Perspectiva terapéutica Nuevo horizonte para las drogas Ya en 1990, la ciencia empezó a considerar un camino alternativo para la investigación y hallazgo de nuevas drogas. Se las llama drogas alostéricas, y su cualidad es que a nivel molecular, actúan en sitios distintos de los usados por las drogas convencionales. Las drogas alostéricas interactúan con dominios únicos en los receptores, graduando la forma en que éstos se activan en presencia de la droga, limitando así los efectos colaterales. Esa sería una de sus grandes ventajas. Según los expertos, otra de sus ventajas es que pueden ser más seguras que las drogas convencionales, porque se podrían administrar en concentraciones más pequeñas. Una nueva perspectiva se abre así con esta clase de drogas selectivas. Y aunque mucho queda por investigar y comprobar sobre su eficacia real, al menos ya implican un horizonte innovador para la medicina. La ciencia podría estar arribando al surgimiento de una nueva clase de medicamentos: las drogas alostéricas. Los moduladores alostéricos (“otro sitio”) actúan en blancos donde las drogas convencionales normalmente no actúan. Apuntan a moléculas selectas en el organismo, y prometen tener menos efectos colaterales que las drogas clásicas. Y no sólo eso, pretenden llegar a constituirse en nuevas terapias para enfermedades aún sin tratamiento. Por fortuna, cada vez hay mayor disponibilidad de medicamentos, pero todavía resta mucho por descubrir. Actualmente, la ciencia está echando mano de una nueva estrategia, basada en el alosterismo. Y ya se piensa en que revolucionará la manera de descubrir nuevas drogas y que podría suministrar tratamientos para enfermedades que todavía son intratables. El término alosteria viene del griego allos, "otro" y stereos, "sólido". La regulación alostérica de una enzima o proteína se produce cuando una molécula se une a un sitio alostérico en una proteína, es decir un lugar biológico distinto a su lugar activo (sitios distintos a los que la medicación convencional se adhiere para actuar). Las drogas clásicas u ortostéricas apuntan al sitio activo de las enzimas y afectan a un subtipo; pero esto también afectará al grupo, porque los subtipos de cualquier receptor tienen sitios activos similares. Un inhibidor destinado a desactivar un subtipo, también puede inhibir otros relacionados y esto es lo que potencialmente produce los efectos colaterales. Las drogas alostéricas en cambio, en lugar de activar o inhibir las moléculas que son target de las drogas clásicas, pueden actuar más como “moduladores de intensidad” y por tanto podrían causar menos efectos colaterales. Una droga alostérica se puede unir a un sitio que es específico a un solo subtipo, y no afectar a los otros subtipos y por ello limitar los posibles efectos colaterales. No solamente pueden actuar como interruptores sino que pueden matizar los efectos de las drogas intensificando o suavizando la actividad requerida. Ejemplo de moduladores alostéricos son las benzodiazepinas. Gracias a diversos descubrimientos derivados de la tecnología, las compañías farmacéuticas están indagando con mayor fuerza sobre esta clase de drogas. Por ello, buscan agentes que interactúen en receptores topológicamente distintos a los que normalmente las sustancias químicas se unen. En 1990, los científicos comenzaron a considerar esta propiedad alostérica y se concentraron en unas moléculas de la superficie de la célula llamadas GPCR (G protein coupled receptors), familia de proteínas presentes en la mayoría de los procesos fisiológicos, que son el target más común de la mayoría de los medicamentos hoy (tienen como target sólo un octavo de todos estos GPCR). El problema con la mayor parte de las drogas en la actualidad, es que se unen a estas proteínas en lugares que también son compartidos por otras proteínas. Entonces, mientras producen el efecto terapéutico deseado, también causan efectos no deseados, sostiene el farmacéutico doctor Arthur Christopoulos, de la Universidad Monash en Melbourne, especialista en el tema; quien agrega, “en muchas enfermedades los efectos colaterales son casi tan malos como lo que se está intentado tratar”. Ubicando sitios aún más específicos en las proteínas que son target, y diseñando moléculas que se unan sólo a estos sitios, el doctor Christopoulos y su equipo de investigadores están mejorando considerablemente la selectividad en las drogas. Los tratamientos para la esquizofrenia son un ejemplo de ello. La mayoría de las drogas antipsicóticas en el mercado se unen a sus targets en todo el cuerpo. Estos investigadores descubrieron una molécula que se une a sitios sólo en las proteínas del cerebro que requieren tratamiento; y esto reduce dramáticamente los efectos colaterales. Ahora, muchas compañías farmacéuticas invierten fuertemente en programas que utilizan este método. Investigadores de Merck Research Laboratories en Estados Unidos, identificaron ya una familia de moduladores alostéricos altamente selectivos del grupo ImGluR5 (I metabotropic glutamate receptor subtype 5) que ejerce un espectro de efectos moduladores alostéricos positivos y negativos. Este grupo receptor juega un rol significativo en un número importante de enfermedades del sistema nervioso central que incluyen dolor, ansiedad, adicción a la cocaína y esquizofrenia. Ya están trabajando para desarrollar toda una nueva línea de terapias farmacológicas basadas en esta acción alostérica. Asimismo, Addex Pharmaceuticals, compañía suiza de biotecnología, desarrolla moduladores alostéricos desde 2002. Su producto líder es ADX10059, en fase IIb de ensayo clínico para el tratamiento de reflujo gastroesofágico (GERD) y de migrañas. ADX10059 es un inhibidor del mGluR5. Conjuntamente con la compañía Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals Inc., de Johnson & Johnson, han desarrollado el modulador alostérico positivo ADX71149, para el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad. Mediante dos acuerdos diferentes con Merck & Co., Inc., están desarrollando estos moduladores para tratar mal de Parkinson, y esquizofrenia. El doctor Vincent Mutel, cofundador y CEO de Addex Pharmaceuticals cree que esta clase de aproximación, es claramente, la misión de la biotecnología y esta innovación deberá ser lo “corriente”. Para la doctora Charlotte Keywood, CMO de Addex, las drogas convencionales se unen a los receptores donde los propios activadores moleculares del cuerpo se unen (por ejemplo, los ligantes endógenos) específicamente al sitio activo del receptor. Los moduladores alostéricos se unen a un sitio diferente del ligante endógeno y son no competitivos porque se unen a receptores y modifican su función, aún si el ligante endógeno también se está adhiriendo. Por su modo de acción, los moduladores alostéricos no se limitan a “prender o apagar un receptor”, como lo hacen las drogas convencionales. Ofrecen control sobre el grado de activación o desactivación del receptor y el propio organismo mantiene el control sobre la función del receptor. Para la doctora Keywood, sin duda las drogas alostéricas son las drogas que más ventajas poseen, y su potencial reside en poder ofrecer gran selectividad y mejor modulación en el control de los receptores que intervienen en la enfermedad. En el mercado ya se encuentran Maraviroc (de nombre comercial Selzentry, del laboratorio Pfizer) antagonista del receptor CCR5, indicado para el tratamiento en combinación antirretroviral de adultos con HIV. Y Cinacalcet (Sensipar en Estados Unidos, del laboratorio Amgen) para tratar el hiperparatiroidismo secundario (condición en la que el cuerpo produce demasiada hormona paratifoidea, sustancia natural necesaria para controlar la cantidad de calcio en sangre) en los pacientes con enfermedad crónica al riñón. Además, diversas drogas están en diferentes fases de ensayo clínico, para tratar las deficiencias cognitivas en Alzheimer. Las drogas alostéricas son una gran esperanza pero también son un enorme desafío para la ciencia. El hecho es que en un experimento pueden tener un efecto, y en un segundo experimento pueden tener otro. El ya mencionado doctor Christopoulos, afirma que los investigadores deben realizar múltiples ensayos para probar las drogas candidatas, y asegurarse de que los componentes actúen correctamente, en el lugar preciso. Los científicos afirman que podrían ser más seguras que las drogas ortostéricas porque se pueden tomar concentraciones más pequeñas. En definitiva, los investigadores tomaron un camino alternativo en el estudio y descubrimiento de nuevas drogas, y apuntaron a estos moduladores alostéricos como una nueva clase de agentes terapéuticos que prometen ofrecer mejores resultados y mayor eficiencia para tratar enfermedades, mayor selectividad y modulación, menos efectos colaterales y más esperanza para afecciones todavía sin tratamiento. Referencias: Laboratorios Addex Pharma. http://www.addexpharma.com/ Laboratorios Pfizer. http://media.pfizer.com National Institutes of Health, Estados Unidos. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801477 http://www.nlm.nih.gov “Molecular Pharmacology” http://molpharm.aspetjournals.org Tag – drogas alostéricas Drogas alostéricas, las drogas alostéricas actuan en sitios diferentes a las convencionales, drogas alostéricas interactúan con dominios únicos en los receptores, drogas selectivas, moduladores alostéricos, regulación alostérica de una enzima o proteína, propiedad alostérica, moduladores alostéricos altamente selectivos del grupo ImGluR5, I metabotropic glutamate receptor subtype 5 Nueva sinopsis Las drogas alostéricas, actúan en sitios diferentes -a nivel molecular- en comparación con las drogas convencionales. Las drogas alostéricas interactúan con dominios únicos en los receptores, graduando la forma en que éstos se activan en presencia de la droga, limitando así los efectos colaterales. Según los expertos, otra de sus ventajas es que pueden ser más seguras que las drogas convencionales, porque se podrían administrar en concentraciones más pequeñas. Una nueva perspectiva se abre así con esta clase de drogas selectivas. Y aunque mucho queda por investigar y comprobar sobre su eficacia real, al menos se vislumbra un horizonte innovador para la medicina.