Farmacología #2. Distribución y Fijación de Fármacos: La distribución es el paso del fármaco desde la sangre a los diferentes tejidos del cuerpo Circulación General Flujo Sanguineo Liposoluble Cerebro, Riñón. Bajo P.M. F.Libre Híagado.(vel. Flujo ) No oinizado F. Unido (alto P.M.) Músculo, Grasa. Piel, Hueso. (vel. flujo) *Para la distribución: -El fármaco debe ser lipo e hidrosolubles y de bajo PM, para que así atraviese el endotelio capilar. -La difusión es siempre a favor de la gradiente. -La velocidad de difusión va a depender de características físicoquímicas del fármaco y de la irrigación a los tejidos. *Características físico-químicas que afectan la distribución: -Liposolubilidad fármacos liposolubles difunden rápidamente. -Peso Molecular debe ser bajo. -Grado de disociación sólo la parte no ionizada puede difundir. -Capacidad de unirse a las proteínas plasmáticas al unirse, adquieren un PM, por lo que no se distribuye. *Irrigación de los tejidos: Los fármacos se distribuyen rápidamente en tejidos bien irrigados, como: -Cerebro. -Hígado. -Riñón. -Corazón. En cambio, lo hacen lentamente en tejidos poco irrigados, como: -Músculo. -Grasa. -Piel. -Huesos. *Tejidos indiferentes: -Principalmente son las proteínas. -Son macromoléculas a las que los fármacos se pueden fijar. -Corresponden a reservorios del fármaco. -Se llaman indiferentes debido a que el fármaco no afecta la actividad de éstos, ni estos tejidos alteran la estructura del fármaco. -El complejo formado, tej-fármaco, es reversible. -El principal tejido indiferente son las proteínas plasmáticas. -Estos complejos afectan la farmacocinética del fármaco. *La cantidad de fármaco que se una a proteínas plasmáticas se debe a: -F en la sangre. -Constante asociación del F con proteínas. -Nº de sitios de fijación disponibles por molécula de proteína. -Cantidad total de proteínas. *Características generales: -F que son ácidos débiles se unen principalmente a albúminas. -F que son bases débiles se unen principalmente a glicoproteínas. -Al formarse este complejo, el F pierde la capacidad de atravesar mb. debido a su alto PM. -La unión del F a las p.p. no es selectivo puede haber competencia entre varios F por las pp. *Ejemplo: 1.- Warfarina anticoagulante se une en un 99% Tiene un estrecho margen terapéutico. 2.- Litio antidepresivo se une en un 0% 3.- Morfina analgésico central se une en un 35% -Si se administra aspirina junto con warfarina, la aspirina puede aumentar el efecto de ésta: Aspirina + Warfarina F desplazado 98% Unido *El F desplazado puede ser peligroso si: -Tiene un estrecho margen terapéutico. -Se une a pp en más de un 80%. + 2% Hemorragia libre *Sitios a los que llegan el F libre: -Hígado biotransformación. -Riñón excresión. -Sitio de Acción efecto farmacológico. Otros tejidos indiferentes, extravasculares, donde se pueden fijar los F: -Tejido graso es el 2º tej. más importante de fijación. Fija F liposolubles, haciendo de reservorio. -Tejido muscular. -Huesos. -Dientes. Son sitios que debido a su escasa irrigación, actúan como excelentes reservorios de F. Volúmen de distribución (VD): -Evalúa los grados de distribución de los F. -Es un volumen teórico que da cuenta del espacio que existiría en el organismo para que sea ocupado por el F. -Es el volumen que debería ocupar el fármaco para que en cada sitio del organismo su concentración o dosis que ha sido administrada sea equivalente a su concentración sanguínea. -Es un valor operacional. -Se mide en lt. o lt/Kg. -Es una característica inherente al fármaco. VD = F en el organismo F en la sangre = Dosis de F F en la sangre en ≠ tiempos [F] Log F = Fx = Fy tpo Sangre tpo *Ejemplo: Vd de un Fx = 100 mg = 10 lt 10 mg/lt Vd de un Fy = 100 mg = 100 lt 1 mg/lt -Se puede concluir que el Fx se encuentra en % unido a PP ( en la sangre), en cambio, el Fy se encuentra muy distribuido. -Si Vd es bajo quiere decir que el F. está unido a P.P o a otros tejidos. -Si Vd es alto quiere decir que el F. está distribuido. -Cada F. tiene su Vd. *La VD depende de propiedades físico-químicas del F, como: -Disociación sólo los no ionizados pueden distribuirse. -Liposolubilidad (coef. de partición líp/agua) un F muy liposoluble se va a las grasas. -Grado de unión a proteínas plasmáticas. -Grado de unión a tejidos extravasculares. * La VD puede variar en función de características del paciente, como: -Sexo. -Edad. -Patologías: -Cambios en la perfusión sanguínea. -Hipoalbuminemia. Zonas que presentan barreras al paso del F 1.- Barrera Hematoencefálica: -Está en el cerebro. -A este nivel el endotelio capilar no presenta poros. -El endotelio está cubierto por células de la glía astrocitos, que aumentan el grosor de la pared. -Hay presencia de enzimas que inactivan ciertos F. -Esta barrera es atravesada por F liposolubles y no ionizados. -Fisiológicamente, esta barrera se desarrolla a las 2 o 3 semanas de vida, por lo que los RN (neonatos) no cuentan con esta protección. -Esta barrera se ve alterada bajo ciertas patologías, como: -Anoxia. -Traumatismo. -Convulsiones. -Meningitis -Hipertensión Craneal. 2.- Barrera Placentaria: -No es una verdadera barrera. -Lo que hace es retrasar el paso de ciertos F. -La atraviesan F: -No ionizados. -Liposolubles de PM. -Hidrosolubles de PM. -No es recomendable consumir F durante los 1os 3 meses de gestación debido a posibles teratogenias o anomalías congénitas. Biotransformación -Proceso a cargo de los tejidos activos. -El principal órgano que realiza biotransformación es el hígado, cambiando la composición química del F gracias a un sistema de enzimas. -Se lleva a cabo para que los F liposolubles se transformen en metabolitos hidrosolubles y puedan ser excretados por el riñón. -Se complementa con la excreción para la eliminación del F. F por vía oral pared intestinal biotransformación vía Porta 2° biotransformación Hígado *Biotransformación extrahepática: -Tracto gastrointestinal. -Plasma. -Pulmón. -Placenta. -Cerebro. -Riñón. -Corazón. -Piel. La biotransformación corresponde a un conjunto de reacciones químicas: -Reacciones no sintéticas: a) Oxidación. b) Hidrólisis. 1ª etapa. c) Reducción. -Reacciones sintéticas o 2° fase: d) Conjugación. En la 1ª etapa se les introduce a los F grupos polares: -OH -COOH -NH2 Para así hacerlos hidrosolubles. *De la biotransformación pueden resultar: -Formación de metabolitos inactivos. -Formación de metabolitos activos. -Formación de metabolitos con otro efecto. -Formación de metabolitos tóxicos. Reacciones no sintéticas: a) Oxidación: 1.- Oxidación Microsomal -Realizada por el Sistema Microsomal, que es un grupo de enzimas ubicadas en el REL. *Reacción general: F-H2 + NADPH + O2 P450 reductasa F-OH + NADP + H2O *Constituido por: -Citocromo P450 (hemoprot.). -Citocromo P450 reductasa (flavoprot.) requiere de NADPH y oxígeno. -F liposoluble. *Se encuentra en: -Hígado. -Tracto Gastrointestinal. *Características del sistema: -No es específico. -Si se ingiere un F liposoluble en forma crónica inducción enzimática en el nº de cit. P450 y cit. P450 reductasa la oxidación del F su eliminación su efecto. Al interrumpirse el tratamiento se vuelve a la normalidad. *Agentes inductores del sistema microsomal: -Fenobarbital. -Rifampicina. -Fenitoina. -Progesterona. -Fenilbutazona. -Alcohol. -Glutetimida. -Tabaco. -Griseofluvina. -Solventes Orgánicos. -Carbamazepina. -Compuestos organo-clorados. *Agentes inhibidores del sistema microsomal: -Alcohol (altas dosis). -Cimetidina. -Eritromicina. -Beta bloqueadores. -Disulfiram. -Cloramfenicol. 2.- Oxidación no Microsomal *Se realiza a nivel: -Mitocondrial monoamino oxigenasa. -Citosólico alcohol deshidrogenasa. *Características del sistema: -Es específico. -No es inducible. b) Hidrólisis: Corresponde a la inactivación del fármaco. *Es realizada por enzimas a nivel del: -Hígado. -Plasma. -Tubo digestivo. *Estas enzimas son: -Estearasas hidrolizan enlaces éster, ej: Ach. -Amidasas hidrolizan enlaces amida, ej: lidocaína. -Peptidasas hidrolizan enlaces peptídicos, ej: insulina. -Glucosidasas. Estos F no pueden ser administrados por la vía oral ya que son destruidos por las enzimas y su biodisponibilidad es entonces cero. c) Reducción: -Es u n proceso poco común. -Corresponde al cambio de un grupo nitro por un grupo amino. Ej: Cloranfenicol. NO2 NH2 Reacciones sintéticas o 2° fase: d) Conjugación: -Es la unión del F o metabolito con una molécula endógena por acción de una transferasa. *El F o metabolito debe tener en su estructura química alguno de los siguientes: -OH. -COOH. -NH2. Para así poder pasar desde las reacciones no sintéticas a las sintéticas. *Los compuestos conjugados son: -Hidrosolubles. -De alto PM. -Inactivos. -Fácilmente excretados. En la conjugación el fármaco se une a sustancias endógenas. *Sustancias endógenas: -Ác. Glucurónico morfina, oxazepam. -Acetilos por la enx. Acetiltransferasa se forman grupos acetilos, como por ejemplo: isoniazida, sulfamidas. -Radicales Sulfatos cloranfenicol. -Glutatión xenobióticos. -Metilos anfetaminas, dopamina. FASE I F Oxidación Hidroxilación Deaminación Reducción FASE II Derivado Conjugación Conjugado *Eficiencia del hígado para eliminar F del organismo depende de: 1.- F libre, no unido a pp. 2.- Actividad total del sistema enzimático implicado en la biotransformación. 3.- Cantidad de F que llega al hígado por unidad de tiempo. Esto depende de: -Flujo sanguíneo. -F en la sangre. Coeficiente de extracción Hepática (E) Hígado Q + Ce F libre + F-pp Capacidad enzimática Q + Cs Q = flujo sanguíneo. Ce = F que entra. Cs = F que sale. E = Eficiencia del hígado para depurar. E = Ce - Cs Ce *Ejemplos de E: -Bajo Diazepan – biodisponibilidad buena. -Medio Cloranfenicol. -Elevado Morfina – baja biodisponibilidad. Excreción: -El riñón es el principal órgano que realiza excreción. Ultrafiltración Glomerular Secreción Tubular Orina Reabsorción Tubular 1.- Ultrafiltración Glomerular atraviesan los F: -Liposolubles. -Hidrosolubles de PM. -Libres, no unidos a PP. 2.- Secreción Tubular atraviesan los F: -Bases débiles. Se utiliza un sistema de transporte activo -Ácidos débiles. Cuando están ionizados 3.- Reabsorción Tubular atraviesan los F: -Liposolubles no ionizados. Ej: 1.- Ácido Débil: HA No ionizado Liposoluble H+ + A Ionizado Hidrosoluble pKa y pH Reabsorbido Excretado 2.- Base Débil: BH+ Ionizado Hidrosoluble H+ + B No ionizado Liposoluble Excretado Reabsorbido Excreción por Vía Biliar: -F hidrosolubles. -F con PM. -F con carga eléctrica. Finalmente son eliminados por las heces. Cuando un F. se une ác. Glucurónico y llega al intestino puede ser desconjugado y vuelve a la circualción CICLO HEPÁTICO. Ciclo Enterohepático Hígado F o metabolito conjugado Bilis Vena Porta Circulación General (Esterasas) Intestino F o metabolito Excreción (heces) *Otras vías de excreción: -Orina. -Heces. -Saliva su eliminación del F. es en proporción a las [] del F. en la sangre. -Sudor. -Lágrimas. -Leche. -Pulmón. -Piel – pelo ejemplo arsénico. ELIMINACIÓN = BIOTRANSFORMACIÓN + ABSORCIÓN Clearance depuración. -Capacidad del organismo de eliminar un fármaco. -Volumen de un fluido biológico (plasma) depurado de F en la unidad de tiempo. -Se expresa en lt/hr/kg ó ml/min/kg. -Depende de la capacidad del hígado, el riñón y de los ortos órganos. -A mayor clearance, el F es más rápidamente eliminado. Cl total = Cl hepático + Cl renal + Cl otros órganos Clearance Renal: Cl = U x V/P (ml/min) U = F x ml de orina. V = vol de orina excretado x min P = F x ml de plasma Si el Cl renal es: -Es = 125 ml/min (capacidad de ultrafiltración) el F está siendo ultrafiltrado. -Es > a 125 ml/min el F también está siendo secretado. -Es 650 ml/min se alcanzó la capacidad máxima de excreción del riñón.