Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) permiten

Farmacoterapia 2006
Modelos PK/PD y uso racional de antibióticos
Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) aplicados
al uso racional de los antimicrobianos
Introducción
El incorrecto empleo de los agentes antimicrobianos ha favorecido el desarrollo de
microorganismos resistentes y esa resistencia se ha propagado a otras poblaciones de
microorganismos poniendo en peligro a seres humanos y animales, incluyendo aquellos
individuos que no fueron previamente expuestos a los agentes antimicrobianos.
Entre los usos incorrectos que contribuyen al desarrollo de la resistencia bacteriana se incluyen
los regímenes de dosificación inapropiados (dosis, intervalo entre dosis, duración del
tratamiento, vía y condiciones de administración).
Una terapia racional con antibióticos necesita regímenes de dosificación óptimos, no solo para
garantizar la eficacia clínica del tratamiento sino también para minimizar la selección y la
diseminación de cepas de microorganismos patógenos resistentes.
La farmacocinética (PK) es una herramienta empleada para describir y predecir las
concentraciones de un fármaco en los diferentes líquidos biológicos (comúnmente el plasma)
que combinada con la información farmacodinámica (PD), por ejemplo; sensibilidad de los
microorganismos patógenos a los antibióticos, contribuye al desarrollo de modelos
farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) con el objeto de mejorar la eficiencia del uso de
los agentes antimicrobianos.
El logro de esta metodología es; describir, predecir y en lo posible comprender la evolución
temporal del efecto antibiótico en función de la dosis administrada.
En resumen; los modelos PK/PD se integran con los datos de variación intra e inter-individual
con el fin de optimizar los regímenes terapéuticos.
El objetivo de este capítulo es mostrar las limitaciones de los clásicos parámetros empleados
para la selección de los regímenes de dosificación de antimicrobianos y demostrar las ventajas
de esta nueva metodología.
La principal contribución de los modelos PK/PD a la terapéutica antibiótica es la de minimizar el
desarrollo de resistencias. En el presente capítulo se hará referencia a la terapia antibiótica de
gérmenes localizados en los fluidos extracelulares donde, el intercambio de los fármacos con el
plasma no se halla impedido por barreras biológicas.
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Como se determina un régimen de dosificación para un antibiótico
De manera opuesta a los fármacos que actúan modificando los sistemas fisiológicos del
hospedador, la acción de los fármacos antibacterianos solo puede ser investigada en animales
que han sido infectados espontánea o experimentalmente.
De una manera ideal, las dosis de los agentes antimicrobianos para casos clínicos concretos
deberían ser establecidas explorando la respuesta clínica de una amplia variedad de dosis, que
incluyeran desde las sub-terapéuticas hasta aquellas capaces de producir manifestaciones
tóxicas. Sin embargo esto es muy difícil de llevar a la práctica, en primer lugar por el costo que
este tipo de estudios tiene, y en segundo lugar por razones éticas.
Por otra parte, los resultados clínicos obtenidos con esa metodología involucran un enorme
número de factores relacionados al hospedador y a las bacterias, que no pueden ser totalmente
controlados en un ensayo experimental in vivo.
Otro problema que se debe enfrentar a la hora de evaluar un ensayo clínico de la eficacia de un
antimicrobiano in vivo, es que muchos ensayos presentan uno a o varios defectos o limitaciones
en su diseño experimental, lo que imposibilita extrapolar los resultados obtenidos a la población
de individuos.
Un análisis de los ensayos experimentales de eficacia antibiótica realizado en el año 1992 de la
eficacia de antimicrobianos sobre enfermedades respiratorias de bovinos que se hallaban en
condiciones de feed-lot, demostró que de 107 ensayos experimentales, todos con excepción de
10 debieron ser excluidos por presentar defectos en su diseño experimental.
Esto no quiere decir que los resultados obtenidos hayan sido erróneos o inútiles. Ocurrió que
los diseños experimentales solo fueron concebidos para el estudio de situaciones muy
concretas cuyos resultados solo pueden ser aplicados en la resolución de situaciones similares
y no pueden ser extrapoladas a la población en general. Casos similares ocurrieron con
ensayos clínicos realizados en cerdos y seres humanos.
Eficacia clínica experimental y extrapolación a la población
El logro de una terapia antibiótica, no solo es garantizar el éxito clínico, sino también lograr la
cura bacteriológica total.
Si la erradicación del agente infeccioso no se produce (mastitis-endometritis puerperal), las
bacterias que fueron menos sensibles a la acción del antimicrobiano (gérmenes resistentes)
serán las responsables de comenzar la recolonización del medio luego de la finalización de la
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terapia y de esa manera una llegará a ser predominante una población bacteriana mas
resistente.
Por otra parte, es imperativo discutir si el éxito clínico es el principal parámetro para comparar la
eficacia de un antibiótico o si por el contrario es necesario evaluar el esquema posológico que
garantice la cura bacteriológica.
Si la eficacia de un antibiótico se mide a través de la respuesta sintomática (eficacia clínica), la
respuesta de antibióticos y regímenes posológicos con excelente actividad antibacteriana,
nunca será mayor que la anticipada por la respuesta clínica.
Por el contrario, cuando tanto el fármaco como los regímenes posológicos presentan una
actividad antibacteriana que no es muy buena, la mayor o menor eficacia no puede conocerse
solamente por la remisión del cuadro clínico.
Por ejemplo; ha sido documentado que en casos de otitis media en niños, el éxito clínico fue del
89% cuando se logró la erradicación bacteriana en el 100% de los casos, mientras que un éxito
clínico del 71% se observó con tan solo una erradicación bacteriana del 27%, tal como se
presenta en la siguiente figura.
Cura bacteriana
100
Cura clínica
Respuesta %
80
60
40
20
0
Este resultado sugiere que el éxito clínico podría haberse obtenido con o sin tratamiento
antibiótico; por ejemplo el empleo de un placebo.
La falta de sensibilidad de los ensayos clínicos para discriminar entre los buenos y los malos
antibióticos o de los buenos y los malos esquemas posológicos para un buen antibiótico ha sido
bien ilustrada en un estudio de falla de la terapéutica antibiótica en esta enfermedad.
Se ha visto que dos antibióticos diferentes en términos de su falla terapéutica expresada en %
de casos; Cefaclor (32%) y Cefuroxime acetil (15%), mostraron similares porcentajes de efecto
clínico 4% y 9% respectivamente.
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La eficacia del ceftiofur en el tratamiento de un cuadro de colibacilosis experimental en cerdos
neonatos expresando la respuesta como % de mortalidad versus % de cura bacteriana se
presenta en la siguiente figura.
Mortalidad
Cura bacteriana
Respuesta %
100
80
60
40
20
0
10
2
32
4
0.5
16
Dosis (mg/kg)
564
Los lechones infectados con E. colli, fueron tratados por vía oral con ceftiofur a la dosis de 64
mg/kg. La dosis mas baja (0.5 mg/kg) redujo la mortalidad, pero excluyendo al grupo placebo,
no se hallo diferencia en el porcentaje de mortalidad en las demás dosis (0.5 a 64 mg/kg). En
contraste, la cura bacteriana mostró una significativa relación dosis efecto.
Este ejemplo ilustra la falla de la respuesta clínica (en este caso la mortalidad) para discriminar
la dosis terapéutica eficaz, teniendo cada una de ellas una diferente eficacia en términos de
erradicación bacteriana.
Empleando la respuesta clínica, sería necesario realizar ensayos clínicos en al menos 900
individuos para poder discriminar estadísticamente la conveniencia de uno u otro antibiótico.
Por el contrario, si se tuviere en cuenta solamente la cura bacteriológica, solo sería necesario
realizar ensayos clínicos en 200 individuos.
La falta de sensibilidad de los ensayos clínicos para hallar el mejor régimen de dosificación en
términos de cura bacteriológica como prerrequisito para minimizar el riesgo de aparición de
resistencia bacteriana abre la puerta para investigar la eficacia antibiótica usando los modelos
PK/PD.
El paciente no es una caja de petri
Las comprobaciones realizadas in vitro de la actividad antimicrobiana de un antibiótico, no
bastan para establecer su índice de efectividad en la aplicación clínica.
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Una terapéutica antimicrobiana debe basarse, además en las propiedades farmacodinámicas
del fármaco, su potencialidad tóxica, las vías de administración, la ubicación y la severidad de la
infección y las condiciones orgánicas del paciente al que está destinado.
El grado de actividad antimicrobiana nunca debe ser la única base para su empleo. Son
razones igualmente importantes su potencial para producir efectos indeseables, la facilidad y la
vía de administración, el tipo de paciente a quien se está medicando y al período de tiempo el
cual se requiere.
Debe tenerse presente que pacientes con infecciones aparentemente similares reaccionan a la
terapéutica antibiótica en forma diferente. En este sentido las enfermedades subyacentes tales
como trastornos hepáticos o renales, requieren modificaciones de la dosis o cambios de
fármacos.
Evidencia de la relación PK/PD
La relación entre la exposición del antibiótico, velocidad de muerte y posible crecimiento de las
bacterias con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) crecientes pueden ser examinadas en
sistemas in vitro que imitan las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos en las
especies animales.
Estos modelos han sido empleados para determinar los parámetros farmacocinéticos (ABC,
Cmax, o tiempos de concentraciones superiores a la CIM (t > MIC), los cuales se correlacionan
mejor con la actividad antibacteriana y son predictivos de una posible emergencia de resistencia
bacteriana.
En Medicina Veterinaria, la respuesta del Staphylococcus aureus en la simulación del perfil
farmacocinético de la penicilina en fluidos intestinales de oveja fue obtenida con un modelo
farmacodinámico in vitro.
La principal limitación de los modelos in vitro es que estos simulan la infección pero ni tienen en
cuenta el papel del sistema inmunológico del animal hospedador.
Empleando un modelo de caja tisular, los fluidos inflamatorios (exudados) y no inflamatorios
(trasudados) pueden ser colectados y la actividad antibacteriana puede ser medida ex vivo
durante un período de incubación de 24 horas, permitiendo la estimación del ABC24h
correspondiente a la bacteriostasis (ausencia de cambios en el conteo bacteriano) y la actividad
antibacteriana (reducción del conteo bacteriano en un 99.9%) o la erradicación total de la
población bacteriana.
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En la siguiente tabla se presentan los valores ex vivo de ABC24h/CIM para la danofloxacina en el
suero de especies rumiantes.
ABC24hr/CIM
Bacteriostático
Bactericida
Eliminación
Especies
Ternero
Oveja
Cabra
Camello
15.9 ± 2.0
17.8 ± 1.7
22.3 ± 1.7
17.2 ± 3.6
18.1 ± 1.9
20.2 ± 1.7
29.6 ± 2.5
21.2 ± 3.7
33.5 ± 3.5
28.7 ± 1.8
52.4 ± 8.1
68.7 ± 15.6
La danofloxacina fue administrada por vía intramuscular en cada una de las especies a un a
dosis de 1.25 mg/kg. La actividad antibacteriana ex vivo fue evaluada mediante conteo
bacteriano luego de un período de incubación de 24 hr. Los patógenos estudiados fueron
Mennheimia haemolytica o E. colli.
La relación entre el índice ex vivo ABCI24hr en suero y el logaritmo decimal de la diferencia en el
conteo bacterinano fue modelizado por el modelo sigmoideo de Hill.
El valor de ABCI24hr para actividad bactericida y bacteriostática fueron aquellos que resultaron
en la reducción del 99.9% de la población bacteriana y en la ausencia de modificaciones en el
conteo respectivamente. El valor de ABCI24hr fue definida como el menor valor que resultó en el
máximo efecto antibacteriano.
Al igual que las investigaciones llevadas a cabo in vitro, estos experimentos ex vivo no toman
en cuenta la participación de los mecanismos de defensa humorales del individuo hospedador.
Sin embargo, este modelo fue validado para la danofloxacina en terneros comparando los datos
obtenidos ex vivo con los hallazgos obtenidos in vivo en un modelo de neumonía en terneros.
Modelos de ratones con infección pulmonar (Klebsiella pneumoniae) han sido empleados para
describir la curva dosis-respuesta y generar y discriminar parámetros cuantitativos del efecto
antibiótico in vivo.
En otro experimento, ratones neutropénicos fueron inoculados y tratados con uno de una amplia
variedad de regímenes de dosificación (variando la dosis y el intervalo entre administraciones)
minimizando la interdependencia entre los parámetros farmacodinámicos estudiados (t >CIM),
AUC/CIM y Cmax/CIM. Estos ratones fueron sacrificados en forma serial y el número de
bacterias remanentes en los tejidos infectados se correlacionaron con los diferentes perfiles de
concentración plasmática.
En estos modelos de animales de laboratorio, se han propuesto diferentes índices PK/PD para
antibióticos con actividad tiempo dependiente y con actividad concentración dependiente.
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Los antibióticos β-lactámicos presentan un escaso efecto post-antibiótico (EPA) y una mínima
actividad concentración-dependiente, con una actividad bactericida óptima cuando su
concentración supera un umbral de aproximadamente 4 x CIM, lo que sugiere que la
persistencia de concentraciones que exceden la CIM (t >CIM) es el principal parámetro PK/PD
para determinar su eficacia in vivo.
De esta manera, la dosis diaria de ceftazidime necesaria para prevenir la muerte en el 50% de
los animales es de 1.5 mg/kg administrada en una infusión continua y de 24.4 mg/kg
administrada de manera intermitente con un intervalo entre administraciones de 6 horas.
Este parámetro PK/PD (t >CIM) es el que mejor correlaciona la eficacia de la clindamicina y los
macrólidos.
El intervalo entre administraciones parece ser de menor importancia para la eficacia de los
aminoglucósidos y las quinolonas.
En modelos realizados con animales de laboratorio, estos antibióticos mostraron una actividad
antibacteriana asociada a la concentración, de manera que los regímenes de dosificación deben
procurar obtener elevadas (y seguras) concentraciones plasmáticas.
En estos casos, la relación Cmax/CIM y/o ABC/CIM son los principales parámetros PK/PD que
correlacionan mejor la eficacia antimicrobiana, aunque Cmax/CIM puede llegar a ser más
relevante en infecciones donde el riesgo de resistencia es mayor.
La eficacia de los aminoglucósidos y las quinolonas se correlaciona con elevadas (y seguras)
dosis administradas a intervalos espaciados y a su EPA, el cual previene el crecimiento
bacteriano cuando los niveles plasmáticos caen por debajo de la CIM.
Aunque las tetraciclinas no presentan una actividad antibacteriana concentración-dependiente,
la relación ABC/CIM es el principal parámetro PK/PD que correlaciona la eficacia terapéutica de
esta clase de agentes antimicrobianos.
Índices PK/PD predictivos de la eficacia de la fracción libre de antimicrobianos
Muchos patógenos de interés clínico se localizan en el espacio extracelular y la biofase de los
antibióticos es el líquido extracelular.
La limitante del plasma extracelular es su difícil acceso para realizar mediciones de
concentraciones de antibióticos. Pero también es cierto que no existe una barrera que impida la
difusión de los fármacos, por lo que las concentraciones de fármaco no unido a proteínas en
plasma (libre) es aproximadamente la misma que la concentración del fármaco libre en el
espacio extracelular.
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La penetración del fármaco libre hacia el espacio extracelular es completa sin tener en cuenta el
grado de unión a las proteínas plasmáticas, lo cual hace que las concentraciones totales en
plasma (unida + libre) sean de utilidad y no se requiera del conocimiento del grado de unión a
proteínas.
La concentración del fármaco libre en plasma es el mejor dato para predecir el éxito clínico
cuando existe una barrera para la difusión del fármaco (sistema nervioso central, ojo, próstata),
es en estos casos que las concentraciones plasmáticas totales serán de menor utilidad para
predecir las concentraciones del fármaco en el sitio de acción.
De manera similar, puede existir una discrepancia entre las concentraciones de antibióticos en
plasma y aquellas en la biofase si el equilibrio entre las concentraciones libres entre plasma y el
sitio infectado -el cual normalmente se produce con rapidez- se halla alterado por un reducido
flujo sanguíneo como ocurre en el caso de abcesos, shock, fragmentos de hueso secuestrados
entre otros. La forma en que un antibiótico accede a la biofase se representa en la siguiente
figura.
Plasma
Unido
Libre
Líquido
intersticial
Biofase para la
mayoría de los
patógenos de interés
veterinario
Libre
Cerebro, retina, próstata
Unido
Libre
Barrera tisular
Biofase de patógenos
intracelulares obligatorios o
facultativos
Célula
Fagosoma
Fagosom
Libre
Unido
a
Unido
Libre
Fagolisosoma
Muchas bacterias se localizan en los líquidos extracelulares (plasma y líquido intersticial). La
forma libre del fármaco circula en plasma y es la única fracción que puede acceder al líquido
intersticial a travesando los poros de los capilares para combatir una infección debida a un
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patógeno extracelular. De esta manera, un antibiótico tendrá acción antibacteriana si su
concentración libre excede la CIM.
Algunos tejidos presentan una permeabilidad limitada a nivel capilar o presentan mecanismos
que expulsan el fármaco fuera del citoplasma. Esto impide la acumulación de los fármacos en
ciertos tejidos.
Un ejemplo de ello es la barrera hematoencefálica, de manera que solo los fármacos muy
liposolubles pueden atravesar esas barreras biológicas como por ejemplo las quinolonas.
La perfusión sanguínea también puede ser un factor limitante como ocurre con los abcesos.
Algunas bacterias pueden alojarse dentro de las células en forma obligatoria o facultativa.
Dentro de las células como por ejemplo los neutrófilos, son posibles diferentes sitios de
localización (citosol, fagosoma, fagolisosoma), dentro de los cuales las concentraciones del
antibiótico pueden ser muy diferentes.
Los macrólidos por ejemplo son atrapados en los fagolisosomas, dentro de los cuales existe un
pH ácido (alrededor de 4 o 5) y esto confiere a la célula una elevada concentración.
Sin embargo la potencia antibacteriana de los macrólidos es pH dependiente, ya que su
actividad es muy baja o casi nula a pH ácido, por lo tanto una elevada concentración local de
este antibiótico no es sinónimo de elevada actividad antibiótica.
La unión a las proteínas plasmáticas para algunas clases de antibióticos (aminoglucósidos, y
algunas fluoroquinolonas) es baja y las concentraciones totales medidas en plasma pueden ser
consideradas similares a las concentraciones libres en la biofase.
Por el contrario, cuando la unión a las proteínas es muy importante, como cuando la fracción
libre es menor al 20% del total, una corrección de las concentraciones totales por el factor de
unión a proteínas sería conveniente.
Es importante recordar que el nivel de concentraciones plasmáticas libres es controlado
solamente por el aclaramiento corporal o clearance.
Por lo tanto, incluso cuando la fracción de fármaco libre se incremente como en el caso de
desplazamiento o bajo nivel de proteínas plasmáticas, esto no significa que un mayor nivel de
fármaco estará disponible para su distribución y su acción.
La influencia de la unión a proteínas sobre la concentración libre de fármaco (Cplibre) y la
fracción libre (fl) sobre un fármaco con elevado coeficiente de extracción se presenta en la
siguiente figura.
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In vitro
sistema cerrado
In vivo
sistema abierto
Ecuación de trabajo  Cplibre  fl  Cptotal
Si fl
Ecuación estructura l  fl 
Cplibre
Cplibre
Cplibre

Bmax  Cplibre
Cptotal Cp
libre 
Kd  Cplibre
Si fl
Cptotal
Diámetro de inhibición
Efecto
1.0
0.5
fl = 0.2
0.2
Cptotal
fl = 0.4
Cplibre
Tiempo
% Fármaco unido a proteínas
Interacción competitiva
El impacto de la unión a las proteínas plasmáticas sobre la actividad antibacteriana produce
confusión porque la relación entre la concentración libre (Cplibre) y la concentración total (Cptotal)
del antibiótico son totalmente diferentes in vitro (sistema cerrado) que in vivo (sistema abierto).
La Cplibre es la única fracción de fármaco activo ya sea en condiciones in vitro que in vivo.
En condiciones in vitro, la CIM es medida sobre la forma libre del antibiótico, es decir que este
se encuentra completamente en su forma activa. Pero si la CIM es medida en una matriz donde
es posible la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, solo la fracción libre es activa y los
efectos (diámetro de inhibición) disminuyen a medida que la unión se incrementa.
En un sistema in vitro, una disminución de la fracción libre (fl) es sinónimo de una disminución
de la Cplibre.
En un sistema in vivo, la situación es totalmente diferente, ya que un incremento en el valor de fl
no es sinónimo de un incremento en el valor de Cplibre sino una disminución de la concentración
plasmática total (Cptotal). La Cplibre es ahora la variable independiente que controla la Cptotal a
través de la máxima capacidad de unión de las proteínas (Bmax) y de la constante de
asociación (Kd). Esto es de suma importancia para el monitoreo del antibiótico como Cptotal
mediante técnicas analíticas.
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En el caso de producirse un desplazamiento competitivo, esto solo ocasionará un incremento
temporal de las Cplibres, ya que la pequeña cantidad de antibiótico desplazada de las proteínas
será rápidamente eliminada o distribuida al tiempo que la fracción libre se incrementará.
En Medicina Veterinaria existe una enorme inclinación por reportar para muchos antibióticos
particularmente macrólidos “concentraciones tisulares totales” y argumentar que ese nivel de
fármaco en tejidos se correlaciona mejor con la eficacia del mismo más que con su
concentración plasmática.
Sin embargo, este punto de vista ha cambiado, ya que la concentración de un fármaco en el
tejido que fuera determinada luego de la homogeneización del mismo, puede ser muy diferente
de la que se hallaba presente en la biofase según su localización sea extra o intracelular.
Parámetros PK/PD; una presentación analítica
Han sido propuestos varios índices PK/PD para predecir el éxito o la falla de una terapia
antibacteriana. Sin embargo, solo tres parecen ser suficientes para predecir la eficacia
antibiótica:
-
t >CIM (tiempo terapéutico), cuando la eficacia de los antibióticos es tiempodependiente.
-
ABCI (aunque también ABC/CIM) y Cmax/CIM (relación inhibidora), cuando la eficacia
de los antibióticos es concentración-dependiente.
Se dice que tanto ABCI, ABC/CIM, Cmax/CIM y t >CIM son índices PK/PD de eficacia porque
ellos comprenden a parámetros farmacocinéticos (ABC, t >CIM, Cmax) y un parámetro
farmacodinámico; la CIM.
Todos estos índices permiten el diseño de regímenes terapéuticos basados en un doble
enfoque;
-
susceptibilidad microbiológica.
-
variabilidad de la disposición farmacocinética del agente antibacteriano.
Una de las principales desventajas de la CIM, es que la misma se establece sobre un esquema
de dilución 1:2, lo cual acarrea una imprecisión del 100%.
Esto ha estimulado a varios investigadores a introducir el concepto de valor promedio de la CIM
(CIMP) para reemplazar al valor de la CIM.
El valor de CIMP corresponde al valor intermedio entre el valor de la CIM y el valor de la
concentración en la dilución inmediata anterior. Este valor sería más confiable en el momento
de estimar el índice de eficacia.
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Aunque la CIM90 es el valor estándar, la CIM50 es más fácil de calcular y ha sido sugerido como
un parámetro farmacodinámico razonable para evitar la administración de dosis excesivas de
antibióticos.
El ABCI, es el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo desde el
tiempo cero hasta que las concentraciones plasmáticas caigan por debajo de la CIM dividida por
la CIM, por lo que el índice ABCI considera solamente el período en donde la actividad
antimicrobiana está presente.
En la siguiente figura se presenta el cálculo de los principales índices PK/PD para una CIM de
0.6 μg/ml.
1.6
Cmax = 1.48 μg/ml
1.4
1.2
1
0.8
CIM = 0.6 μg/ml
0.6
0.4
0.2
0
0
6
t1
t >CIM
12
18
24
t2
ABCI = 18 hr
CIM = 0.6 μg/ml
ABC/CIM = 22.9 hr
Cmax/CIM = 2.47
t > CIM = 577 min (9,61 hr)
El ABCI considera el ABC entre los tiempos uno (t1) y dos (t2) que corresponde al área
sombreada. Todos estos índices deberían ser establecidos bajo condiciones de equilibrio
estacionario durante un intervalo de 24 hr.
Estos datos fueron simulados con un modelo de un compartimiento (Vd = 1.5 l/kg) con una
velocidad de absorción (ka) de 0.006 hr-1 con una velocidad de eliminación (kel) de 0.004 hr-1 con
un tiempo de latencia de 1 hr. La dosis fue de 5 mg/kg.
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El valor del ABCI debería ser calculada en estado de equilibrio estacionario sobre un período de
24 horas. Con frecuencia, este parámetro es reportado en la literatura como una cifra
adimensional (por ejemplo 125 o 250), pero tanto la ABCI como la ABC/CIM tienen actualmente
la dimensión de tiempo y decir que el ABCI debería ser de 125 horas para optimizar la eficacia
antimicrobiana, equivale en la práctica a decir que el promedio de concentraciones plasmáticas
durante un intervalo de 24 horas debería se de 5 veces el valor de la CIM.
Hay que recordar que al ABC es determinada solamente por el clearance (Cl) y la
biodisponibilidad (F) y que solo deben ser consideradas las concentraciones de fármaco libre
(no las totales).
Una dosis de mantenimiento para obtener una valor de ABCI (o ABC/CIM) determinado puede
ser fácilmente estimada empleando la siguiente ecuación general.
Dosis diaria 
ABCI  CIM  Cl dias
fl  F%  24h
donde el ABCI (o ABC/CIM) es el índice de referencia, la CIM corresponde al patógeno
correspondiente, Cl es clearance total expresado en días, fl es la fracción libre o no unida a
proteínas (valores de 0 a 1).
Esta ecuación puede ser simplificada ignorando el factor fl cuando la fracción libre es la
dominante, como en el caso de los aminoglucósidos y también el factor F% cuando se
administra el fármaco por la vía intravenosa (F=1).
Por el contrario, para antibióticos cuya unión a proteínas es considerable, el factor fl debe ser
tenido en cuenta. La ventaja de este método es que puede emplearse un único valor de ABCI
para todos los antibióticos de una clase dada, cualquiera sea el grado de unión a proteínas de
los mismos.
La relación inhibidora (Cmax/CIM) es otro índice PK/PD. La Cmax es un parámetro híbrido
cuyo valor está influido por el clearance (Cl) y la biodisponibilidad sistémica (F) tanto como por
las constantes de absorción (ka) y eliminación (kel) respectivamente.
De esta manera Cmax/CIM refleja mucho mejor que ABC/CIM las elevadas concentraciones
obtenidas en plasma, lo cual es de suma importancia si la obtención rápida de elevadas
concentraciones son necesarias para optimizar la eficacia antimicrobiana y minimizar la
aparición de resistencia bacteriana.
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El tiempo terapéutico (t >CIM) se estima por simple inspección visual de la curva de
concentraciones plasmáticas simulada y se expresa generalmente como un porcentaje del
intervalo entre dosis.
Desde un punto de vista farmacocinético es un índice más complicado de estimar porque su
valor está determinado por el valor de la semivida terminal, la cual es un parámetro híbrido que
involucra tanto el clearance plasmático, el volumen de distribución o la constante de la
velocidad de absorción (en formulaciones de lenta liberación en las cuales un fenómeno de flipflop es operativo).
Todos estos índices han sido validados por varios procedimientos que incluyeron simulaciones
por computadora como por meta-análisis de ensayos clínicos. Todos los métodos hallaron que
los diferentes índices se hallaban altamente correlacionados y fue difícil establecer cual de los
índices PK/PD no fue realmente informativo, ya que los tres (t >CIM, AUCI y Cmax/CIM) se
incrementan cuando se incrementa la dosis.
Para saltear este problema se ha propuesto un nuevo índice para las primeras 24 horas; le ABC
ponderada (ABCP) la cual es el valor de ABC/CIM ponderada por el porcentaje del total de
tiempo durante el cual los niveles plasmáticos se hallaron por encima de la CIM.
ABCP 
ABC
t  CIM

CIM t  CIMmax
donde (t >CIM)max es igual a 24 horas. Este índice puede ser utilizado tanto para antibióticos
cuya eficacia es concentración y tiempo-dependiente y tiene una elevada sensibilidad para
detectar cambios en la CIM.
Magnitud del parámetro PK/PD para garantizar la eficacia del antimicrobiano
Ningún índice PK/PD ha sido completamente validado en Medicina Veterinaria, pero como las
diferencias reflejan solamente las variaciones entre las especies de los parámetros
farmacocinéticos y CIM, es razonable asumir que los valores críticos de estos parámetros para
conseguir eficacia sean similares en distintas especies animales.
De esta manera, los resultados obtenidos con modelos animales de infecciones o ensayos
clínicos en humanos podrían ser buenos puntos de referencia para el diseño de regímenes de
dosificación para nuevos antibacterianos o para diferentes especies.
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Modelos PK/PD y uso racional de antibióticos
Modelos de infección animal para estudiar la eficacia de β-lactámicos demostraron que t >CIM
no necesita ser el 100% del intervalo entre dosis para obtener un efecto bactericida significativo.
En pacientes afectados de otitis media (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza), un
t >CIM de por lo menos el 40% es necesario para conseguir una cura bacteriológica en el 85100% de los casos con diferentes antibióticos β-lactámicos.
Cuando la mortalidad fue seleccionada como punto de referencia para evaluar la eficacia del
tratamiento de animales infectados con S. pneumoniae tratados durante varios días con
penicilinas o cefalosporinas, si t >CIM fue ≤20% del intervalo entre dosis, la mortalidad fue
cercana al 100%. Pero cuando t >CIM fue de ≤40-50% de este intervalo la supervivencia trepó
al 90-100%.
Finalmente puede ser recomendado que el valor de t >CIM sea al menos del 50%
(preferiblemente el 80%) del intervalo entre dosis para garantizar un óptimo efecto bactericida
de esta clase de antibióticos.
Si el antibiótico presenta gran unión a las proteínas plasmáticas (>80%), esta recomendación
debe aplicarse para las concentraciones libres (no unidas).
Empleando fluoroquinolonas en diferentes modelos de infección animal con varias especies de
bacterias grampositivas y gramnegativas, la relación ABC/CIM < de 30 horas fue asociada con
un 50% de mortalidad, mientras que valores de ABC/CIM ≥ a 100 horas garantizaron casi un
0% de mortalidad.
En pacientes seriamente comprometidos, un valor de ABC/CIM durante 24 horas de ≥ 125
horas para la ciprofloxacina consiguió la cura bacteriológica, mientras que valores menores
resultaron en la cura bacteriológica de menos el 50% de los casos.
Tratamientos con quinolonas, con un índice de ABCI mayor a 250 horas, logró que el 60% de
los individuos presentaran cultivos bacteriológicos negativos dentro de las 20 horas de iniciado
el tratamiento.
Cuando el valor de ABCI descendió entre las 125 y las 250 horas, los cultivos negativos no se
consiguieron hasta luego del sexto día de tratamiento, mientras que en aquellos pacientes en
los que el valor de ABCI fue menor a 125 horas fue necesario reemplazar la terapia por otro
antibiótico.
Se ha hallado que para la levofloxacina, tanto Cmax/CIM, ABC/CIM y T>CIM son índices cuya
eficiencia es indistinguible para predecir la respuesta clínica. En contraste, en los pacientes en
los que el índice Cmax/CIM fue ≥ 12.2% se obtuvo la erradicación bacteriana en un 100%.
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Modelos PK/PD y uso racional de antibióticos
En el caso de los aminoglucósidos, en modelos de infección animal, la relación ABC/CIM de 24
horas fue mejor para predecir la eficacia terapéutica que el índice Cmax/CIM, mientras que en
humanos ocurrió exactamente lo opuesto.
Para obtener una respuesta clínica de ≥90% y reducir el riesgo de la aparición de resistencia, el
valor de Cmax/CIM necesita ser de 8-10. Esto puede ser conseguido fácilmente con una única
dosis diaria de aminoglucósidos, lo cual también minimiza las consecuencias de una resistencia
adaptativa.
La resistencia adaptativa es un fenotipo asociado al incremento reversible del valor de la CIM
asociada a una pérdida temporal del transporte del fármaco hacia el interior de las células
bacterianas.
La desaparición y el reestablecimiento de la sensibilidad microbiana necesita de un período de
ausencia de contacto con el antibiótico, el cual se obtiene fácilmente con los aminoglucósidos
implementando un régimen posológico de una dosis diaria, hecho que se facilita por la corta
semivida de estos fármacos (no mayor a 2 horas). Una dosis diaria también reduce la incidencia
de nefrotoxicidad y ototoxicidad, ya que la acumulación tisular de los aminoglucósidos es
saturable a concentraciones terapéuticas.
Estudios adicionales son necesarios para establecer la magnitud de los parámetros PK/PD que
correlacionen la eficacia de macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y glucopéptidos.
Índices PK/PD y el riesgo de resistencia bacteriana
El estudio de la aparición de resistencia bacteriana es una parte integral del empleo de los
modelos PK/PD que como ya se mencionó en un principio su desarrollo está orientado no solo a
garantizar una mayor eficacia antibiótica (erradicación bacteriana) sino también limitar y retardar
la resistencia bacteriana.
En este sentido, un correcto régimen de dosificación antibiótica es la contribución más
importante de la farmacología clínica puede aportar al problema de la resistencia bacteriana.
Los mecanismos de resistencia pueden comenzar como resultado de una única mutación
puntual. Ya que la frecuencia con que esta se produce es relativamente alta, la población
bacteriana no es homogénea y se comporta como una mezcla de distintas poblaciones que
tienen su propia sensibilidad antibiótica.
En esta situación, la exposición de la población a un agente antibiótico no induce la aparición de
resistencia pero si la selecciona. La parición de resistencia es solo el desarrollo predecible de
una sub-población pre-existente con un bajo nivel inicial de susceptibilidad y los regímenes de
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Modelos PK/PD y uso racional de antibióticos
dosificación diseñados para erradicar esta sub-población menos susceptible a la actividad del
antibiótico limita el riesgo de la aparición de la resistencia bacteriana.
El factor de riesgo más importante para la aparición de resistencia bacteriana es la exposición
reiterada de concentraciones sub-óptimas de antibióticos. Modelos in vitro simulando
condiciones farmacocinéticas de ciprofloxacina y sparfloxacina en humanos, mostraron que
elevados índices de Cmax/CIM se asociaron con una menor incidencia de la resistencia
bacteriológica para S. pneumoniae. De manera similar, una más baja resistencia de
Pseudomonas aeruginosa fue observada en un modelo de peritonitis en ratón cuando el índice
Cmax/CIM fue de aproximadamente 20 que cuando su valor fue de 10.
Usando ciprofloxacina para tratar P. aeruginosa en humanos, la administración de una única
dosis diaria de 1200 mg desencadenó menos resistencia que 600 mg administrados en dos
tomas diarias o 400 mg administrados en tres tomas al día.
Se investigó la probabilidad de desarrollo de microorganismos resistentes en función de la dosis
administrada en cuadros de infección por pneumococos. Luego de 5 días de tratamiento,
aproximadamente el 50% de los pacientes que presentaron un índice de ABCI < 100 horas
desarrollaron resistencia y esta se incrementó hasta el 93% luego de tres semanas de
tratamiento. Por el contrario, entre los pacientes que presentaron índices de ABCI > 100 horas,
el desarrollo de resistencia fue solo del 8%.
El concepto de concentración preventiva de mutación (CPM) es una de las posibles
aplicaciones de los modelos PK/PD para las fluoroquinolonas. Brevemente; dos mutaciones
sucesivas; primero sobre la girasa (primer paso) y posteriormente sobre la topoisomerasa IV
(segundo paso) resultan en cepas mutantes altamente resistentes.
En este marco de mutaciones secuenciales existe una ventana de concentraciones plasmáticas
entre la CIM de aquellas bacterias no mutantes y la concentración preventiva de mutación
(CPM), la cual es aquella concentración que bloquea el desarrollo de los mutantes de primer
paso.
En esta ventana de concentraciones, la población de bacterias mutantes por primer paso tiene
una ventaja sobre el resto de las bacterias susceptibles ya que incrementando el tamaño de su
población aumentan las probabilidades de tener mutantes dobles (un segundo paso).
Por el contrario, concentraciones del antibiótico por debajo de la CPM, la probabilidad de que
las bacterias susceptibles desarrollen los dos pasos de las mutaciones es muy baja.
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Una estrategia práctica en este caso es reducir el tamaño de la ventana selectiva de
mutaciones lo cual puede conseguirse de diferentes maneras, entre ellas el ajuste del esquema
de dosificación.
Dosis iniciales elevadas de quinolonas y aminoglucósidos son recomendadas para erradicar las
sub-poblaciones resistentes. De esta manera, para los aminoglucósidos una Cmax/CIM de 1012 y de un valor de ABCI mayor a 125-150 horas para las quinolonas son aconsejables para
minimizar la sobreviva y el nuevo desarrollo de cepas resistentes.
Finalmente para los β-lactámicos un incremento en la duración de t >CIM podría ser de ayuda
para prevenir la aparición de resistencia bacteriana.
Estudios PK/PD e individualización del régimen de dosificación
El objetivo de un tratamiento individualizado es el de adaptar el régimen de dosificación a la
susceptibilidad bacteriana (PD) y a las efectos que la situación patológica (u otras co-variables)
tienen sobre la biodisponibilidad sistémica del antibiótico (PK). En un futuro, métodos accesibles
para detectar susceptibilidad bacteriana in vitro permitirán al clínico adaptar el régimen
posológico a la susceptibilidad del agente patógeno. De esa manera el clínico estará en
situación de determinar por si mismo el mejor esquema terapéutico (dosis e intervalo de
administración) para lograr el éxito terapéutico.
Conclusión
La contribución de los modelos PK/PD a la determinación de un esquema de dosificación
antibiótica descansa sobre el paradigma de que un régimen de dosificación puede ser diseñado
a partir de los niveles plasmáticos durante la exposición del antibiótico en animales sanos, y
este régimen de dosificación puede ir siendo modificado en base a la susceptibilidad de la
bacteria en cuestión.
En el caso de un nuevo antibiótico, un conocimiento aproximado de su CIM y los parámetros
farmacocinéticos en animales sanos puede proporcionarnos rápidamente una idea de la
magnitud del futuro esquema de dosificación, evitando los resultados de ensayos clínicos o
modelos de infección animal, los cuales tal como ya se lo ha explicado, pueden dan resultados
que son difíciles de evaluar de manera objetiva (respuesta clínica vs. cura bacteriológica).
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La influencia de la exposición de un antibiótico puede ser evaluada con modelos cinéticos in
vitro, que simulan situaciones in vivo, permitiendo obtener información que puede ser
extrapolada a los individuos por medio de los índices PK/PD.
Desde un punto de vista clínico, los modelos PK/PD ofrecen una metodología racional para la
adaptación de los regímenes de dosificación aunando dos aspectos; la biodisponibilidad
sistémica del antibiótico (farmacocinética) y la susceptibilidad bacteriana (farmacodinamia).
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