OPIO El opio se extrae de una planta llamada adormidera (Papaver Somniferum) amapola. El vegetal produce un fruto en cápsula, globoso, que al hacerle unos pequeños cortes suelta un líquido que cuaja en contacto con el aire, el opio, y que contiene más de veinte alcaloides El uso del opio es desde hace mucho tiempo, una muestra de esto es que los griegos usaron el opio tanto con fines medicinales como placenteros. Uno de los más importantes grupos de péptidos es el de los opiáceos endógenos, cuyo nombre se debe a que actúan produciendo los mismos efectos que los analgésicos opiáceos derivados del opio Los opiáceos, Son derivados preparados a partir de la Goma de Opio. LA GUERRA DEL OPIO Durante el siglo XVIII el consumo de opio se había extendido tanto en China que el gobierno tuvo que recurrir a la importación de opio para poder atender la demanda. Los británicos que cultivaban la adormidera en la India se aprovecharon de esta situación para exportar grandes cantidades de opio a China y pagar así sus deudas comerciales. El Emperador chino tomó medidas drásticas para impedir esta importación y el contrabando que se había generado. Estas medidas arruinaron a los comerciantes ingleses y provocó la guerra del opio. El prototipo de analgésico central es la morfina, que, por tanto, es el modelo comparativo para cualquier fármaco o droga con efecto analgésico, además de haber sido el vehículo para el descubrimiento de los receptores opiáceos endógenos LA MORFINA En 1805 Friedrich Sortürner obtuvo un alcaloide de la adormidera al que en honor del dios griego Morfeo, denominó MORFINA. Cuando en 1853 Alexander Wood inventó la jeringuilla la morfina se empleó como remedio excelente para combatir el dolor. Con este fin se usó para calmar el dolor de los heridos en la Guerra Civil americana y la Guerra franco-prusiana. Pero muchos combatientes de estas batallas regresaron a sus hogares adictos a la morfina con una enfermedad que se llamó "la enfermedad del soldado". HEROINA En 1898 los laboratorios Bayer comercializaron un derivado de la morfina llamado heroína como un remedio "no adictivo" contra la tos. Este tremendo y peligroso error se mantuvo durante muchos años. LAS ENCEFALINAS O ENDORFINAS Las substancias derivadas del opio (morfina, heroína) ejercen su acción tanto de alivio del dolor como la euforia que producen al unirse o acoplarse a unos receptores específicos de opiáceos que se hallan ampliamente distribuidos por el cerebro La existencia de estos receptores específicos de opiáceos en el sistema nervioso quiere decir que el organismo debe tener sus propios opiáceos. Efectivamente así es. En el año 1975, Hughes y Kosterlitz sorprendieron a la comunidad científica al descubrir la existencia de algunas sustancias que tenían las mismas propiedades de la morfina y… que eran sintetizadas por el propio organismo; por ello se las denominó genéricamente endorfinas, y más tarde opiáceos endógenos, para diferenciarlos de los que no eran fabricados por el cuerpo, o exógenos. Después, y en muy poco tiempo, se descubrieron otras sustancias similares: encefalina, b-endorfina, dinorfina, etc. Curiosamente todos los opiáceos endógenos se localizan en zonas del sistema nervioso que guardan alguna relación con el procesamiento o la modulación del dolor. OPIACEOS n OPIOIDES SE DIVIDEN OPIOIDES Agonistas OPIOIDES ENDOGENOS Antagonistas OPIOIDES SINTETICOS EN 3 GRUPOS Coadyuvantes LEU ENCEFALINAS OPIOIDES ENDOGENOS MET ENDORFINAS ENDORFINAS BETA LOCALIZACION BETA-endorfina: Se encuentra en la hipófisis, en un grupo hipotalamico, en el septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular Encefalinas Derivadas de las glándulas suprarrenales y se encuentran también en el tracto gastrointestinal, en el SNC se distribuye en vías cortas, además en la medula espinal, en las laminas 1 y 2. MAPEO DE DISTRIBUCION A NIVEL PERIFERICO MEDULA SUPRARRENAL EN EL INTESTINO TRACTO URINARIO EN PULMON EN GLOBULOS ROJOS EN SISTEMA INMUNITARIO A NIVEL MEDULAR: • HAZ PALEOESPINOTALAMICO A NIVEL SUPRAESPINAL: 1. SUSTANCIA PERIACUEDUCTAL 2. NERVIO TRIGEMINAL 3. NUCLEO PARABRAQUIAL Y DEL TRACTO SOLITARIO 4. HABENULA 5. SISTEMA LIMBICO 6. AMIGDALA 7. CUERPO ESTRIADO 8. HIPOTALAMO SINTESIS DE ENDORFINAS n Proviene de una molécula precursora la POMC (propiomelanocortina o preopiomelano- cortina) El factor hipotalámico desencadenante de la producción de endorfinas hipofisarias, es el «P. O. M. C. » o Preopio-Melano-Cortina, que se libera cuando hay albúminas heterólogas y desencadena el estrés. La más común de ellas, es la «BETA-ENDORFINA», que es sintetizada por una cadena peptídica larga, que también contiene ACTH, la hormona liberada por la hipófisis anterior y que estimula la corteza suprarrenal. n En la hipófisis, un solo gen esta encargado de sintetizar endorfina y acetilcolina. SINTESIS DE ENCEFALINAS n Derivan de las glándulas suprarrenales como parte de una macro proteína, la PROENCEFALINA- A n Son sintetizadas por células cromafines de la medula suprarrenal. n Su concentración aumenta en el asta posterior de la medula espinal Estas dos moléculas están muy relacionadas, debido a que las hormonas de la medula suprarrenal, se libera en situaciones de stress y por lo tanto al mismo tiempo se libera encefalina, y es por esa razón que cuanto estas en una situación de excitabilidad y recibes un golpe, no te duele, porque la endorfina causa euforia y alivia el dolor, y tiene un efecto en conjunto con la encefalina. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES receptor (mu) (kappa) (delta) Ligando endógeno -endorfina dimorfina encefalinas El receptor mu y el delta poseen un peso molecular entre 150 .000 y 750-875.000. El receptor kappa, posee una estabilidad única, es resistente al calor y posee un peso molecular entre 30.000 - 400.000 p.m. Los receptores mu representan el 22% de los R. opioides Los receptores delta el 35% Los receptores kappa el 42% entre los tres reúnen el 99% de los receptores Hoy se sabe que existen receptores diferentes, presentes en una misma célula, lo que se llama CONEUROTRANSMISIÓN. DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES Para conocer su distribución es necesario pensar en sus acciones farmacológicas: analgesia, depresión del centro respiratorio, depresión de la peristalsis del intestino con aumento del tono del músculo liso intestinal, (constipación) depresión de las contracciones del tracto urinario así como aumento del tono del músculo liso, (retención urinaria) acción sobre el sistema nervioso central. Inyectando morfina radiactiva en S.N. de mamífero se vio que el mapeo de distribución correspondía estrictamente 1) a nivel medular, al haz paleoespinotálámico en la lámina I , II y IV 2) a nivel supraespinal se los vio en la sust. periacueductal, nervio trigeminal, núcleo parabraquial, núcleo del tracto solitario, en la habénula, el sistema límbico (= conducta emocional del dolor), amígdala, cuerpo estriado, hipotálamo. 3) a nivel periférico, el Prof. Ferreira descubrió, metilando la morfina para que no pasara la barrera hematoencefálica, que existían receptores periféricos de los opiáceos. y que sus efectos eran revertido por naloxona. Fuera del Sistema Nervioso, se los encontró en la Médula suprarrenal, en el intestino, en el tracto urinario, en el pulmón, en los glóbulos rojos y en el sistema inmunitario (= receptor epsilon). MECANISMO DE ACCION DEL RECEPTOR Y SUS AGONISTAS Los sucesos o eventos que siguen a la unión del receptor con sus agonistas son complejos e intervienen Los canales iónicos (Ca++, Na+, y Mg++) La calmodulina La adenilciclasa Los nucleótidos cíclicos La hiperpolarización de la neurona. Al despolarizarse la fibra C, aumenta el Ca++ intracelular lo que lleva a la liberación de glutamato y aspartato (aminoácidos excitatorios= AAE), neuroquininas, sustancia P. Al interactuar el receptor con el agonista, disminuye la frecuencia de descarga de las fibras C. que se hiperpolariza. El receptor es presináptico. El receptor también es postsináptico sobre las neuronas de proyección: sistema límbico, regulación y modulación de la percepción, también intervienen en la modulación del dolor, interviniendo en el mecanismo "WIND UP" (potenciación) mediada por el receptor NMDA-glicina. donde los opioides cambian la disponibilidad del Mg++ que actúa como regulador de la compuerta. Los opioides actúan también impidiendo la entrada de Ca++ dentro de la célula: a) los receptores mu aumentan la salida de iones K lo que impide la entrada de Ca++ b) los receptores kappa inhiben la entrada de Ca++ a la neurona por disminuir el influjo a través de los canales de Ca++ voltaje dependiente. Por lo tanto el aumento de Ca++ intracelular, disminuye el efecto analgésico entre los opioides. Los opioides disminuyen los aumentos de la acumulación de AMPc producidos por las prostaglandinas. Este efecto es antagonizado por naloxona y depende de la presencia de GTP (guanosintrifofato). La disminución de Ca++ intracelular potencia el efecto analgésico de los opioides. Los nucleótidos cíclicos (al AMPc y el GMPc) se ha visto que tienen funciones opuestas en lo diferentes sistemas biológicos como por ej. El simpático y el parasimpático. Estos segundos mensajeros, también actúan en el mecanismo de acción de los opioides con funciones opuestas es decir que el AMPc provoca hiperalgesia y el GMPc provoca analgesia. Veremos un poco esto más detalladamente. La unión del agonista con el receptor, disminuye la síntesis neuronal de AMPc, fundamental en la analgesia. Los nucleótidos cíclicos pueden: ---estar vinculados directamente en la transmisión sináptica a través del modelo del 2do. mensajero. --- también tienen otras funciones en el S.N. incluyendo, regulación microtubular y biosíntesis neurotransmisora. El Ca++ y la calmodulina, tienen un número de roles en las funciones intracelular y la "cupla" receptor-opioide. Los opioides disminuyen los aumentos de la acumulación de AMPc producidos por las prostaglandinas. Este efecto es antagonizado por naloxona y depende de la presencia de GTP (guanosintrifosfato). la verdadera importancia del AMPc radica en que para la síntesis de las sustancias que producen el dolor, se utiliza el mecanismo de segundo mensajero y se activa por medio del AMPc, uno de los estímulos que causan su formación son las prostaglandinas y la sustancia p. y recordemos el papel de estas frente al dolor, por lo tanto, el AMPc, se inactiva y eso evita la síntesis de sustancias que producen el dolor, al no haber AMPc, no hay síntesis, y por esa razón el GMPc , es analgésico, porque sustituye al AMPc y pues al no tener la misma función los mecanismos quedan bloqueados y no se lleva a cabo. EFECTOS n n n n n GENERALES: Disminuyen el dolor y su repercusión psicológica, sin perdida de conciencia. Deprimen el SNC Favorecen el sueño Producen sedacion BETA-ENDORFINA: En la circulación.. Tiene efectos analgésicos Aumenta la síntesis de corticosterona en glándulas suprarrenales Se encuentra activa en LCR Disminuye la liberación de hormona estimulante de tiroides, y de vasopresina a nivel de la glándula hipofisiaria ENCEFALINAS n n n n Actúa como neurotransmisor Inhiben la actividad de las neuronas nociceptivas Produce hiperactividad, convulsiones o sedacion Inhiben la actividad del SNC DEGRADACION n La liberación de las encefalinas del tejido nervioso, es dependiente DEL CALCIO n Las encefalinas son inactivadas mediante: HIDRÓLISIS ENZIMATICA n REABSORCION