Avances en el conocimiento de Mycobacterium bovis en la tuberculosis

Avances en el
conocimiento de
Mycobacterium bovis
en la tuberculosis
Dr. Alfredo Ponce de León
Laboratorio Nacional de Máxima Seguridad Biológica y
Microbiología Clínica
Participantes
•
Alfredo Ponce de León
•
Bárbara Chávez Mazari
•
Luis Rodríguez Cruz
•
Narciso Ortiz Conchi
•
Dámaris Manzano Arredonda
•
Axel Cervantes Sánchez
•
Tomasa de Jesús Gudiño Enríquez
•
•
•
•
Carmen Cinta Severo
Brenda Eloisa Crabtree Ramírez
Pedro Torres González
Miguel Enrique Cervera Hernández
•
•
•
•
•
•
•
•
Rosa Areli Martínez Gamboa
Edith Cruz Huerta
Francisco Javier Leal Vega
Araceli Hernández Cruz
Judith Miriam Bobadilla del Valle
Lourdes García García
Luis Pablo Cruz
José Sifuentes Osornio
Introducción
• El agente etiológico principal de la tuberculosis (TB)
es M. tuberculosis; sin embargo, los casos por M.
bovis en el humano han aumentado en los últimos
años.
• La infección por M. bovis ha sido pobremente
estudiada, la OMS recomendó en 1993 la recolección
de datos científicos acerca de la infección en
humanos.
Antecedentes
• M. bovis pertenece al complejo M. tuberculosis y es el
agente etiológico de la TB bovina.
• Produce enfermedad en una gran variedad de mamíferos
incluido el hombre.
• La principal vía de contagio para el humano es la ingesta
de lácteos no pasteurizados.
• La transmisión respiratoria es menos eficiente comparada
con M. tuberculosis.
• Se ha reportado la transmisión respiratoria durante la
exposición laboral a animales infectados.
Series hospitalarias
de infecciones por M. bovis
País
(Hospital)
Años
Total de casos tuberculosis
Casos de
M. bovis (%)
1986-1990
1110
10 (0.9)
1998-2002
257
9 (3.5)
1980-2003
1368
13 (0.95)
Argentina
Hospital Tránsito Cáceres
1991-2003
750
9 (1.2)
Francia
Centro Hospitalario Lyon Sur
2000-2005
565
13 (2.3)
2000-2007
285
45 (15.7)
España
Hospital de la Santa Cruz,
Barcelona
Hospital Monte San Isidro, León
Universidad Autónoma de Madrid
México
INCMNSZ
Franco-Cendejas R, et al. Mycobacterium bovis infections in a tertiary-care centre in Mexico:
A case-control study. 20 th ECCMID. Vienna, Austria.April 10–13, 2010. Poster 108
TB y VIH 1998-2011
M. bovis 29 (34%)
M. tuberculosis 57 (66%)
86 comprobados
HIV + TB con cultivo (48.8%)
176 casos
Piñeirua-Menendez A et al. A comparison between Mycobacterium bovis (MB) and Mycobacterium
tuberculosis (MTB) infection in HIV+ patients in Mexico. IDWEEK 2012, San Diego EUA, Poster 1582
TB y SNC, INCMNSZ
Variable
Sutlas (Turquía) (n=61)
Misra (india) (n=54)
Series Saitoh
(California)
(n=20)
Sheu
(Taiwán)
(n=105)
México
(n=64)
0
44%
56%
9 (16%)
12 (22.2%)
33 (61.1%)
4 (20%)
6 (30%)
10 (50%)
37 (35.2%)
68 (64.8%)
0
11 (17.2%)
26 (40.6%)
27 (42.2%)
Intervalo – inicio a
admisión (media)
2d-5m
(29 d)
NA
8-14 d (45%)
> 15 d (30%)
1-120 d
(10 d)
(5 d)
0-60
(30 d)
Intervalo – inicio a abx
(media)
NA
NA
1-8 (1 d)
0-81
(5 d)
0-540
(21 d)
Hidrocefalia
14 (23%)
29 (53.7%)
13 (68%)
37 (35.2%)
12 (18.7%)
Tuberculomas
21 (34%)
12 (22.2%)
11 (58%)
7 (6.6%)
16 (40.6%)
EVC isquémico
13 (21%)
25 (46.2%)
29(27%)
19(45.3%)
Secuelas neurológicas
19 (31%)
NA
7 (35%)
69(65.7%)
24 (37%)
Convulsiones
10(16%)
17 (31.8%)
3 (15%)
NA
29(45.3%)
Muerte
17(27.8%)
NA
1(5%)
15(14.3%)
23(35%)
Factores de mal
pronóstico
Estadio II-III
Debilidad local
GCS < 6
SSEP
Ninguno
Inicio tto >5d
Progresión de estadio
Inicio tto >10d
VIH+
M. bovis
Estadio III
Estadio Clínico
I
II
III
Gonzalez-Duarte, Ponce de Leon A, Sifuentes-Osornio J Neurol Int. 2011 ;29; 3(3): e9
Antecedentes
Torres-Gonzalez P, et al. (2013) Prevalence of Latent and Active Tuberculosis among Dairy Farm Workers Exposed to Cattle Infected by Mycobacterium
bovis. PLoS Negl Trop Dis 7(4): e2177.
Animales muertos: 1561/29,000
(5.3%)
Necropsias de rutina realizadas:
718/1561 (45.9%)
Lesiones sugerentes de TB en
necropsia: 247/718 (34.4%)
Cultivos para Micobacterias
realizados: 163/247 (65.9%)
Aislamiento de M. bovis en
cultivo: 154/163 (94.4%)
Prevalencia confirmada por
cultivo:154/1561 (9.8%)
Carga de enfermedad del
ganado bovino y humanos
en un complejo agroindustrial
en el estado de Hidalgo
(CAIH) 2009-2011
Población eligible: 1411
Trabajadores : 1200
Contactos domiciliario: 200
Trabajadores casa matanza: 11
Sujetos invitados a participar: 442
Contactos domiciliarios
de pacientes con TB
activa con residencia
fuera de la cuenca: 10
- Rechazaron participar: 53
- No interesados: 35
- Sin tiempo disponible para la
entrevista: 12
- Otro: 5
Firmaron consentimiento
informado: 389
Sujetos incluidos: 379
Trabajadores: 331
Contactos domiciliarios: 37
Trabajadores casa de matanza:11
Sujetos analizados:311
Trabajadores: 268
Contactos domiciliarios: 34
Trabajadores casa de matanza: 9
Excluidos por datos incompleto:68
Trabajadores: 63
Contactos domiciliaros:3
Trabajadores casa de matanza:2
Grupos de estudio
•
Exposición alta:
o Contacto directo con el ganado
o Actividades en espacios cerrados (veterinarios que realizan necropsias, matanceros,
ordeñadores y capataces)
•
Exposición media:
o Contacto indirecto con el ganado
o Actividades al aire libre (encargados de la alimentación del ganado, tractoristas,
encargados del cuidado de crías, mantenimiento y técnicos o médicos veterinarios)
o Familiares de los trabajadores (habitan dentro de los establos)
•
Exposición baja:
o Sin contacto con el ganado (secretarias, propietarios de los establos, vigilantes y
actividades varias)
o No habitan dentro de los establos
Metodología
•
Cuestionario e Historia clínica
•
TST con aplicación de refuerzo a las tres semanas
•
IGRA por ELISPOT con los antígenos CFP-10 y ESAT-6 (Lionex, GmbH, Alemania)
•
Glucemia de ayuno (si anormal, HbA1c), BH y EGO
•
Rx de tórax en sujetos TST positivos
•
Baciloscopia y cultivo de micobacterias en sujetos con tos por más de 2 semanas de
evolución
•
Espoligotipificación de los aislados de M. bovis obtenidos
Características demográficas y TBL
Edad
No.(%) Mediana (IIC)
36 (27-45)
Hombres
244/311 (78.0)
Originarios de regiones de alta prevalencia de
TB
104/311 (33.4)
Habitan dentro de un establo
188/311 (60.4)
Meses viviendo/trabajando dentro del complejo
132 (72-240)
Exposición alta
105/309 (33.9)
Exposición media
145/309 (46.9)
Exposición baja
Horas de contacto con el ganado al día
Cicatriz BCG
Consumo de lácteos no pasteurizados
Dx previo de TB
Prevalencia TBL (TST)
Prevalencia TBL (IGRA)
59/309 (17.3)
6 (0-8)
265/311 (85.2)
93/310 (30.0)
4/311 (1.2)
76.2% (IC 95%, 71.4-80.9)
58.5% (IC 95% , 53.0–64.0)
Características asociadas con TST+ ó IGRA+ en
el análisis multivariado
TST
IGRA
TST+ & IGRA+ vs
otra combinación
TST+&/o IGRA+ vs
TST-&IGRA-
TST+& IGRA+ vs
TST- & IGRA-
OR (95%CI)
OR (95%CI)
OR (95%CI)
OR (95%CI)
OR (95%CI)
Edad
1.00 (0.97-1.02)
0.99 (0.97-1.01)
0.99 (0.97-1.01)
0.99 (0.96-1.02)
0.99 (0.96-1.03)
Hombre
0.93 (0.43-1.99)
1.54 (0.78-3.05)
1.40 (0.71-2.75)
1.10 (0.43-2.77)
1.35 (0.49-3.68)
>4 h de contacto con el
ganado
1.20 (0.61-2.36)
0.61 (0.33-1.12)
0.70 (0.39-1.28)
1.02 (0.44-2.34)
0.85 (0.34-2.08)
> 1 año de estancia en
el complejo
0.57 (0.17-1.83)
2.70 (1.1-6.61)*
1.93 (0.78-4.79)
1.00 (0.26-3.83)
1.19 (0.27-5.20)
2.72 (1.31-5.64)*
2.38 (1.31-4.30)*
2.49 (1.40-4.42)*
4.67 (1.62-13.47)*
6.09 (2.04-18.23)**
1.38 (0.6-3.17)
1.10 (0.52-2.33)
1.13 (0.54-2.35)
1.59 (0.57-4.41)
1.38 (0.46-4.09)
0.68 (0.28-1.63)
1.10 (0.48-2.52)
1.13 (0.50-2.55)
0.58 (0.21-1.57)
0.68 (0.23-1.98)
Actividad de
exposición alta
Cicatriz de BCG
Contacto con casos de
TB
*p<0.05, **p<0.001
Torres-Gonzalez P, Soberanis-Ramos O, Martinez-Gamboa A, Chavez-Mazari B, et al. (2013) Prevalence of Latent and Active
Tuberculosis among Dairy Farm Workers Exposed to Cattle Infected by Mycobacterium bovis. PLoS Negl Trop Dis 7(4): e2177.
•Fecha Dx: Agosto 2010
•Hombre 48 a
•Ordeñador hace 12 años,
actualmente comerciante
•DM 2, HbA1c 11%
•3/3 BK+
•3/3 Cultivo: M. bovis Sm R
•Recibió TAES 8 meses
•Respuesta favorable
M. tb H37Rv
M.bovis
agua
Paciente
Espoligo: 676 741 077 777 600 Linaje Nuevo
Caso 2 TB pulmonar
•Fecha Dx: Abril 2011
•Mujer 37 a
•Ordeñadora
•AR de 6 meses de Dx
•Rp prednisona 15mg/día y
metotrexate 15 mg semanal
•3/3 BK+
•3/3 cultivo M. bovis Sm (R)
•Recibió TAES por 8 meses
•Respuesta favorable
Conclusiones
1.- Los trabajadores del CAIH tienen una prevalencia elevada de TBL y de
TBA (154/100,000 personas) en comparación con la población general
2.- La prevalencia elevada de TBL en la población estudiada se puede explicar
por la transmisión de bovino a humano durante las labores agropecuarias
3.- Existe transmisión de M. bovis de ganado a humano por vía
respiratoria durante las labores agropecuarias
4.- Es necesario fortalecer el programa de control de la TB bovina para
disminuir el riesgo ocupacional de los trabajadores (ordeñadores)
Antecedentes
• Estudio previo 2000-2007: 285 CMTB, 227 (79.6%) M. tuberculosis y
58 (20.3%) M. bovis
• Franco-Cendejas R, et al. ECCMID 2010
• Meningitis ocasionada por M. bovis asociada a peor pronóstico y
mayores lesiones focales
• González-Duarte A et al. Neurology International 2011;3e9
• Tuberculosis latente en trabajadores de una cuenca lechera: TBL
76.2%, 2 casos TB pulmonar ocasionados por M. bovis
• Torres-González P, et al PloS Negl Trop Dis 2013 7(4):e2177
Métodos
• Objetivo: describir la tendencia del aislamiento y susceptibilidad de M.
bovis
• Periodo de estudio: 2000-2014
• Diseño: retrospectivo, comparativo
• Basado en información de laboratorio
• Micobacterias aisladas en el LMC a partir de muestras de pacientes locales
y referidos de otras instituciones de salud
o Tratamiento previo, sitio aislamiento, estatus VIH (INCMNSZ)
• Un cultivo por episodio/paciente (diferencia mayor de 6 meses)
• Pulmonar (biopsia pulmonar, pleura, LBA, jugo gástrico, expectoración)
Métodos
• Cultivo en Lowenstein-Jensen y Stonebrink
• Medio líquido (MGIT BACTEC 960)
• Identificación mediante sonda de DNA (Accuprobe,
GEN-PROBE, San Diego, CA)
• Bioquímica (Pirazinamidasa, T2H, Niacina y Nitratos)
• Tipificación por espoligotipo
• Pruebas de susceptibilidad (BACTEC 960): INH, RIF,
STR, EMB
575 aislados
mismo paciente
Total aislados 2000-2014
N= 3451
n=1165
583
INCMNSZ
M. bovis
170
Casos nuevos
157
Casos tratados
13
M. tuberculosis
413
Casos nuevos
398
Casos tratados
15
1711 estudios
poblacionales
582
Referidos
M. bovis
136
Casos nuevos
109
Casos tratados
27
M. tuberculosis
446
Casos nuevos
305
Casos tratados
141
Resultados
Resultados
Resultados
Sitio
Total n (%)
M. bovis n (%)
(n = 306)
p
(N = 1,165)
M. tuberculosis n (%)
(n = 859)
647(55.5)
51 (4.4)
539 (62.7)
35 (4.1)
108 (35.3)
16 (5.2)
<0.001
0.397
73 (6.3)
39 (3.3)
95 (8.2)
55 (4.7)
138 (11.8)
67 (5.8)
51 (5.9)
34 (4)
58 (6.8)
26 (3)
78 (9.1)
38 (4.4)
22 (7.2)
5 (1.6)
37 (12.1)
29 (9.5)
60 (19.6)
29 (9.5)
0.438
0.052
0.003
<0.001
<0.001
0.001
Total
Pulmonar
Hueso, articular, piel,
tejidos blandos
Genitourinario
Sangre o médula ósea
Líquido cerebroespinal
Abdominal
Linfonodos
Otros
Resistencia primaria
Total n=946
M. tuberculosis
n=681
M. bovis
n=265
p
INH
57 (6.0)
36 (5.3)
21 (7.9)
0.125
RIF
16 (1.7)
10 (1.5)
6 (2.3)
0.39
EMB
--
-
STR
52 (5.5)
23 (3.4)
29 (10.9)
<0.001
Total
125 (13.2)
69 (10.1)
56 (21.1)
<0.001
MDR
54 (5.7)
46 (6.8)
8 (3)
0.026
Mono
resistencia
-
Resistencia secundaria
Total n=196
M. tuberculosis
n=154
M. bovis
n=42
p
20(10.4)
3 (1.6)
--
18 (11.7)
3 (1.9)
-
2 (5.1)
-
0.23
-
Total
8 (4.1)
31(16.1)
4 (2.6)
25(16.2)
MDR
68(35.2)
53 (34.4)
4 (10.3)
6 (15.4)
15 (38.5)
0.032
0.897
0.637
Monoresistencia
INH
RIF
EMB
STR
Resultados
VIH
No VIH
p
M. bovis
41/112 (36.6)
129/471(27.4)
0.054
Extrapulmonar
53/112 (47.3)
201/471 (42.7)
0.37
INH
14/111 (12.6)
58/469 (12.3)
0.944
RIF
10/111 (9.0)
21/469 (4.5)
0.056
EMB
0/111 (0)
6/469 (1.2)
-
STR
8/111 (7.2)
40/469 (8.5)
0.650
22/111 (19.8)
89/469 (18.9)
0.839
5/111 (4.5)
17/469 (3.6)
0.663
Al menos una
MDR
Consideraciones
• Observamos un incremento en el número y proporción de
casos de M. bovis a lo largo de estos 15 años
• La proporción de infección pulmonar (35%) ocasionada por M.
bovis es 5 a 10 veces mayor que en otros estudios
• La multi-resistencia primaria a fármacos de primera línea es
mayor a lo reportado por otros grupos en México
• Los aislados de M. bovis son más resistentes a STR que los
aislados de M. tuberculosis
Gracias
alf.poncedeleon@gmail.com
Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Vasco de Quiroga 15, Tlalpan, México
14000 D.F.