La Esquizofrenia:

La Esquizofrenia:
La esquizofrenia es una enfermedad crónica que invalida y que afecta a aproximadamente el 1% de la
población mundial. Entre el 2 y 3 % presentan trastorno esquizotípico de la personalidad, en una forma leve,
sin comportamiento abiertamente psicótico.
Se caracteriza por:
−> Episodios psicóticos: estados mentales diferenciados, a menudo reversibles. Alguno de los procesos del
pensamiento el paciente no es capaz de examinar la realidad correctamente.
Durante un episodio el paciente:
No examina sus creencias ni percepciones de manera realista. Pierde el análisis de la realidad, además de otras
funciones mentales superiores: se acompañan: delirios, alucinaciones auditivas y/o visuales, pensamiento
incoherente, alteración de la memoria, confusión en ocasiones. A menudo oyen voces internas.
−> Signos prodrómicos: Son entre otros el aislamiento social, retraimiento, conductas e ideas extrañas,
abandono de la higiene personal y el afecto aplanado.
Al pródromo le sigue uno o dos episodios psicóticos que pueden estar muy distanciados en el tiempo. Entre
ellos un estado de Síntomas negativos, estos son: aislamiento social, poca capacidad de excitación emocional,
empobrecimiento del impulso social, pobreza del habla, incapacidad para mantener la atención durante
periodos prolongados y falta de motivación.
Durante un episodio: síntomas positivos. Que son: Delirios, alucinaciones, pensamiento alterado,
incoherencia, pérdida de la asociación normal entre ideas o pobreza del lenguaje junto con pérdida de
expresión emocional.
Aunque las causas de la esquizofrenia continúan siendo desconocidas, datos de la familia, gemelos y adopción
demuestran claramente agregados en familias, siendo atribuido al grupo factores genéticos más que factores
culturales o medioambientales. Los estudios familiares demuestran que los familiares de primer grado
presentan un riesgo de padecer el trastorno 10 veces superior al de la población normal, pero no permiten
diferenciar los riesgos derivados de factores genéticos y ambientales. Información más específica sobre los
factores genéticos de la esquizofrenia procede de los estudios de adopción y gemelos. Los estudios de
adopción permiten demostrar la mayor prevalencia del trastorno en hijos de padres biológicos esquizofrénicos
educados por padres adoptivos no esquizofrénicos, respecto a hijos adoptivos de padres biológicos que no
padecía esquizofrenia. En los estudios de gemelos se ha constatado que la concordancia entre gemelos
dicigotos (dos hermanos nacidos en un mismo parto, producto de una doble fecundación, es decir, de la unión
de dos óvulos y dos espermatozoides) es del 14% mientras que entre monocigotos (Se dice de cada uno de los
gemelos salidos de un solo cigoto, es decir que posee estrictamente el mismo equipamiento genético que su
hermano) alcanza el 40 ó 50%. El riesgo de que los descendientes del gemelo monocigoto sano padezcan
esquizofrenia es el mismo que el de los del gemelo afecto. Esto indica que el gemelo sano podría presentar un
genotipo no expresado de la enfermedad. El estudio de gemelos monocigóticos criados por separado demostró
que la concordancia se mantenía pese a los diferentes ambientes postnatales.
1
También es evidente que no es la esquizofrenia per se la que se hereda, sino una susceptibilidad a ella, y
factores medioambientales parecen ser necesarios para la manifestación de la enfermedad en muchos casos,
sino en todos.
Factores de riesgo incluyen: complicaciones de obstetricia: hipoxia fetal crónica, bajo peso maternal e
incompatibilidad Rh. Otros factores epidemiológicos estudiados son el aumento del riesgo de padecer
esquizofrenia de los hijos de mujeres que durante el segundo trimestre de gestación se expusieron a una
epidemia de gripe, o el mayor riesgo de esquizofrenia entre los nacidos durante el invierno e inicio de la
primavera. También las deficiencias nutricionales de la madre durante el primer trimestre o el estrés intenso
durante el embarazo.
Las teorías inmunes y virales sobre el origen de la esquizofrenia se mantienen en vigor, aunque sin datos
concluyentes, como los factores causales postnatales más plausibles. Se ha invocado la presencia de retrovirus
que alteren el genoma, infecciones virales activas o inactivas, mecanismos inmunopatológicos activados por
virus, mecanismos autoinmunes y efectos secundarios de infecciones virales maternas.
Pero incluso en este modelo genético−medioambiental, la heredabilidad es 66%−85%, otra vez se enfatiza la
alta proporción de la responsabilidad de influencia de genes.
Factores de Riesgo
Ambiente postnatal
Ambiente prenatal y perinatal
Riesgo relativo
Inmigrante o minoría étnica
Consumo crónico de cannabis
Aislamiento en la infancia
5
2
2
Complicaciones obstétricas
Malnutrición severa (1er Trimestre)
Gripe materna (Segundo Trimestre)
Nacer en zona urbana
Nacer en invierno/inicio de primavera
2
2
2
1,4
1,1
Estudios moleculares intentaron identificar una alteración en la expresión genética que causaba
susceptibilidad a la enfermedad. Los estudios de ligamiento pronto estudiaron descartar un locus único mayor,
pero sugirieron muchas posibles regiones que podrían ser un loci susceptible y orden de replicación e
investigación en futuros estudios. Estas regiones incluyen 5p, 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q y 15q.
Identificar los genes, su modo de transmisión y cromosomas responsables ha resultado una difícil tarea en
vista del fenotipo impreciso, las muchas fenocopias presentes y los efectos de los factores de riesgo no
2
genéticos.
La llegada de la genética molecular dio un giro en la investigación sobre la esquizofrenia. Cuando fue posible
utilizar estudios de ligamiento y asociación para estudiar los marcadores de DNA abarcando el genoma o el
gen candidato sospecharon que podía estar relacionado con la enfermedad. La búsqueda comenzó en el
cromosoma 5 (por Sherrington).
Estudios de ligamiento: intentan encontrar regiones de cromosomas que tienden a compartirse entre parientes
afectados pero no entre parientes no afectados dentro de familias. Generalmente consisten en tres pasos:
1. Se calcula una estadística de ligamiento por todo el genoma de cada uno de los múltiples marcadores de
ADN
2. Se identifican los marcadores que los estudios estadísticos revelan significativos.
3. Se examinan más marcadores en esa región para localizar el gen con más precisión.
Las estadísticas son necesarias en estudios de ligamiento para resumir los datos disponibles de diferentes
estudios y para ayudar a identificar la configuración de alelos más probable en caso de que las muestras de
ADN de uno de los dos padres no ese disponible.
La teoría estadística es muy compleja, pero se puede resumir en dos números importantes:
* Una estadística cuya magnitud aumente con las evidencias del ligamiento, y
* Un número entre 0 y 1 que indique que no exista la probabilidad de ligamiento.
Hay dos tipos de estudios de ligamientos:
− ASP (affected sibling pair = par hermano afectado): se basa en identificar los alelos que fueron heredados
por el mismo padre.
− LOD (logarithm of the odds ratio): cálculo del logaritmo de la puntuación del odds ratio.
Estudios de asociación: los análisis de ligamiento han sido extremadamente exitosos para encontrar las bases
genéticas de enfermedades con un modo de herencia bien definido (excepto el alzehimer). Pero todavía no se
han identificado genes para desórdenes psiquiátricos, por eso los investigadores han pasado a estudios de
asociación.
Los estudios de asociación basados en la población consideran a genes específicos que se cree que puedan
estar involucrados en la patología de un desorden. Estos genes se denominan genes candidatos. Se compara la
frecuencia genética entre pacientes y controles. Si el gen candidato estuviera muy próximo al verdadero gen
de la enfermedad, podría hallarse una asociación positiva para un gen específico y nos daría un ligamiento
débil.
Estos genes se dice que están en desequilibrio de ligamiento, esto es que difícilmente se separan por
entrecruzamiento.
Por este fenómeno, no necesitamos un gen candidato para estudios de asociación. Los estudios de asociación
basados en la población están limitados por diferentes etnias entre pacientes y controles. Además, estudios de
asociación basados en familiascumplen con familias que tienen al menos un afectado vástago, y se aplica un
test de transmisión de desequilibrio de ligamiento. Este test compara el número de veces que los padres
heterocigotos transmiten el marcador asociado a sus descendientes afectados según se compara con el otro
marcador. Si estas probabilidades difieren del resultado esperado por el azar, entonces el desequilibrio de
ligamiento existe, esto es, que el gen está asociado con la enfermedad.
3
Estudios genéticos moleculares
Estudios de ligamiento
Después del entusiasmo inicial respecto a un potencial ligamiento con le cromosoma 5, estudios posteriores
han dado resultados mixtos.
El cromosoma 5q como candidato a factor de riesgo para la esquizofrenia:
1. El cromosoma 5q en estudios previos:
Como ya vimos en la introducción, el cromosoma 5q es uno de los numerosos candidatos a ser un factor de
riesgo relevante para la aparición de la esquizofrenia. Este cromosoma pertenece al grupo B de cromosomas
del cariotipo humano, según una clasificación que tiene en cuenta tanto el tamaño del cromosoma como la
disposición del centrómero.
Este cromosoma, como decíamos antes, es candidato a ser uno de los factores de riesgo que condicionen la
aparición de la esquizofrenia, ya que ha aparecido, dando resultados positivos (valores de LOD>1.00), en al
menos cuatro estudios de ligamiento previos independientes. No obstante, estos estudios no consiguen definir
una región concreta, sino que aparecen resultados positivos en distintas regiones del cromosoma 5q.
En primer lugar, se obtuvieron resultados positivos en estudios de ligamiento en los que se utilizó un conjunto
de marcadores RFLP, marcadores de polimorfismo, que detectan cambios en las secuencias de actuación de
los enzimas de restricción, y que se utilizan para detectar cambios en poblaciones grandes. Estos marcadores
no estaban bien localizados en el cromosoma 5q, pero que se sabía estaban comprendidos en la región
5q11−12, y en los que se obtuvieron valores de LOD de 2,5.
Estudios posteriores sobre las mismas familias que en el primer experimento, mostraron ligamiento cerca del
centrómero del cromosoma 5, mientras que otras familias también mostraban ligamiento en la región 5q
22−33, con un LOD de 3,4. También aparecieron resultados positivos en varios estudios en la región 5q
22−31 (LOD =3,56).
Por último, la región más distal que mostraba resultados positivos era la 5q22−34, en estudios realizados
sobre un conjunto de familias irlandesas, en el que los valores de LOD obtenidos en los distintos estudios,
oscilaban entre el 1,8 y el 3,56.
Así pues, después de numerosos estudios, aunque no se sabía bien que región concreta del brazo q del
cromosoma 5 (el brazo largo) era la que estaba relacionada con la esquizofrenia, se tenía un número reducido
de candidatos.
Sin embargo, la región que parecía tener más posibilidades de estar relacionada era la región 5q33, ya que
mostraba valores de LOD superiores a 3,00 en cuatro estudios previos, en los que se utilizaron marcadores
que habían sido probados como relacionados con la esquizofrenia. Una vez identificada la región, lo que había
que hacer era buscar el gen implicado en la susceptibilidad a la esquizofrenia.
4
Vemos aquí una representación del cromosoma 5, perteneciente al grupo B de cromosomas del cariotipo
humano, con sus bandas e interbandas. Identificamos en él los brazos p (cortos) y los q (largos). También
podemos ver la disposición submetacétrica del cromosoma.
2. El gen Epsin 4 en el cromosoma 5q:
Una vez elegida la región sobre la que hacer el estudio, se procedió a una selección minuciosa de pacientes
con esquizofrenia y se procedió al análisis de los cromosomas. Se obtuvieron resultados positivos en el gen
Epsin 4, que efectivamente, se encuentra en la región 5q33.
El gen Epsin 4 codifica proteínas que pertenecen a una clase de proteínas que contienen el denominado
Dominio ENTH (dominio homólogo epsin N−terminal). Esta secuencia de la proteína se encuentra
conservada evolutivamente, y está relacionada con otras proteínas que intervienen el la formación de vesículas
asociadas a clatrina, y que por lo tanto tienen un papel muy importante en los mecanismos de transporte
celular, ya que aportan estabilidad a las vesículas.
Sin embargo, este descubrimiento no es suficiente para explicar la posible relación entre la esquizofrenia y la
alteración en el gen Epsin 4.
3. La endoprotina como elemento de las vesículas:
Una de las proteínas codificadas por el gen Epsin 4 es la endoprotina, una proteína que se aisló por primera
vez del cerebro de la rata, y que aparece en gran concentración en las vesículas de los neurotransmisores.
Aunque no se conoce del todo su función, parece estar relacionada con los procesos de reciclaje y
almacenamiento de los neurotransmisores. Para entender la posible relación entre la alteración y la
enfermedad, primero vamos a recordar a grandes rasgos cual es la función de los neurotransmisores en la
transmisión del impulso nervioso.
Los neurotransmisores son sustancias químicas que modifican o provocan impulsos nerviosos en una sinapsis.
Se sintetizan en la neurona presináptica y son liberados a la hendidura sináptica almacenados en vesículas
sinápticas, saltando hacia la célula postsináptica. Cada vesícula sináptica almacena unas 10 mil moléculas de
neurotransmisor, que se unen a receptores específicos de la sinapsis, lo que provoca una difusión de sodio y
potasio que genera un cambio en el potencial de acción de la membrana de la célula postsináptica. Este
cambio en la membrana puede conducir a distintos efectos dependiendo de la célula a la que se transmita (si
es una neurona, transmisión del impulso nervioso, si es un músculo, contracción, etc.).
Este fallo en los neurotransmisores podría ser la causa de la relación entre la alteración del gen y la aparición
de la enfermedad, ya que una alteración en las vesículas puede resultar en fallos en la transmisión del impulso
nervioso, y que a la larga, estos fallos, sumados a los factores ambientales, condujesen a la aparición de la
enfermedad. Sin embargo, es necesario que se realicen estudios de replicación para dejar establecida
definitivamente esta relación entre el gen Epsin 4 y la esquizofrenia.
Si bien es cierto que tras estos estudios parece evidente que el cromosoma 5q es uno de los responsables de la
aparición de la enfermedad, no podemos dejar de investigarlo. Sería positivo orientar futuros estudios a la
identificación de la/s secuencia/s responsables de la alteración, así como estudios sobre el papel concreto de la
endoprotina en el mecanismo de la formación y reciclaje de vesículas.
• Estudio del cromosoma 22.
La posible influencia de la Catecol−O−methyltransferasa (COMT) en la esquizofrenia
El gen COMT, localizado en el cromosoma 22, en la región 11 del brazo q o corto (t22q11), es uno de los
5
principales loci relacionados con la esquizofrenia.
La Catecol−O−metiltransferasa (COMT) es una enzima clave para la eliminación de la dopamina en la corteza
prefrontal del cerebro humano. Una variación genética en este enzima está asociado con una alteración de la
función de la corteza prefrontal y un alto riesgo de esquizofrenia.
Desde su descubrimiento, la COMT ha sido un enzima importante en bioquímica, farmacología y más
recientemente en técnicas genéticas relacionadas con el metabolismo de catecoles y sus aplicaciones clínicas.
La COMT cataliza la transferencia de un grupo metilo desde una S−adenosil−metionina (SAM) a un grupo
hidroxilo de un núcleo catecol. Variaciones genéticas en COMT se relacionan con numerosos fenotipos
clínicos: desde ansiedad hasta cáncer, pasando por el alto riesgo a la esquizofrenia.
A pesar de estar sintetizada sobretodo por el cerebro, parece que la COMT juega un papel muy importante en
el flujo de dopamina de la corteza prefrontal, donde existe un transportador específico, unas 1.000 veces más
afín a la dopamina que la COMT, pero presente en unas cantidades tan bajas, que parece no afectar a los
niveles extracelulares de dopamina. Por tanto, la inactivación de la dopamina en esta zona parece ser
competencia de enzimas catabólicos, siendo la COMT una de ellas. Y dado el papel que juega la dopamina
prefrontal en la memoria activa, no es sorprendente suponer que la COMT podría desempeñar una función
cognitiva en esta zona del cerebro.
Hay dos promotores, P1 y P2, que controlan la transcripción para 2 mRNAs diferentes: uno más largo del
promotor P2 que codifica para una COMT de membrana (MB−COMT), y otro más corto del promotor P1,
que codifica para un COMT soluble (S−COMT). El MB−COMT tiene una mayor afinidad de sustrato pero
una actividad catalítica menor que la S−COMT. La MB−COMT se expresa mayoritariamente en neuronas del
cerebro, mientras que la S−COMT lo hace en otros tejidos, tales como el hígado, la sangre y los riñones.
En la duplicación de estos genes, es relativamente fácil que se produzca lo que en inglés se conoce como
SNPs, o Single Nucleotide Polymorphisms, cambios de un solo nucleótido en la secuencia, que pueden no
tener consecuencias, debido a que varios codones codifican para un mismo aminoácido, o variar la naturaleza
del aminoácido a sintetizar...como veremos en el siguiente caso.
La COMT humana tiene un polimorfismo funcional muy común, es decir, una sustitución GA en el exón 4
que altera el codón del aminoácido en la posición 108 en el caso de la S−COMT (Val108Met), o en la
posición 158 en el caso de la MB−COMT (Val158Met), lo que provoca un importante cambio en la actividad
enzimática tanto en la sangre como en el hígado sobre todo.
El alelo Val codifica para un enzima con una mayor estabilidad en un intervalo de temperatura de 37ºC a
56ºC, pero hay una gran variabilidad en esta diferencia respecto al alelo Met, debido quizá a otros
polimorfismos dentro de la COMT, como los existentes en el intrón 1o en la región 3' o en la región 5', los tres
asociados con un alto riesgo de esquizofrenia y posibilidad de afectar a la expresión de COMT.
Sin embargo no se conoce si alguna otra variación, aparte de la Val/Met, puede afectar a la integridad de la
proteína o su actividad enzimática. Es más, la actividad de COMT en la llamada dorsolateral prefrontal
cortex (DLPFC), una región crítica en cuanto a función cognitiva se refiere y presumiblemente afectada por la
actividad de la COMT, nunca ha sido estudiada.
Pero, sin contar ese polimorfismo Val/Met, ¿afectan el resto de SNPs a la actividad enzimática? Se conoce
que la actividad COMT−Val es un 40% más alta que la de la COMT−Met en la corteza prefrontal dorsolateral
del cerebro humano post−mortem a 37ºC. El SNP (recordemos, single nucleotide polymorphism) del promotor
P2 apenas tiene efecto en la expresión de COMT. Una comparación entre la COMT humana y de ratones
sugiere que la actividad de la misma a descendido durante el curso de la evolución.
6
El polimorfismo de Val/Met es el factor genético predominante que determina la actividad COMT en la
DLPFC humana, y su efecto sobre la señalización de dopamina prefrontal.
La COMT del ratón posee una Leucina (Leu) en la posición en la que la humana tendría Val/Met, y es más
activa que estas dos. Puesto que esta enzima del ratón se sintetiza mucho en el hígado y también tiene una
función de detoxificación química, esto debería suponer una ventaja para el ratón.Tener una enzima más
activa debería ser mejor. Otras especies como el cerdo y el conejo también poseen una Leucina en esa
posición del gen. El resto de primates no humanos tienen un alelo Val, menos activo que Leu, pero más activo
que Met. Por tanto, Met parece ser una mutación única de la especie humana, aparecida quizá por una presión
evolutiva hacia una menor actividad enzimática, a lo mejor ligada con un aumento de la actividad cortical.
Recientes estudios han demostrado una asociación positiva entre COMT y la esquizofrenia, siendo el alelo
Val el alelo de riesgo.
Además, se ha observado que el estrógeno es un regulador de la actividad del promotor de la COMT, por lo
que la actividad de ésta en la sangre de las mujeres es menor, siendo éste efecto independiente de la forma
Val/Met en la DLPFC.
−Estudio del cromosoma 11: En este cromosoma existen muchos posibles genes candidatos para mayores
desórdenes psiquiátricos, entre ellos los genes D4 y D2 receptores de dopamina.
−Estudio del cromosoma 1:
DISC1 y PDE4B: Factores genéticos que influyen en la esquizofrenia
La esquizofrenia, como ya se ha demostrado, puede estar determinada en parte por unos factores genéticos. El
gen DISC1 (del inglés Disrupted un Schizofrenia 1, de interrumpido en la esquizofrenia 1), es uno de los
mencionados factores susceptibles de causar enfermedades psiquiátricas.
Este gen está afectado por una traslocación cromosómica localizada en t(1;11)(q42;q14). Lo que significa que
la alteración se encuentra entre los cromosomas 1 y 11, en las regiones específicas q42 y q14 respectivamente
( q representa el brazo corto del cromosoma, mientras que p sería el más largo). Estudios genéticos han
demostrado la influencia del locus del DISC1 en la esquizofrenia, desórdenes esquizoafectivos y desórdenes
afectivos bipolares, puesto que la expresión de DISC1 se lleva a cabo en las regiones del cerebro implicadas
en la génesis de los síntomas psiquiátricos, e inhibe diversas proteínas del Sistema Nervioso Central, como los
neurotransmisores FEZ1 y NUDEL.
Otros estudios con pacientes con anormalidades cromosómicas, en concreto una traslocación localizada en
t(1;16)(p31.2;q21), es decir, la región 31.2 del brazo largo del cromosoma 1 con la región 21 del brazo corto
del cromosoma 16, presentaban repetidos episodios psicóticos con alucinaciones auditivas, y eran tratados de
una forma estandarizada con medicamentos antipsicóticos. Con la técnica FISH (Hibridación In Situ con
Fluorescencia) se localizó el punto de ruptura del cromosoma 16, que contenía un intrón del gen de la
Cadherina 8 (CDH8) y el además se observó que el punto de ruptura en p31.2 del brazo largo del cromosoma
1 interrumpía el gen de la isozima B1 de la fosfodiesterasa4B (PDE4B). La Cadherina 8 es una molécula de
adhesión celular con una potencial función neuronal, pero el estudio en el que nos basamos decidió centrar sus
esfuerzos en la observación de la PDE4B puesto que:
a) Inactiva el cAMP intracelular, segundo mensajero clave relacionado con el aprendimiento, la memoria y el
humor.
b) Mutaciones en este gen causan déficits en el aprendimiento y la memoria
7
c) Ratones con deficiencia de PDE4B se comportaban como si estuvieran tomando antidepresivos.
d) El Rolipram, un antidepresivo, en un inhibidor selectivo de PDE4B.
e) Sobre todo, porque se comprobó la existencia de una fuerte interacción entre el PDE4B y el DISC1, lo que
no ocurria con el CDH8.
Para comprobar los efectos de estas traslocaciones, en t(1;16) en el caso de la PDE4B, y en t(1;11) en el del
DISC1, se analizaron líneas celulares de los miembros de una misma familia. Los resultados revelaron que la
traslocación en t(1;16) provocaba un descenso de cerca del 50% en la expresión de la proteína PDE4B. En el
caso de la que ocurría en t(1;11), para la DISC1, también se veía reducida su expresión. Utilizando el
anticuerpo R47, el cual posee un epítopo específico para el N−terminal del DISC1, no se detectó un supuesto
acortamiento en la proteína.
Pero esa reducción de la actividad detectada en la expresión del DISC1 afectaba a cinco líneas celulares de
diferentes individuos, lo que indica que la reducción de la expresión cerebral de DISC1 es una de las
principales consecuencias de heredar la traslocación. Y estos casos en los que se daba la traslocación nos dan
una explicación mecanicista de lo que puede llamarse susceptibilidad a la esquizofrenia. No se debe confundir
el concepto de asociación directa de los genes con la enfermedad, sino que se habla de una susceptibilidad a la
esquizofrenia, es decir, que no debe considerarse la herencia de la enfermedad como tal, sino como la
manifestación de ésta debido a unos factores medioambientales necesarios en muchos casos, por no decir
todos.
Uno de los motivos por los que el estudio de la PDE4B es tan interesante, es por la ya mencionada interacción
que se produce entre ésta y el producto del gen DISC1. Una vez descubierta la interacción, los estudios se
centraron en determinar si todas las isoformas podían interactuar con la DISC1, o al menos qué regiones
parecían ser las responsables:
Hay varias formas de PDE4B, y pueden clasificarse como larga, corta y supercorta, dependiendo de la
presencia de regiones reguladoras conservadas (UCR1 y UCR2) unidas a un centro catalítico. Las largas sólo
expresan UCR1, cuya fosforilación llevada a cabo por la proteín kinasa A (PKA) provoca un cambio
conformacional, que aumenta la actividad catalítica. Para determinar cuál de las formas de PDE4B podría
interactuar con el DISC1, se analizaron las formas largas de PDE4B1 y PDE4B3, que contienen UCR1, así
como la corta de PDE3B2, que no lo contiene. Las tres inmunoprecipitaban con el DISC1, lo que indica que la
interacción no es específica de ninguna isoforma en particular. De hecho DISC1 interactúa con las formas
largas del gen PDE4B, y al suprimir la región UCR2 es cuando se pierde dicha relación entre ambas. Es más,
el dominio UCR2 sólo, es capaz de realizar la inhibición sobre el DISC1. lo que hace suponer que la región
UCR2 es por tanto el sitio específico de interacción entre las dos proteínas.
Se trató de localizar el sitio exacto de esta inhibición.. Un DISC1 completo (1−854), otro con el C−terminal
cortado (1−597) y otro con el dominio N−terminal (1−358) fueron los fragmentos de gen DISC1 con los que
se intentó descubrir esto. Los 3 inmunoprecipitaban con PDE4B3 marcado con S35, lo que indica que la
inhibición del PDE4B al DISC1 es directa, y que el dominio N−terminal es fundamental para el proceso.
Generando secuencias de aminoácidos progresivamente, se determinó que los aminoácidos del 219 al 283 son
necesarios para la interacción, y que sin ellos ésta no se producía. La unión al DISC1 se reestablecía con los
aminoácidos 180−250.
Relación de DISC1 y PDE4B con el cAMP
Tratando de ir un paso más allá en la comprensión de esta relación entre el DISC1 y la PDE4B, se determinó
el efecto que tenía el cAMP sobre ella.
8
Las formas largas de PDE4B se activan por PKA como respuesta a una concentración intracelular alta de
cAMP, y contribuyen en parte a la desensibilizacióndel sistema de señalización del cAMP. La fosforilación
del PKA sobre el UCR1 induce a un cambio conformacional que afecta a la actividad enzimática y a la
interacción entre UCR1 y UCR2. Así que para aumentar la producción de cAMP y simultáneamente bloquear
su hidrólisis, es necesario introducir en las células a estudiar ( células SH−SY5Y ), forskolin plus el inhibidor
no específico de la fosfodiesterasa 3−isobutil−1−metilxantina (IBMX). Esto hizo decrecer drásticamente la
cantidad de DISC1 que inmunoprecipitaba con PDE4B. Cuando los niveles de cAMP se aumentan, utilizando
8−bomo−cAMP, también se reduce la interacción entre DISC1−PDE4B. La acción del forskolin plus IBMX
cesa cuando se añade el inhibidor específico de PKA, el H89.
La interacción entre PDE4B y DISC1 es dinámica y está influenciada directamente por la alteración de los
niveles de cAMP a través de la acción de la PKA. La interacción se produce sobre todo con la forma
desfosforilada y de poca actividad de la PDE4B, y es la fosforilación del PKA lo que conduce al lanzamiento,
desde el DISC1, de una gran cantidad de PDE4B activadas, en respuesta a un aumento en la concentración de
cAMP.
9
Por tanto, teniendo en cuenta todo lo anterior, puede afirmarse que la PDE4B es un factor genético susceptible
de causar esquizofrenia. El gen DISC1 interactúa con dicha fosfodiesterasa. Esta interacción es dinámica y es
cAMP− y PKA−dependiente. Actualmente, se especula con que la variación de DISC1 y/o de PDE4B pueda
modular su interacción, y afectar al catabolismo del cAMP con sus consecuentes aplicaciones psicológicas y
psiquiátricas.
− Estudio del cromosoma 10: se encontró ligamiento en los marcadores D1051423 y D105582
− Estudio del cromosoma 8 y 13: los ligamientos para genes susceptibles a la esquizofrenia se encontraron en
las regiones 8p22−p21 y 13q respectivamente.
10
− Estudio de los cromosomas sexuales: Una región pseudoautosomal podría ser vulnerable, sin embargo no
hay pruebas. Si acaso sería en el cromosoma X.
Estudios de asociación:
Apuntan a encontrar la asociación alélica con un desorden seguro.
Existen varios mecanismos de asociación: cuando un gen está situado muy cerca de un verdadero gen enfermo
resulta un desequilibrio de ligamiento, o cuando un gen tiene un polimorfismo dentro de él que tiene un efecto
funcional resulta susceptible a la enfermedad, o cuando ocurre el fenómeno de estratificación de la población,
a través del cual las diferencias étnicas en alelos contribuyen a observar diferencias entre individuos afectados
y controles.
− La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia ha sido aceptada hace 3 décadas basándose en los datos de
las drogas antisicóticas con la afinidad por los receptores D2. Defectos en estos genes juegan un rol
importante en la esquizofrenia. El gen D3, receptor de dopamina, es un importante gen candidato a causa de
su casi exclusiva expresión en el sistema límbico. El receptor D4 juega un mayor rol en la esquizofrenia dada
su alta densidad en el córtex frontal y en la amígdala y su fantástica afinidad por antisicóticos atípicos. Sin
embargo muchos grupos han fallado en encontrar la asociación entre la esquizofrenia y el D4. Estudios del
gen receptor de dopamina D5han encontrado mutaciones sin sentido.
A pesar de todo, no se han encontrado ligamientos entre diferentes alelos o combinaciones de alelos de genes
transportadores de dopamina.
Papel de la Dopamina en la Esquizofrenia
Dopamina :
Transmisor monoaminérgico del SNC de la familia de las Catecolaminas. Al igual que Adrenalina
Nor−Adrenalina.
• La mayor parte de las células Dopaminérgicas tienen su centro celular en la sustancia negra y
proyectan sus axones hacia el cuerpo estriado.
• Hay varias vías dopaminérgicas, entre ellas dos implicadas en la Esquizofrenia: la vía mesolímbica y
la vía mesocortical.
Producción de Dopamina:
El paso limitante está catalizado por la enzima: Tiroxina Hidroxilasa. Produce L−DOPA a partir del aa.
Tiroxina. L−DOPA será procesada para dar, entre otros: Dopamina por una decarboxilación.
• Ratones sin Tiroxina Hidroxilasa no producen L−DOPA y por ello ninguno de sus derivados. Al poco
tiempo dejan de comer, beber, pierden movimiento y mueren por falta de ánimo. Se dejan morir, si se les
administra L−DOPA viven normalmente
• Ratones sin transportador de Dopamina Encargado de eliminar la Dopamina de la Sinapsis, para que le
efecto de ésta no se prolongue en exceso. Presentan locomoción espontánea y excesiva. Efectos muy
similares a los de la Cocaína, puesto que bloquea también el transporte sináptico de la Dopamina. Con ello
la cantidad de Dopamina asciende en la sinapsis 100 veces.
• Dopamina interviene en la conducta exploradora y búsqueda de placer. Conducta buscadora de novedades,
que ocasiona risa o excitación ante estímulos novedosos. Serán personas impulsivas, exploradoras,
volubles, irascibles, extravagantes, harán cosas buscando emoción. El receptor D4 aparece en el
Hipotálamo (responsable de la memoria) y en las Zonas Límbicas del cerebro (relacionada con las
emociones). Existe un Polimorfismo en el gen que codifica el D4, con distintas afinidades
11
Hay 4 Vías Dopaminérgicas Principales:
Tres de ellas salen de la Sustancia Negra, tuberoinfundibular no.
Nigroestriada implicada en movimiento y muy importante en el Parkinson
Mesolímbica y Mesocortical relacionadas con los afectos, emociones y motivación. Evidentemente implicadas
en el trastorno de la Esquizofrenia.
Se sugiere que en la Esquizofrenia hay una alteración en:
La Formación del Hipocampo
Corteza Prefrontal
Globo Pálido
Síntomas Negativos de la Esquizofrenia tales como la pérdida de función ejecutiva, planificación y memoria,
indican daños en la corteza prefrontal, celulas dopaminérgicas de la vía mesocortical.
Patogenia de la Esquizofrenia y el exceso de Transmisión Dopaminérgica:
Henry Laborit
Neurocirujano que buscando bajar los niveles de Histamina (puesto que ésta podía llegar a provocar la muerte
súbita de sus pacientes ante el stress preoperatorio) buscó sustancias para tranquilizar a sus pacientes.
Mediante pruebas de ensayo−error encontró una molécula: Clorpromazina, de probada acción tranquilizante,
que, luego, extendería su uso a pacientes con trastornos psiquiátricos de carácter agresivo, maniaco−depresivo
y esquizofrénico.
En el 64 ya se habían comprobado sus efectos antipsicóticos en trastornos como la esquizofrenia, diluyendo y
bajando el indice de recaída de delirios, alucinaciones y alteraciones del pensamiento, partes fundamentales
de un episodio psicótico.
Posteriormente, buscando el mecanismo de acción de estos antipsicóticos, se observó que provocaban
síndrome similar al parkinsoniano, y se sabe que esto es debido a un déficit en la transmisión dopaminérgica.
Con lo que se dedujo que deprimían los sistemas dopaminérgicos.
Existen 6 Tipos de Receptores de Dopamina.
D1 D5
En Neuronas de la Corteza, Hipocampo. Con muy baja afinidad por los Antipsicóticos. Activan la Adenil
Ciclasa.
D2 D3 D4
En Nucleo Caudado, Putamen y Nucleo Accumbens, forman parte del Sistema Límbico. En núcleo
Amigdalino, Hipocampo y Regiones del Córtex Frontal.
Tienen alta afinidad por los Antipsicóticos. Inhiben la Adenil Ciclasa
12
Episodios Psicóticos Inducidos
Las dos vías dopaminérgicas fundamentales en la Esquizofrenia
Vía Mesolímbica Dopaminérgica
Tiene su origen en el área ventral tegmentaria, por encima y medial a la sustancia negra. Podríamos
generalizar diciendo que el sistema Límbico carga de emoción las aferencias y eferencias que suben o
descienden de la corteza hacia o desde regiones inferiores. Sus células se proyectan hacia los componentes del
sistema límbico:
• Núcleo Accumbens (adicciones)
• Estriado Ventral
• Nucleo de la Estría Terminal
• Partes del Nucleo Amigdalino (aversión)
• Hipocampo (memoria)
• Nucleo Septal
• Corteza Frontal Mesial (voluntad, planificación)
• Corteza Anterior del Cíngulo (emociones)
Se propone que el sistema mesolímbico hiperactivo, a través de los receptores D2 D3 D4 provoca los síntomas
positivos de la esquizofrenia: los episodios psicóticos.
En la epilepsia psicomotora hay alteraciones del pensamiento y de la percepción de la realidad similares a los
del episodio psicótico esquizofrénico. En la epilepsia psicomotora lo afectado es el Sistema Límbico.
Proyecciones más importantes del sistema mesolímbico en el Sistema Límbico:
Son aquellas que van al Núcleo Accumbens, responsable de controlar las conductas adictivas. Reciben e
integra las aferencias del Núcleo Amigdalino (aversión) y del Hipocampo (memoria), área anterior del cíngulo
(emociones), partes del lóbulo temporal. Las proyecciones del sistema mesolímbico que se introducen en el
enucleo accumbens básicamente cargan de emoción cada proceso que controla.
Además regula las eferencias del núcleo accumbens hacia el pálido ventral, área de anterior del cíngulo, y la
prefrontal (responsable de controlar la voluntad de acción).
Sistema Mesocortical Dopaminérgico
Tiene su origen en el área ventral tegmentaria, se proyecta hacia la corteza prefrontal, encargada de la
organización temporal del comportamiento, motivación, planificación, atención y conducta social.
El sistema Mesocortical Dopaminérgico es fundamental para el buen funcionamiento de la corteza prefrontal.
Una disminución en la actividad de las conexiones Mesocorticales de la corteza prefrontal explicaría los
síntomas negativos de la esquizofrenia, similares a los producidos tras la desconexión quirúrgica de los
lóbulos prefrontales dorsales:
Poca motivación, mala planificación y afecto aplanado.
Coordinación de Ambas Vías:
En la esquizofrenia subyace la idea de un desequilibrio entre la transmisión dopaminérgica cortical y
13
subcortical además, lesiones que destruyen el área ventral tegmentaria producen demencia y psicosis.
Existe una coordinación muy fina entre las dos vías:
La actividad en la Vía Mesocortical hacia el córtex prefrontal inhibe la Vía Mesolímbica merced inhibición
por retroacción.
Si disminuyera la actividad de la Vía Mesocortical, disminuiría la inhibición de la Vía Mesolímbica y se
hiperactiva.
• Por tanto la pérdida de terminaciones nerviosas dopaminérgicas en la Corteza Prefrontal activa la Vía
Mesolímbica y se desencadenan los Síntomas Positivos de la Esquizofrenia.
Fenciclidina, Polvo de Ángel, PCP
Produce una psicosis similar a la esquizofrénica. Tras el consumo pueden aparecer vivencias de
despersonalización, desconexión con el medio, delirio, sensación de ser controlado por agentes externos,
alucinaciones auditivas y visuales
La PCP actúa sobre
Terminaciones nerviosas dopaminérgicas del núcleo accumbens (implicado en la adicción), pertenecientes al
sistema límbico.
Los receptores de NMDA−Glutamato en las terminaciones nerviosas dopaminérgicas de la corteza prefrontal.
Estos receptores potencian la liberación de Dopamina en dichas terminaciones nerviosas, pertenecientes al
sistema mesocortical.
Por tanto cuando PCP se une a los receptores NMDA baja la liberación de dopamina en el sistema
mesocortical
Cuando PCP actúa en el núcleo accumbens aumenta la liberación de dopamina e impide la recaptación (al
igual que la anfetamina).
• Se traduce en la liberación de la vía mesolímbica y el bloqueo de la vía mesocortical, similar a la
patogenia de la esquizofrenia.
− Los receptores de serotonina (5−HT2a) han recibido mucha atención en la esquizofrenia, porque muchos
estudios han mostrado una disminución del receptor 5−HT2a en el córtex prefrontal. El gen transportador de
serotonina es otro candidato primario para participar en una mayor psicosis.
− Ahora hay una considerable evidencia en la asociación de la esquizofrenia con alteraciones del sistema
glutamatérgico. Una alteración en el ácido −aminobutirato ha sido indirectamente implicada en la
patogénesis de la esquizofrenia.
− Mecanismos epigenéticos (modificación no medioambiental de la expresión de los genes) han ganado
atención: mecanismos de anticipación que se refieren a una temprana edad de comienzo y un incremento de la
enfermedad, e Imprinting, que se refiere al hecho de que una mutación en el mismo gen se exprese de
diferentes formas dependiendo de si el defecto es transmitido maternal o paternalmente.
Conclusión:
14
Muchos estudios de ligamiento y de asociación han producido resultados positivos, en su mayor parte a nivel
sugestivo, para las regiones cromosómicas 1q, 5p, 5q, 6p, 6q, 8p, 10,p, 13q, 15,q y22q, pero en cada caso hay
informes que fueron negativos o investigaciones que no fueron capaces de repetir los hallazgos originales. Sin
embargo, como en otras enfermedades complejas, esto no debe desanimar a los investigadores, especialmente
dados los métodos novedosos y las nuevas herramientas estadísticas disponibles. Es evidente que un solo
locus no puede causar más que algún efecto modesto, aunque esto puede ser lo primero para ser identificado,
y que serán necesarios esfuerzos intensivos para identificar múltiples genes de menor efecto.
Los modelos etiológicos tradicionales consideran la vulnerabilidad a la esquizofrenia como la suma del
impacto de los factores de riesgo ambientales y genéticos: "modelos aditivos". Sin embargo, cada vez más
hemos de considerar la hipótesis de la "interacción gen−ambiente", es decir, el control por los genes de la
sensibilidad a una determinada enfermedad. Según esta hipótesis, los factores de riesgo ambientales de tipo
biológico y psicosocial, sólo ejercen un efecto patogénico en personas que previamente presentan una
vulnerabilidad genética.
Bibliografía:
Pimm J. et al. The Epsin 4 Gene on Chromosome 5q, Which Encodes the Clathrin−Associated Protein
Enthoprotin, Is Involved in the Genetic Susceptibility to Schizophrenia. Am J Hum Genet. 2005 May; 76(5):
902−907.
Publicado online 25 Marzo 2005
Kandel, Eric R. Principios de Neurociencia 4º Edición Madrid 2001 Mc Graw Hill.
Kirsty Millar, J; Pickard, BS; Mackie, S. DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia
that regulate cAMP signaling. Science 2005.; 310: 1187−91
Neeraj Berry, MD; Vaidehi Jobanputra, PhD; Hemraj Pal, MD. Mollecular genetics of schizophrenia: a
critical review. J Psychiatry Neurosci 2003; 28 (6): 415−29
Dempster EL, Mill J, Craig IW, Collier DA. The quantification of COMT mRNA in post mortem cerebellum
tissue: diagnosis, genotype, methylation and expression. BMC Med Genet. 2006 Feb 16;7(1):10
Vulnerabilidad
Factores genéticos
Factores ambientales postnatales
Factores ambientales prenatales
ESQUIZOFRENIA
Factores psicosociales
Producen de un modo u otro (aumentando el nivel de precursor, bloqueando los transportadores sinápticos)
episodios psicóticos similares a los de la Esquizofrenia, al interferir con los sistemas dopaminérgcos
L−DOPA
Cocaína
15
Anfetamina
16