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Colegio San Esteban Diácono
III º Medio
Depto. De Ciencias
Biología
Conociendo cómo actúan las drogas: “los psicofármacos”
Proteínas, blanco de la acción de muchas drogas
Las drogas, los remedios o los fármacos son sustancias de origen natural o de síntesis
química que modifican la actividad celular. Las drogas, como todas las moléculas, tienen una
estructura definida por sus átomos; su conformación espacial cambia con el movimiento térmico
molecular. Las drogas interactúan con las proteínas y otras macromoléculas de las células. La gran
mayoría de las drogas se unen o asocian con las proteínas del cuerpo a través de fuerzas
moleculares relativamente débiles, como las uniones electrostáticas, puentes de hidrógeno, o
fuerzas hidrofóbicas. Esto significa que la unión de las drogas a las proteínas es transitoria, o
reversible, ya que estas interacciones son relativamente inestables.
La unión de las drogas depende de su estructura espacial, concepto que se conoce como
unión estereo-específica. Esto quiere decir que la unión de las drogas a las proteínas, por ejemplo, no
es sólo específica para cada molécula por su estructura sino que, además, la unión reconoce la
orientación espacial de los átomos en cada molécula. Existen moléculas idénticas en estructura y
composición, pero que sólo difieren en la orientación espacial de sus átomos. Estas moléculas se
llaman isómeros ópticos o enantiómeros. Muchas proteínas del cuerpo reconocen los isómeros
ópticos con diferencias de actividad entre 10 y 10 000 veces. Así por ejemplo, la hormona adrenalina
tiene 2 isómeros ópticos: la L-adrenalina y la D-adrenalina. La L-adrenalina aumenta la frecuencia
cardíaca en dosis 100 veces menores que la D-adrenalina. El cuerpo sólo sintetiza L-adrenalina, pero
en los laboratorios químicos se sintetizan ambas.
Como resultado de la unión estereo-específica de las drogas con las proteínas, éstas cambian
la actividad funcional de muchas proteínas. La interacción de las drogas con las proteínas se puede
traducir en aumento o disminución de su actividad biológica. Al conjunto de drogas que aumentan la
actividad de enzimas u otras proteínas se las llama agonistas, mientras que aquellas drogas que
inhiben la acción de las enzimas y otras proteínas se llaman antagonistas. Por lo tanto, los
sicofármacos pueden ser agonistas o antagonistas.
Las drogas tienen especificidad tisular
Las drogas se unen en forma relativamente selectiva sólo a algunas macromoléculas, las
que a su vez se localizan sólo en determinados tejidos, particularmente en algunos tipos de
células. Por esta razón, la gran mayoría de las drogas son bastante específicas, especialmente
cuando se usan en dosis bajas. Existen drogas que actúan modificando sólo el metabolismo
bacteriano ya sea porque inhiben la síntesis de proteínas, o de los ácidos nucleicos, o de algunos
metabolitos esenciales de estas células.
Al conjunto de estas drogas tan particulares se las llama comúnmente antibióticos y se
usan en medicina para combatir enfermedades infecciosas causadas por las diferentes bacterias.
Otras drogas presentan cierta especificidad por las células del corazón y se usan en medicina para
aumentar la fuerza de contracción de este músculo o para modificar el ritmo cardíaco. Hay drogas
que actúan en el riñón favoreciendo la eliminación de agua. Estas drogas son los diuréticos,
compuestos que se usan desde hace muchos años en la práctica médica para tratar una serie de
enfermedades.
Los psicofármacos
Una familia de drogas muy interesante afecta en forma relativamente exclusiva el funcionamiento
del cerebro y por lo tanto del sistema nervioso. Muchas de estas drogas modifican la conducta tanto de los
seres humanos como de los sujetos experimentales, es decir, los animales de uso corriente en los
laboratorios de investigación: ratas, ratones o conejos. A la familia de drogas que actúan en el sistema
nervioso central se las conoce como sicofármacos. Estas drogas afectan la “psiqué,” es decir, los
estados de la mente. Sólo una parte de los sicofármacos, son drogas de abuso, es decir aquellas drogas
que se consumen en forma compulsiva y desarrollan el fenómeno de la drogadependencia.
Por ejemplo, drogas como la fenitoína o la carbamacepina, prototipo de medicamentos
antiepilépticos, sin dudas son sicofármacos porque reducen la estimulación cerebral. Otro tanto
sucede con los anestésicos generales que alteran el estado de conciencia. Sin embargo, a pesar
de que los enfermos con epilepsia usan estas drogas por años, estos pacientes no se hacen
dependientes de este tipo de drogas, como tampoco son dependientes las personas que fueron
anestesiadas. El alcohol etílico, o el etanol, principio activo común a la cerveza, el vino, el pisco y
tantas bebidas alcohólicas, también reduce la estimulación cerebral, pero a diferencia de las
drogas antiepilépticas, causa rápida y muy severa droga-dependencia. Por lo tanto, el alcohol, a
diferencia de las drogas antiepilépticas o los anestésicos generales, es un sicofármaco de abuso,
es decir que produce adicción.
Repasando las sinapsis, la acción de los neurotransmisores y sus receptores
Hace aproximadamente cien años, el sabio español Santiago Ramón y Cajal, utilizando un
primitivo microscopio examinó minuciosamente una infinidad de cortes cerebrales. Observó que las
neuronas no estaban unidas entre sí. Estudios posteriores, con los poderosos microscopios
electrónicos, precisaron que la unión entre neuronas denota un espacio físico particular constituido por
los terminales especializados de las membranas de las células adyacentes. Uno de estos terminales, el
llamado pre-sináptico se caracteriza por la presencia de una enorme cantidad de pequeñas vesículas,
las que almacenan los neurotransmisores. Estas son sustancias químicas que usa la neurona para
comunicarse con otra neurona. Se definió la sinapsis como el espacio interneuronal, el sitio donde
ocurre la liberación de los neurotransmisores. La neurona, o la célula que recibe los neurotransmisores
se llama neurona post-sináptica.
Se han identificado numerosos neurotransmisores, tanto en el sistema nervioso central
como en el sistema autonómico. Estos son de naturaleza química muy diferente: algunos son
aminas, mientras otros son ácidos. Algunos son aminoácidos, otros son lípidos, otros contienen
azúcares, mientras otros son péptidos. Recientemente se han identificado 2 neurotransmisores que
son gases muy sencillos. Uno de ellos es el óxido nítrico (NO), y el otro es el monóxido de carbono
(CO). Todos los neurotransmisores se liberan en la sinapsis e interactúan con proteínas
específicas llamadas receptores. La unión del neurotransmisor con su receptor gatilla una
respuesta celular que activa o inhibe la neurona. Cada neurotransmisor interactúa con un o varios
receptores que le son exclusivos, de la misma forma como las llaves abren una cerradura.
Existen esencialmente dos tipos de receptores para neurotransmisores. Uno de ellos se
caracteriza porque transporta iones al interior de la célula, mientras otra extensa familia de
receptores está acoplada a la síntesis de mensajeros intracelulares. Por lo tanto, como
consecuencia de la interacción de un neurotransmisor con su receptor, o se movilizan iones al
interior de la neurona post-sináptica o se activa la síntesis de mensajeros intracelulares. Según la
naturaleza del neurotransmisor y su receptor, el resultado del reconocimiento y unión de los
neurotransmisores con su receptor hace que la neurona post-sináptica se despolarice
(neurotransmisor excitatorio) o se hiperpolarice (neurotransmisor inhibitorio). Muchos
sicofármacos se unen a estos receptores y activan o inhiben la sinapsis. Ejemplos clásicos son dos
neurotransmisores ampliamente estudiados: la acetilcolina y el ácido gama aminobutírico o
GABA.
La acetilcolina es el neurotransmisor de la unión neuromuscular de los mamíferos, el
transmisor químico que nos permite movilizarnos. En esta sinapsis, la acetilcolina interactúa con el
receptor nicotínico, también conocido como el receptor de la placa motriz, para diferenciarlo de
otros receptores nicotínicos localizados en los ganglios o en el cerebro. Este receptor es una proteína
constituida por cinco subunidades que forman un canal iónico muy selectivo, pero no exclusivo, para
el catión sodio. La unión de la acetilcolina a este receptor se traduce en un cambio en la
conformación de este conjunto de proteínas lo que abre durante mili-segundos el canal, posibilitando
la entrada de sodio al interior del músculo esquelético. La entrada de carga positiva al músculo lo
despolariza iniciando el proceso de la contracción muscular. Por otro lado, el GABA interactúa con el
receptor GABA-A, el cual es también una proteína con 5 subunidades que forma un canal selectivo
para el anión cloruro. Cuando el GABA se une a su receptor, éste cambia la conformación del
receptor y abre el poro del canal permitiendo la entrada de cloruros. Esto aumenta la carga negativa
en la sinapsis e impide su despolarización.
La acción de muchos sicofármacos ocurre a nivel de la sinapsis
Investigaciones de eminentes farmacólogos y fisiólogos durante los últimos 30-40 años han
permitido precisar que la acción de la gran mayoría de los sicofármacos ocurre a nivel de la
sinapsis. Se conocen diversos mecanismos que explican cómo los sicofármacos pueden modificar
la conducta humana. Uno de ellos es que en la sinapsis los sicofármacos son reconocidos y se
unen a los receptores de los neurotransmisores. Otro mecanismo indica que los sicofármacos
modifican el almacenamiento de los neurotransmisores en las vesículas sinápticas o interfieren con
el sistema de reciclaje de éstos. Otros mecanismos incluyen la modulación del receptor donde
actúan los neurotransmisores, o la acción de éstos en canales iónicos o de transporte de
metabolitos esenciales.
Un mecanismo de acción muy común de los sicofármacos es el de remedar la acción de
algún neurotransmisor en los receptores de la sinapsis. Este efecto ocurre aparentemente porque
existen grandes homologías estructurales entre la conformación espacial de los sicofármacos y los
neurotransmisores. Esta similitud permite que los sicofármacos activen o inhiban los receptores
para los neurotransmisores. Un ejemplo relativamente bien estudiado es el de la nicotina. Este
alcaloide, el producto natural de la planta Nicotiana tabacum, imita la acción de la acetilcolina en
los receptores nicotínicos. La nicotina llega al sistema nervioso y activa los receptores nicotínicos.
Esto se traduce en cambios conductuales, porque aumenta la actividad de estos receptores en
ciertas vías neuronales del cerebro. Otro tanto sucede con la morfina, el alcaloide de Papaver
somniferum. Este poderoso analgésico reconoce y activa los receptores opioides del sistema
nervioso porque imita la acción de las endorfinas, que son neurotransmisores de naturaleza
peptídica. Todos estos ejemplos son de sicofármacos que actúan como agonistas.
Existen otros sicofármacos que son antagonistas, es decir, inhiben la acción de los
neurotransmisores. Un ejemplo de estas drogas es la estricnina, un alcaloide que es un poderoso
estimulante del sistema nervioso que produce convulsiones. La estricnina antagoniza la acción
inhibitoria del neurotransmisor GABA. Como resultado de la inhibición de estas sinapsis,
predominan las sinapsis excitatorias que llevan a que los sujetos intoxicados con estas drogas
presenten severos cuadros convulsivos.
Otros sicofármacos como el diazepam y derivados, conocidos miembros de la familia de las
benzodiazepinas, se unen a un receptor para benzodiazepinas que es parte del receptor GABA-A,
facilitando la unión de GABA a este receptor. La activación del receptor de las benzodiazepinas hace
que el canal de cloruro, que naturalmente abre el GABA, se abra más, aumentado la cantidad de
cloruros que entran a la célula. Este mayor influjo de carga negativa impide que éstas se despolaricen,
explicando el efecto inhibitorio de estos sicofármacos. Este aumento de inhibición, o hiperpolarización,
explica la acción sedativa y ansiolítica de esta importante familia de sicofármacos.
Los psicofármacos modifican redes neuronales cerebrales
Para dilucidar cómo los sicofármacos modifican la conducta, no basta con entender la
unión de estas drogas con receptores cerebrales. Es necesario explicar cómo esta acción
modifica vías neuronales cerebrales comprometidas en la conducta. Las neuronas están
organizadas en torno a redes. Por lo tanto, el bloqueo o la activación de una determinada sinapsis
en un núcleo cerebral preciso, hará que se modifique no sólo esa sinapsis, sino la actividad de
una red neuronal, ya sea que ésta se inhiba o se exacerbe. Los sicofármacos actúan en todas
las sinapsis del cerebro a las que tengan acceso. El cambio conductual que se observa luego
de administrar un sicofármaco es la actividad integrada de todas las sinapsis y redes neuronales
que se modifican por la acción del sicofármaco, en todos los núcleos cerebrales donde este
sicofármaco actuó.
La cocaína es un poderoso estimulante que inhibe el mecanismo de reciclaje de un
conjunto de neurotransmisores llamados las aminas biogénicas, que incluye a la noradrenalina,
dopamina y la serotonina. Estos neurotransmisores están localizados en muchos núcleos
cerebrales. La cocaína bloquea el mecanismo de transporte intraneuronal de todas las aminas
biogénicas. De esta manera, la noradrenalina, la dopamina y la serotonina permanecen más
tiempo en la sinapsis, activando de forma mantenida sus receptores. Como resultado de esta
acción, aumenta significativamente la excitabilidad cerebral. Sin dudas, la cocaína exacerba todas
las vías neuronales donde las bioaminas actúan.
El mecanismo de la cocaína es semejante, pero no igual, al de numerosos antidepresivos
del tipo de la fluoxetina y drogas símiles, las que también interfieren con el reciclaje de las
bioaminas. El uso de fluoxetina durante meses ha resultado útil en el tratamiento de enfermos de
depresión. El mecanismo definitivo de la acción de estas drogas es aún desconocido.
Estos ejemplos demuestran que la acción de los sicofármacos es muy compleja, y que no
ha resultado obvio entender cómo estas drogas modifican la conducta humana. Estos ejemplos
apoyan la interesante conclusión de que los sicofármacos pueden aumentar la excitabilidad
neuronal a través de dos mecanismos diferentes: 1) bloquear sinapsis inhibitorias, o 2) estimular
sinapsis excitatorias. Por analogía, la acción inhibitoria de los sicofármacos se logra porque éstos
aumentan la actividad de sinapsis inhibitorias o bloquean las excitatorias.
Las drogas operan como neuromoduladores en la medida que estimulan o inhiben la
actividad sináptica a distintos niveles del proceso. En la figura siguiente se resumen las etapas de
la función sináptica que pueden alterarse por drogas y se ejemplifica con dos sustancias
ampliamente reconocidas como drogas: anfetaminas (como ejemplo de droga lícita) y cocaína
(como ilícita)
Droga-dependencia
El uso crónico de muchos sicofármacos, como la nicotina, el alcohol, las benzodiazepinas,
la cocaína, etc., produce adicción. Es decir, el uso repetido de estas drogas evidencia la tolerancia
y dependencia. Estas son dos condiciones complementarias que establecen las bases de la
droga-dependencia.
La tolerancia se refiere al hecho de que con el uso crónico de un sicofármaco, la
dosificación inicial se hace menos eficaz. Por lo tanto, se necesitan dosis mayores para
experimentar los efectos iniciales de la droga. La dependencia se refiere, en cambio, a que el
individuo necesita la droga y la busca en forma enérgica y compulsiva. Si este individuo no
adquiere el sicofármaco, experimentará una serie de signos y síntomas que acusan su
dependencia física y sicológica de la droga. La dependencia manifiesta el llamado síndrome de
privación, que es un conjunto de signos y síntomas característico de la abstinencia de cada
sicofármaco de abuso. Ambos fenómenos se desarrollan paralelamente. Si hay dependencia a un
sicofármaco, también hay tolerancia y viceversa. El abuso de todos los sicofármacos desarrolla
tolerancia y dependencia. Los sicofármacos que desarrollan más dependencia son la nicotina, la
cocaína y el alcohol.
Numerosos estudios demuestran que luego de 3-4 administraciones secuenciales de
cocaína se produce dependencia. Otro tanto ocurre con la nicotina y etanol. Una vez que ésta se
establece, es difícil liberarse de esta adicción, ya que la dependencia abre un apetito que busca
desenfrenadamente la droga. Los adictos no pueden y temen dejar la droga; su ausencia despierta
el síndrome de privación. El uso crónico de morfina y heroína no sólo produce dependencia, sino
además una severa tolerancia, lo que lleva a escalar la dosis de estas drogas. En el caso de la
heroína, la dosis de mantención de un individuo dependiente puede ser fácilmente 50-100 veces
mayor que la dosis de uso inicial. Esta escalada en el abuso de la droga se puede desarrollar en
cuestión de meses. Los mecanismos celulares que explican el desarrollo de la tolerancia y
dependencia son aún desconocidos, aunque las bases moleculares de este fenómeno se
investigan intensamente. Aparentemente la drogadependencia se relaciona con adaptaciones de
las células blanco a la estimulación continua de sus receptores, lo que implica cambios en la
expresión génica y la síntesis de proteínas particulares.
Bases genéticas del alcoholismo
Existen antecedentes respecto a que el alcoholismo tiene un componente hereditario que
predispone al consumo del etanol. Tal vez esto también ocurre con otras drogas de abuso, pero
esto aún no se sabe con certeza. Antecedentes fidedignos afirman que de padres alcohólicos
nacen con mayor frecuencia hijos que de adultos serán alcohólicos. Este hecho no está
relacionado con el ejemplo familiar, sino aparentemente con la existencia de genes que codifican
para esta conducta. Se sospecha que existen al menos 7 genes que codifican para el alcoholismo.
Se sabe, por ejemplo, que mellizos hijos de padres alcohólicos serán bebedores aunque ellos se
críen separados en familias no bebedoras. Esta característica permite señalar con cierta convicción
que el alcoholismo tiene una base genética que prima por sobre lo netamente social.
La mejor demostración de las bases genéticas del alcoholismo la hizo un investigador
chileno, el Dr. Jorge Mardones R. profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Chile.
Él desarrolló una cepa de ratas que son bebedores compulsivos de etanol. Separó las ratas
bebedoras de las abstemias y ha mantenido una colonia de animales de investigación que han
preservado esta característica por más de 100 generaciones de estos animales (más de 30 años).
Las ratas desarrolladas por el profesor Mardones son famosas en el mundo científico que estudia
las bases celulares del alcoholismo, y son un modelo extraordinariamente novedoso para estudiar
la genética del alcoholismo. Siguiendo el ejemplo de este investigador, se estudia igualmente la
genética que dispone a otras drogas de abuso. Sus resultados son aún incipientes, pero mostrarán
frutos a corto plazo.
CUESTIONARIO
1.
¿Cómo actúan las drogas, remedios o fármacos a nivel molecular?. Explique
2. ¿Qué diferencia existe entre una droga agonista y una antagonista?
3.
¿Qué se entiende por especificidad tisular? De ejemplos de drogas con especificada
tisular.
4.
Defina psicofármaco y de algunos ejemplos de ellos
5. ¿Qué se entiende por isómero óptico?
6.
¿Por qué el alcohol y otras drogas son consideradas psicofármacos de abuso?
7.
Explique como actúan y afectan a los neurotransmisores los siguientes psicofármacos:
8. a) Nicotina b) morfina c) estricnina d) cocaína
9.
¿Cuál es la diferencia entre la acción de las anfetaminas y la cocaína?
10. Con respecto a las drogas, explique que se entiende por:
a) tolerancia
b) dependencia
c) síndrome de privación
11. ¿Cómo explica la ciencia, actualmente, la adicción al alcoholismo?
12. ¿Cuál es el aporte del Dr. Mardones a la comprensión del alcoholismo?