SÍNTESIS DE ANTIBIÓTICOS Wilbert Rivera Muñoz

Wilbert Rivera Muñoz (2010)
SÍNTESIS DE ANTIBIÓTICOS
Wilbert Rivera Muñoz
Son sustancias que tienen el poder para destruir o detener el crecimiento de organismos infecciosos
en el cuerpo. Los organismos pueden ser bacterias, virus, hongos, o los animales minúsculos
llamados protozoos. Un grupo particular de estos agentes constituyen los fármacos llamados
antibióticos, del Griego anti ("contra") y bios ("vida"). Algunos antibióticos son producidos por
organismos vivientes tales como bacterias, hongos, y esporas. Otros son sintéticos, es decir
producidos a partir de moléculas simples; también existen los semisintéticos, que resultan de
modificaciones químicas de algunas partes de la estructura de los antibióticos de origen natural.
Los antibióticos pueden ser bacteriostáticos (bloquean el crecimiento y multiplicación celular) o
bactericidas (producen la muerte de las bacterias). Para desempeñar estas funciones, los antibióticos
deben ponerse en el contacto con las bacterias.
La prueba de la acción de un antibiótico en el laboratorio muestra cuanta exposición a la droga es
necesaria para frenar la reproducción o para matar las bacterias. Aunque a una gran cantidad de un
antibiótico le tomaría un tiempo menor para matar las bacterias que ocasionan una enfermedad, tal
dosis comúnmente haría que la persona sufra de una enfermedad ocasionada por la droga.
Fabricación de antibióticos
Naturales.
En un principio todos los antibióticos se obtuvieron a partir de organismos vivos. Este proceso,
conocido como biosíntesis, se usa todavía en la fabricación de algunos antibióticos. Realmente los
organismos son los que fabrican el antibiótico. Actualmente la mayoría de los antibióticos naturales
son producidos por fermentación por etapas. En este método se hacen crecer cepas de alto
rendimientos de los microorganismos bajo condiciones óptimas y en un medio nutritivo, dentro de
tanques de fermentación de varios miles de litros de capacidad. Esto forma un caldo que se mantiene
a una temperatura de 25 ºC y es agitado por más de 100 horas. A continuación las cepas son
retiradas del caldo de fermentación y luego se extrae el antibiótico del caldo mediante filtrado,
precipitación o algún otro método de separación
Sintéticos.
Todos los tipos de antibióticos poseen un núcleo químico idéntico llamado anillo o estructura
fundamental. La cadena química que está adjunta al anillo es diferente en cada tipo. Cambiando las
moléculas de la cadena, los químicos diseñan fármacos con efectos potencialmente diferentes sobre
organismos diferentes. Algunas de estas drogas son útiles para tratar infecciones, algunas
simplemente no lo son.
Los investigadores han desarrollado antibióticos con vida media larga (el período de eficacia), que
permite tomar la medicación una vez en 24 horas en vez de cada pocas horas. Los antibióticos más
nuevos son también más efectivos contra una gama más amplia de infecciones de lo que eran las
drogas anteriores.
Espectro bacteriano.
La acción de un antibiótico se mide en términos de espectro bacteriano. Se observa que algunos
antibióticos como la penicilina actúan en un sector restringido: cocos gram negativos y gram positivos,
espiroquetas y bacterias gram positivas. Por esta razón se la denomina de espectro limitado. Algunos
antibióticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol, lo hacen en múltiples sectores y por eso se les
adjudica el nombre de amplio espectro. Otros antibióticos actúan sobre una fracción muy limitada, por
ejemplo, nistanina sobre la candida albicans. A este tipo de antibiótico se lo llama de espectro
selectivo.
Las principales cualidades deseables en los antibióticos son:
1
2
3
Amplio espectro de actividad antibacteriana, contra grampositivos como estreptococos,
estafilococos, etc y contra gramnegativos como el bacilo de la tuberculosis.
Que su uso continuado no dé lugar a la aparición de razas microbianas resistentes.
Que sea estable y pueda tomarse por vía oral sin ser destruida por los jugos digestivos.
1
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1. Penicilinas
Estructura fundamental
R
(2)
R
-
Penicilina G
CH2
NH
A
O
N
O
S
B
(1)
Ampicilina
CHNH2
COOH
A: grupo de b - lactama
HO
NH2
B: grupo de tiazolidina
(1) Sitio de hidrólisis por la penicilinasa
(2) Sitio de hidrólisis para obtener
ácido aminopenicilámico
Amoxicilina
CH-
O
-
CH2 Penicilina V
OCH3
.
O
Meticilina
cloxacilina
OCH3
Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el
tratamiento de infecciones provocadas por bacterias. La mayoría de las penicilinas son derivados del
ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo
amida. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina;
su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst
Boris Chain y Howard Walter Florey —que crearon un método para producir en masa el fármaco—
obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 1945.
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium
sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante,
debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos
estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo
productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de
la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas
semisintéticas. También se conocen procedimientos de síntesis, de algunas penicilinas, a partir de
materiales simples
Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz
contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y
meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del
estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía
oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas
como Haemophilus, Salmonella y Shigella.
Clasificación de la penicilinas
Las penicilinas se clasifican en naturales, semisintéticas y sintéticas, y en cada uno de ellos hay
compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía
oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
Penicilinas semisintéticas
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario
estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada
por la modificación química o enzimática del compuesto aislado. Se dividen según su acción
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas,
amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negativas).
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Wilbert Rivera Muñoz (2010)
a. Resistentes a β-lactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como el
Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero
carecen de ella frente a enterococos.
La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica
Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era
especialmente activa contra Gram positivos
productores
de
β-lactamasas
como
Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo
de resistencia por parte de estos últimos
(Staphylococcus
aureus
resistente
a
meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso
clínico.
OCH3
H3CO
NH
H
S
O
N
Meticilina
O
COOH
Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas
para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
O
N
O
NH
H
NH
S
S
O
O
Oxacilina
H
N
N
Naf cilina
O
O
COOH
COOH
Cl
O
N
N
Cl
O
NH
H
S
O
Cloxacilina O
NH
O
Cl
O
Dicloxacilina
N
H
S
N
COOH
COOH
b. Aminopenicilinas
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en
casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S.
pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas
enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis,
Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.
Estructura química de la ampicilina.
La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se
desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la
necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de
cepas resistentes. El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina con un
grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la
ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25%) y es
biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el riñón.
La pivampicilina es un éster metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga, lo
cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad. En
medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con
infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.
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NH2
NH
H
S
O
O
N
O
O
O
Piv ampicilina
O
La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulínico.
Es indicada para el tratamiento de un gran número de
infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo,
genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y
durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de
úlcera péptica.
H
O
COOH
H
O
CH2OH
H
ác. clav ulínico
c. Antipseudomónicas
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos,
Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y
las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.
Carboxipenicilinas. Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram
negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por
Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo
amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la
carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina que es una carboxipenicilina empleada en
el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de
Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los huesos,
estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La
combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el
tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.
OH
O
O
HO
….
H
O
S
NH
S
O
O
OH
Temocilina
H
S
S
N
O
O
Ticarcilina
N
O
OH
O
HO
O
NH
O
O
NH
O
O
Carindacilina
O
H
O
Carbenecilina
S
N
H
S
N
OH
O
OH
O
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Ureidopenicilinas Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún
más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares,
incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles
adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis.
Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y
disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la
piperacilina.
O
S
N
N
O
N
N
O
O
NH
NH
O
Mezlocilina
O
O
H
O
NH
H
NH
S
O
N
O
N
O
Piperacilina
OH
S
OH
O
O
NH
N
O
O
NH
NH
O
H
S
N
O
Azlocilina
OH
O
d. Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su
estructura química, la 6-amidinopenicilina.
El mecillinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La
causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la
producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y
a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos.
N
Su utilización está indicada en el caso de infecciones
urinarias por enterobacterias, así como también en la
fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.
Mecillinam
El pivmecillinam es el éster del mecilinam
y es indicada en los mismos casos,
aunque presenta una ventaja en cuanto a
la administración.
A diferencia de la anterior
amidinopenicilina, ésta se puede
administrar por vía oral, hidrolizándose
después a mecillinam.
N
N
H
S
N
O
COOH
N
H
S
N
O
Piv mecillinam
O
O
O
O
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e. Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
El representante del grupo es la temocilina, el cual sólo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus
spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp, son
resistentes a su acción.
Penicilinas sintéticas
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o
penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para
prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G +
procaínica y penicilina G benzatínica, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.
Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la
penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin
embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se
sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos.
El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva
frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que
además resultó considerablemente económica de adquirir.
Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada
contra bacterias productoras de β-lactamasa como los
Staphylococcus.
O
N
Cl
NH
H
S
O
F
N
O
Flucloxacilina
Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la
penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se
administran por vía oral.
COOH
2. Cefalosporinas
Parecidas a las penicilinas, las cefalosporinas se utilizan frecuentemente cuando una sensibilidad
(reacción alérgica) a las penicilina se conoce o es sospechada en un paciente. Ceftriaxona sódica es
un tipo de Cefalosporina que es muy efectiva para combatir infecciones profundas tales como las que
ocurren en los huesos y como resultado de una cirugía.
Las Cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas
pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. La primera cefalosporina fue aislada de cepas del
hongo Cephalosporium acremonium de una alcantarilla en Cerdeña en 1948 por el científico italiano
Giuseppe Brotzu. Él notó que estas cepas producían una sustancia eficaz contra la salmonela,
Salmonella typhi, la causa de la fiebre tifoidea, además, el filtrado sin procesar de este hongo curaba
infecciones por estafilococos. Del líquido de cultivo del hongo, se obtuvieron 3 antibióticos diferentes,
denominados P (contra gram positivos), N (contra gram negativos y positivos) y C (parecido al N pero
de menor potencia).
R1
R
1
CH(CH2)2
NH
S
A
O
N
O
R2
-
O
Cef alosporina C
HOOC
O CH2
NH2
B
R
O
2
COOH
A: grupo de b - lactama
B: grupo de dihidrotiazida
-
S
CH2
Cef alotina
-
-
CH
O CH2
C H3
-
-
Cef alexina
NH2
La estructura química de las cefalosporinas deriva del ácido-7-cefalosporánico que, de la misma
forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactámico, y, además, un anillo dihidrotiazínico. Las
cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de
peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la
reticulación. Esto genera un efecto bactericida.
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Sobre las generaciones El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas
características. Las cefalosporinas son agrupadas en "generaciones" por sus características
antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras
que más adelante, espectro cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como
cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más
potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores
que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas.
Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante
estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes
Cefalosporinas de 1ª generación. Actividad predominante cocos grampositivos:
Cefalotina, Cefazolina, Cefalexina, Cefradina, Cefadroxilo y Cefminox.
O
N
OH
O
N
S
N
O
S
OH
O
O
OH
S
N
NH
Cef adroxilo
H2N
O
NH
S
S
Cef azolina
O
H
N
O
OAc
O
S
HO
N
O
N
Cef alotina
N
N
OH
S
O
N
NH
NH
H
O
H2N
Cef radina
Cefalosporinas de 2ª generación. Desde esta generación se amplía el espectro incluyendo
microorganismos gramnegativos:
Cefoxitina, Cefaclor, Cefprozil, Cefuroxima y Cefonicida
O
OH
H2N
N
O
N
NH
NH
Cef aclor
Cef uroxima
H2N
NH2
O
NH
N
Cef prozil
O
N
O
OH
S
O
O
S
S
O
OH
O
O
Cl
O
O
O
OH
NH
H2N
O
H
N
Cl
O
Loracarbef
HO
O
Cefalosporinas de 3ª generación.
Cefdinir, Cefpodoxima, Cefditoren pivoxilo, Cefixima, Ceftibuteno, Cefotaxima, Ceftriaxona (Acantex
R) y Ceftazidima
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HO
O
N O
O
N
S
Cef etamet
NH
N
NH
H
S
NH2
O
N
O
H2N
S
S
N
O
O
O N
Cef otaxima O
S
O
OH
NH2
NH
O
N
NH
O
S
O
HO
N
O
Cef ixima
O
OH
Cefalosporinas antipseudomonales de 3ª generación.
Ceftazidima/ceftazidime (Cefortime, Ceptaz, Fortaz, Fortum, Glazidim, Kefadim, Modacin, Tazicef,
Tazidime, Tanicef), cefpiramide (Suncefal), cefsulodin (Pseudocef, Pseudomonil, Tilmapor)
Cefalosporinas de 4º generación
Cefalosporinas de la cuarta generación tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos
gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia
a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generación.
Cefetecol (Cefcatacol), cefquinome (Cephaguard) (*uso veterinario*), flomoxef (Flumarin) y Cefepima
O
OH
N O
S
S
NH
N
O
H2N
H
NH
N
S
O
H2N
+
N
N
O
Cef capena O
Cef tazidima O
NH2
O
O-
O-
O
NH
S
N
S
O
N
O
N
H
O
S
N
+
N
O
Cef epima O
NH
N
H2N
+
N
S
N
O-
O
O
Cef quinoma O
H
N
S
COO-
Cefalosporinas antipseudomonal de 4ª generación:
Cefepime (Maxipime), cefoselis sulfato de (Wincef), cefozopran (Firstcin), cefpirome (Broact, Cefrom,
Keiten y Cefluprenam
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COO+
N
S
N
S
NH2
O
Cef piroma
H
NH
N
N
O
H2N
NH
H
N O
N
O
N
S
N
+
N
S
N
O
Cef ozopran COO-
O N
Generación desconocida (otros prefieren denominarlas de 5ta generación):
Cefaclomezine, cefaloram, cefaparole, cefcanel y cefcanel daloxate, cefdaloxime, cefedrolor,
cefempidone, cefetrizole, cefivitril, cefmatilen, cefmepidium, cefovecin, cefoxazole/cephoxazole,
cefrotil, cefsumide, ceftioxide y cefuracetime
HO
O
O
S
S
N
OH
N
S
NH P
O
N
NH
H
O
HO
S
O N
+
N
Cef taroline
O
O
NH
N
N
S
Cef tobiprol
H
NH2
O
N
NH
S
N
HO N
3. Tetraciclinas
Las tetraciclinas son efectivas contra la neumonía, el tifo, y otras bacterias que ocasionan la
enfermedad pero puede dañar la función del hígado y riñones. La tetraciclina en un gel base especial
se usa para tratar muchas infecciones de ojo.
OH
O
OH
HO
O
R1
O
Tetraciclina
NH2
R
1
R
OH
2
R
3
R
4
N
H3C
CH3
R2
R3
R4
H
-CH3
-OH
-H
Clortetraciclina Cl
-CH3
-OH
-H
Doxiciclina
-H
-CH3
-H
-OH
Metaciclina
-H
= CH2
= CH2
-OH
-CH3
-OH
-OH
Oxitetraciclina -H
En general, las tetraciclinas, son de origen natural o en algunos casos son semisintéticos y se los
puede agrupar en los siguientes grupos:
Aminoglicósidos. Los aminoglicósidos incluyen la streptomicina y la neomicina. Estas drogas
se usan para tratar tuberculosis, la peste bubónica, y otras infecciones. A causa de los efectos
colaterales potencialmente serios que genera, tal como interferencia a la audición y sensibilidad
a la luz del sol, estas drogas se administran con cuidado. Ejem. amikacina, arbekacin,
gentamicina, neomicina, tobramicina, netilmicina, paromomicina, apramicina.
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HO
O
H
OH
O HO
HO O+
N
HO
O
NH2
O
HO
NH
NH2
OH
N
NH2
Estreptomicina H2N
Macrolidas.
OH
Las macrolidas se usan frecuentemente en
pacientes que resultan ser sensibles a la
penicilina.
O
O
La eritromicina es la mejor medicina conocida
en este grupo.
O
OH
OH
OH
Otros ejemplos son:
N
O
claritromicina, azitromicina, diritromicina,
roxitromicina
O
O
O
Eritromicina
O
OH
Polipéptidos.
La clase de antibióticos llamado polipéptidos es bastante tóxica (venenosa) y se usa
mayormente sobre el superficie de la piel (tópicamente). La Bacitracina está en esta categoría:
O
S
H2N
N
O
NH
NH
O
NH
NH
O
NH2
O
N
H
O
O
HN
OH
HN
O
NH
O
O
NH
H2N
O
HO
HN
H
N
O
O
N
O
N
H
4. Fluoroquinolonas:
Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo
de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro
contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy
favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media
corta.
Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta
familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético,
disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana.
Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la
década de los 80.
Et
N
N
COOH
ác.Nalidíxico O
10
Wilbert Rivera Muñoz (2010)
A. Estructura Química
Todas las quinolonas presentan un anillo estructural básico con un radical de ácido carboxílico en la
posición 3. Las fluoroquinolonas presentan un átomo de fluoruro en la posición 6 y algunos de éstos
presentan un radical adicional piperacínico en la posición 7. Las diferencia entre las distintas
fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8.
Influencia la potencia
aumenta la actividad
contra los Gram (+)
Controla la girasa y la
la potencia antibacteriana
R
Esencial para la unión a la girasas
y el transporte a través de la
membrana bacteriana
5
O
O
F
Influencia la potencia,
el espectro y la
farmacocinética
R
OH
7
X
N
R
Controla la
farmacocinética
R
2
1
Alteraciones limitadas
Influencia la potencia
y la
farmacocinética
Relación entre la estructura y la actividad antibacteriana de las Quinolonas
B. Clasificación por Generaciones
La siguiente clasificación por generaciones fue establecida a partir de las características
farmacocinéticas y el espectro de actividad de las quinolonas, con el fin de ser útil para la práctica
diaria del médico:
Primera Generación
Presentan bajas concentraciones en plasma y en tejidos y vidas medias cortas, lo cual hace que sean
poco útiles en la práctica clínica, excepto para el tratamiento de las infecciones urinarias no
complicadas. El principal representante de este grupo es el Acido Nalidíxico
O
N
O
O
N
O
HO
HO
HO
N
ác. oxolínico
O
O
N
N
N
O
OH
N
N
NH
ác, pipemídico
N
ac. piromídico
O
HO
N
N
O
N
O
O
ác. nalidíxico
O
N
Rosaxacin
Segunda Generación:
Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolonas. Tienen un espectro de actividad más amplio,
cubriendo estafilococos y la Pseudomona Aeruginosa y ya no sólo en el tracto urinario sino también a
nivel sistémico. Esa generación se puede dividir en 2 grupos:
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Wilbert Rivera Muñoz (2010)
a) Norfloxacina, Enoxacina y Lomefloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias y
Pseudomona Aeruginosa pero sólo actúan en el tracto urinario y sólo se encuentran para el
uso por vía oral;
O
O
F
COOH
N
F
N
O
O
F
Enoxacina
O
O
OH
F
HO
N
HN
N
N
HN
Norf loxacina
N
OH
N
HN
O
N
N
F
F
Lomef loxacina
N
Fleroxacin
F
b) Ciprofloxacina y Ofloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias, Pseudomona
Aeruginosa y gérmenes atípicos (como Clamidia, Mycoplasma y Legionella) y tienen acción a
nivel sistémico y urinario; están disponibles tanto por vía oral como parenteral.
O
O
O
F
HO
N
O
F
HO
N
N
N
O
NH
H
Ciprof loxacina
N
Of loxacina
Otras fluoroquinonas clasificadas como de segunda generación son las siguientes: Nadifloxacino,
pefloxacino y rufloxacin.
Tercera Generación
Surgieron ante la necesidad clínica de un cubrimiento antibacteriano más amplio, específicamente
contra bacterias gram (+). Tienen actividad contra enterobacterias, gérmenes atípicos y
estreptococos. En este grupo se encuentra la Levofloxacina (disponible para uso por vía oral y
parenteral). Tienen acción tanto a nivel urinario como sistémica.
O
O
F
NH
O
F
OH
N
N
N
O
N
O
F
HN
Grepaf loxacino
N
. 1/2H2O
O
Lev of loxacina H
Balof loxacina
N
COOH
O
O
……
OH
N
N
HO
NH2
F
O
O
Pazuf loxacin
12
Wilbert Rivera Muñoz (2010)
O
O
NH2
F
HO
N
O
O
F
OH
N
F
N
NH
N
HN
F
Esparf loxacino
Temaf loxacin
F
Cuarta Generación:
Estas nuevas drogas fueron sintetizadas para aumentar el espectro antibacteriano contra los
anaerobios, preservando a su vez el espectro previo de las quinolonas de tercera generación. En este
grupo encontramos a la Trovafloxacina, droga que por sus efectos adversos hepáticos ha llevado a
modificar las recomendaciones para su uso a nivel clínico y a restringir su uso de acuerdo al riesgobeneficio
F
…
O
O
F
H
OH
NH2
F
N
N
N
N
H
N
Cl
HO
F
O
O
H
H2N
Trov of loxacino
Besif loxacín
Otros fármacos, que son clasificados en esta tercera generación son: Besifloxacín, gemifloxacín,
clinafloxacino, moxifloxacino, garenoxacina, gatifloxacina, sitafloxacina, alatrofloxacino y prulifloxacin,
F
O
O
H
NH
F
N
N
N
HO
NH2
OH
O
N
N
H
F
O
F
O
NH
O
Alotrof loxacina
H2N
N
N
Gemif loxacina
O
O
H
O
N
HH
HO
N
N
N
Moxif loxacino
O
F
F Garenoxacina
O
O
O
O
F
F
N
N
N
Cl
O
Gatif loxacina
O
OH
OH
N
NH
O
OH
F
HN
O
H2N
Sitaf loxacín
13
Wilbert Rivera Muñoz (2010)
O
O
O
F
F
OH
N
N
Clinaf loxacino
OH
O
N
O
O
N
S
N
Cl
H2N
O
Prulif loxacín
Las quinolonas son antibióticos de síntesis pero de distinto espectro y también hay quinolonas
específicas para determinadas curaciones en veterinaria como por ejemplo: Donofloxacino,
difloxacina, enrofloxacina, ibafloxacino, marbofloxacina, orbifloxacino, pradofloxacin y Sarafloxacina.
Wilbert Rivera Muñoz:
wlbrtrivera@gmail.com
Lic. En Ciencias Químicas
Especialista en Espectroscopía Molecular
Especialista en Síntesis Orgánica
Especialista en Didáctica de la Química
Máster en Educación Superior
Consultor en Diseño Curricular en Educación Superior
Docente de la Carrera de Química de la UATF
Potosí - Bolivia
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