacientes que ya
Esta combinación no es recomendable
con ACV o
AIT, Angina, o
con AAS sola.
venian recibiendo para la prevención de la recurrencia del
AIT más otro
empeoramiento de
Sin diferencias en Clopidogrel
ACVI debido a que no reduce la tasa de
factor de riesgo los puntos finales. Seguimiento por
EAP)
nuevos episodios, pero sí puede
CV
18 meses
aumentar el riesgo de hemorragias.
Insuficientes Clopi previno las DC 300 mg 1 día
Nivel de Evidencia I. Grado de
renales
trombosis
antes de la fístula
Recomendación D
crónicos
tempranas pero no DM 75 mg/día
No utilizar
terminales
logró que las
por 6 semanas
FAV sean
El estudio se suspendió por no hallarse
adecuadas para
beneficios clínicamente importantes
dialisis
11
Claudicación
intermitente
Antiagregante
en FACronica
junto a AAS vs
ACO
Ver análisis
de subgrupo
del estudio
CAPRIE (7)
1. ACTIV
E W (15)
Recomienda
AHA/ACC
sólo si hay contra- indicación de AAS
(cita)
6706
total
1-Combinado de:
Aparición de ACV,
embolia sistémica no
ACV,
IAM, o muerte CV.
Edad (X)= 70
años, FA
permanente
(69%), ICC
30%, HTA
83%, IAM
previo 15%
Mas embolias
(P=0,003)y
sangrados con
clopidogrel +
AAS que con
ACO
Clopi: 75 mg / día
AAS 75-100 mg/
día
Nivel de Evidencia I. Grado de
Recomendación E
No utilizar
Suspendido precozmente por menor
eficacia y mayores eventos adversos
12
IMPLICANCIAS PARA LA PRÁCTICA CLINICA EN EL
SUBSECTOR PÚBLICO DE LA PROVINCIA DE
NEUQUEN:
En nuestro sistema de salud público, dadas las características de funcionamiento en red,
siguiendo la referencia y contra-referencia por niveles de complejidad, creemos
necesario hacer las siguientes sugerencias:
1. El uso de Clopidogrel en los pacientes con Síndromes coronarios agudos sin
elevación del ST con alto riesgo (con cambios en el electrocardiograma sugestivos
de isquemia y/o elevaciones en las enzimas cardiacas) con plan de tratamiento
médico o angioplastia deberá ser indicado por el cardiólogo del Hospital de
referencia. Dicha indicación de tratamiento será consensuada por vía telefónica
entre el mencionado especialista en cardiología y el médico clínico tratante (En los
hospitales Chos Malal, Zapala, San Martín de los Andes, Junín de los Andes, CutralCó, Centenario, Bouquet Roldán, Heller). El cardiólogo/a definirá según cada caso,
si considera conveniente iniciar el tratamiento en el centro de derivación, o es
preferible aguardar para iniciarlo en el Hospital Neuquén. Se proveerá un stock
mínimo como para inicio de tratamientos en los mencionados hospitales, a cargo de
los médicos clínicos. El nivel central asegurará la provisión del medicamento a la
farmacia local durante el período de tratamiento. Mantener cierta restricción para la
prescripción de ésta droga es una conducta acorde con la tomada en otros sistemas
públicos como el de Canadá (16).
2. El uso de Clopidogrel para pacientes con IAM con supradesnivel del ST que
recibirán tratamiento con fibrinolíticos es controvertido, si bien existe evidencia
sobre cierto beneficio, y consenso de expertos al respecto (21,22). La decisión de su
uso será exclusiva del especialista en cardiología. Si el tratamiento de reperfusión
con fibrinolíticos se decide iniciar en el Hospital de origen, dadas las distancias y las
demoras en el traslado (Hospitales Zapala, Chos Malal, San Martín de los Andes,
Junín de los Andes, Cutral-Có), la desición de agregar el clopidogrel será tomada
por el medico tratante junto al cardiólogo con el que se interconsulta el caso.
3. Para las indicaciones aprobadas arriba mencionadas (angina inestable en tratamiento
conservador o invasivo, y el infarto con supradesnivel del ST que recibirá
fibrinolíticos), los estudios no permiten determinar con exactitud la duración del
tratamiento. Las recomendaciones realizadas se basan en el promedio de
seguimiento de los pacientes estudiados en los trabajos más importantes, o en el
período en el cual se halló evidencia de un máximo beneficio en modelaciones de
costo-efectividad.
4. No se autorizan las indicaciones de Clopidogrel para:
a. Prevención cardiovascular en pacientes con alto riesgo (factores de riesgo
múltiples, pacientes post IAM, post ACV o con diagnóstico de enfermedad
arterial periférica) (6,7,10,12)
b. Prevención de obstrucción de fístulas arterio-venosas (20)
c. Profilaxis cardioembólica en pacientes con Fibrilación auricular (15)
d. Claudicación Intermitente (7)
e. ACV recurrente (18, 19)
13
Niveles de calidad de la evidencia científica (a)
I
Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo
aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada
II-1
Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no
aleatorizados y bien diseñados
II-2
Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o casocontrol bien diseñados, realizados preferentemente en más
de un centro o por un grupo de investigación
II-3
Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas
en el tiempo con o sin intervención (b)
III
Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios
descriptivos o informes de comités de expertos
(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task
Force.
(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos
incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.
Grado De Recomendación
A
Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la
tecnología
B
Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la
tecnología
C
Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de
adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios
D
Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la
tecnología
E
Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción
de la tecnología
Nivel de
Evidencia
I
II-1
II-1
II-2
II-3
III
II-1
II-2
I
II-1
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Abreviaturas utilizadas:
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NNT: Número Necesario a tratar
NND: Número necesario para dañar
AAS: Aspirina
Clopi: Clopidogrel
G IIb IIIa: Glicoproteína IIb IIIa
CV: Cardiovascular/es
IAM: Infarto Agudo de Miocardio
ACV: Accidente cerebrovascular
AIT: Accidente isquémico transitorio
FDA: Food and Drug Administration
CCG: Cinecoronariografía
Tto: Tratamiento
RCT: Estudio randomizado y controlado
(X): Promedio o Media
EAP: Enfermedad arterial periférica
SCA: Síndrome Coronario agudo
ECG: Electrocardiograma
CRM: Cirugía de Revascularización Miocardica
ICC: Insuficiencia Cardiaca congestiva
CF IV AHA: Clase funcional IV de la American Heart Association
FAV: Fístula arterio venosa
15
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