Vía de las Pentosas

RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Dr. Marcelo Rodríguez Piñón (DMTV-MSc)
Profesor Adjunto de Bioquímica
CURSO DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
Área Bioquímica
Departamento de Biología Molecular y Celular
Facultad de Veterinaria
2014
RUTA DE LAS PENTOSAS
1. Definición, funciones y localización
2. Fases (ramas)
• Oxidativa
• De reconversión de Pentosas
3. Reacciones
4. Balance
5. Regulación
6. Función Biológica
RUTA DE LAS PENTOSAS
(Vía de las Pentosas o del
Fosfogluconato)
 Ruta alternativa de oxidación de la Glucosa.
 Genera poder reductor en forma de NADPH
para biosíntesis de Ácidos Grasos (AG) y
Dickens,de
Bernard
Colesterol y para elFrank
mantenimiento
Glutatión
reducido (GSH). Horecker, Fritz Lipmann
y Efraím Racker, 1950s
 Produce Ribosa-5-Fosfato (R5P) para síntesis de
Otto Warburg, 1930
Nucleótidos
y Ácidos Nucleicos
RUTA DE LAS PENTOSAS
(Vía de las Pentosas o del
Fosfogluconato)
 Ruta alternativa de oxidación de la Glucosa.
 Genera poder reductor en forma de NADPH
para biosíntesis de Ácidos Grasos (AG) y
Colesterol y para el mantenimiento de Glutatión
reducido (GSH).
 Produce Ribosa-5-Fosfato (R5P) para síntesis de
Nucleótidos y Ácidos Nucleicos.
Vía de las Pentosas
NADPH + H
+
NADP+
Glucosa
G6P
6PGluconato
CO 2
F6P
+
NAD
NADH+H+
NADPH + H
R5P
F1,6BP
DHAP
NADP+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
DNA-RNA
+
Ruta de las Pentosas
• Sustrato: Glucosa,6-Fosfato (G6P).
• Oxidante: Coenzima NADP+.
• Productos: NADPH + H+ y Ribosa,5-Fosfato (R5P).
• Intermediarios que se reciclan o productos que
alimentan la Glucólisis: Fructosa-6-Fosfato (F6P) y
Gliceraldehido-3-Fosfato (GAP).
RUTA DE LAS PENTOSAS
1. Definición, funciones y localización
2. Fases
• Oxidativa
• De reconversión de Pentosas
3. Reacciones
4. Balance
5. Regulación
6. Función Biológica
RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Funciones:
1. Producir poder reductor citosólico en forma
de NADPH+H+ para:
• síntesis de Ác. Grasos y esteroides.
• mantener el
ambiente
reductor
citosólico (Glutatión reducido GSH).
2. Producir Ribosa 5-P para la síntesis de
Nucleótidos y Ác. Nucleicos.
3. Reciclar los intermediarios F6P y GAP hacia la
Glucólisis.
H+
Estructura del NADPH +
H
CONH 2
H+
-N+
O
NAD+ /
NADH +
H+ =
700 / 1
-O
H
P O
CH2
Nicotinamida
o
NADP+ / NADPH + H+ = 0,014 / 1
Ribosa
NH2
O
Vías Ox.
(degradativas)
NAD+
NADH+
Vías Red.
(sintéticas)
NADP+
H+
NADPH+
N
N
Adenina
N
N
H+
-O
P O
CH2
O
o
Ribosa
ATP
O
O
P
O-
O-
Fosfato
Ruta de las Pentosas
• Localización tisular:
Tejidos que tienen activa biosíntesis de AG y
Colesterol:
Hígado, tejido adiposo, glándula mamaria (en lactación),
glándula adrenal y gónadas.
Tejidos que necesitan mantener Glutatión reducido
(GSH) contra formación de radicales libres oxidantes:
Glóbulos rojos, ovocito, critalino.
Tejidos que presentan activa proliferación y recambio
celular:
Médula ósea, mucosa intestinal, útero y glándula mamaria
(en gestación).
Gomez-Sanchez E.P. ,et al. Hexose-6-Phosphate Dehydrogenase and 11 beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 Tissue
Distribution in the Rat. Endocrinology, (2007). doi:10.1210/en.2007-0328.
G6PDH
por IHQ
en rata
hígado
adiposo
testículo
adrenal
cerebro
Ruta de las Pentosas
• Localización celular:
Citosol: las enzimas participantes están
distribuidas libremente.
adiposo
G6PDH
por IHQ
en rata
Gomez-Sanchez E.P. ,et al. Hexose-6-Phosphate Dehydrogenase and 11 beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 Tissue
Distribution in the Rat. Endocrinology, (2007). doi:10.1210/en.2007-0328.
Vía de las Pentosas
NADPH + H
FASE
OXIDATIVA
+
NADP+
Glucosa
G6P
6PGluconato
CO 2
F6P
+
NAD
NADH+H+
NADPH + H
R5P
F1,6BP
DHAP
NADP+
GAP
1,3BPG FASE DE
RECONVERSIÓN DE
3PG PENTOSAS
2PG
PEP
PIR
DNA-RNA
+
Fase Oxidativa
H – C – OH
NADPH+H+
NADP+
H – C – OH
O
H2 O
OH – C – H
H – C – OH
H–C
NADPH+H+
COO-
NADP+
H – C – OH
OH – C – H
CO2
CH2OH
C –– O
G6P
H – C – OH 6-P Gluconato H – C – OH
Deshidrogenasa
Deshidrogenasa
H – C – OH
CH2OPO32-
G6P
CH2OPO32-
6-P Gluconato
Gº´= -4.2 Kcal/mol
H – C – OH
CH2OPO32-
Ribulosa 5-P
1C
5C
6C
5C
2 x 5C
3C
6C
5C
7C
4C +5C
4C
6C
Ruta de las Pentosas
ingresos - salidas
3 NADP+
3 NADPH+H+
3 CO2
3 NADP+
+
3
NADPH+H
3H O
2
18
18
3 G6P
3 6-P Gluconato
15
3 Ribulosa 5-P
F. Ox.
Vía de las Pentosas
NADPH + H
+
NADP+
Glucosa
G6P
6PGluconato
CO 2
F6P
+
NAD
NADH+H+
NADPH + H
R5P
F1,6BP
DHAP
NADP+
GAP
1,3BPG FASE DE
RECONVERSIÓN DE
3PG PENTOSAS
2PG
PEP
PIR
DNA-RNA
+
Reacciones de epimerización e isomerización de la
Ribulosa-5-P
2/3
CH2OH
C –– O
1/3
C –– O
OH – C – H
H – C – OH
CH2OH
H – C – OH
H – C – OH
epimerasa
CH2OPO32-
Xilulosa 5-P
H – C – OH
O
C–H
H – C – OH
isomerasa
H – C – OH
CH2OPO32-
CH2OPO32-
Ribulosa 5-P
Ribosa 5-P
Ruta de las Pentosas
ingresos - salidas
3 NADP+
3 NADPH+H+
3 CO2
3 NADP+
+
3
NADPH+H
3H O
2
18
18
15
3 G6P
3 6-P Gluconato
F. Ox.
3 Ribulosa 5-P
5
1/3
R5P
5
X5P
6
5
F6P
X5P
6
3
F6P
GAP
2/3
F. de
Re
Con
Ver
sión
de
Pento
sas
Fase de reconversión de Pentosas
enzimas
1. Transcetolasas: transfieren 2 C
(TPP o Vit B1)
2. Transaldolasas: transfieren 3C
• Dadores de C: cetosas
• Aceptores de C: aldosas
Sindr. Wernicke-Korsakoff
Neuroimaging of the Wernicke-Korsakoff syndrome (2009).
Sullivan EV and Pfefferbaum A.
Alcohol Alcohol 44:155-65.
• La encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff's son el resultado de
la deficiencia de Tiamina y su antededente mas frecuente es la dependencia
crónica al alcohol.
• Signos cardinales: oftalmoplegia, nistagmo, ataxia, confusión y amnesia.
Ruta de las Pentosas
ingresos - salidas
3 NADP+
3 NADPH+H+
3 CO2
3 NADP+
+
3
NADPH+H
3H O
2
18
18
3 G6P
3 6-P Gluconato
3
+
GAP
15
3 Ribulosa 5-P
Transceto.
7
5
S7P
5
X5P
F6P
+
1/3
R5P
Transaldo.
6
F. Ox.
Transceto.
4
5
E4P
X5P
6
F6P
+
3
GAP
2/3
F. de
Re
Con
ver
sión
de
Pento
sas
1C
6C
5C
2 x 5C
3C
6C
5C
7C
4C +5C
4C
6C
5C
Ruta de las Pentosas: descripción
Comprende 8 reacciones organizadas en 2 Fases:
 Fase oxidativa: comprende las 3 primeras reacciones, en las que la
G6P se oxida y decarboxila para dar Pentosas, a expensas del
NADP (oxidado) que se reduce a NADPH + H+.
Enzimas: Deshidrogenasas específicas.
 Fase de reconversión de Pentosas: En las 5 últimas reacciones las
Pentosas se reconvierten en cetosas y aldosas de 7C - 3C, 6C - 4C
y 6C - 3C, para dar F6P y GAP.
Enzimas: isomerasas, epimerasas , transcetolasas y transaldolasas.
Ruta de las Pentosas: descripción
Interacciones con la Glucólisis:
 El sustrato del cual parte la Ruta de las Pentosas es G6P.
 Los Productos F6P y GAP, alimentan la Glucólisis.
Igual a la Glucólisis
 Todos sus intermediarios son fosforilados.
Diferente a la Glucólisis
Produce CO2 .
No produce ATP.
Utiliza NADP+.
Ruta de las Pentosas
Fase oxidativa
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O  3 Ribosa 5-P + 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2
Fase de reconversión de Pentosas
3 Ribosa 5-P  2 F6P + 1 GAP
Global
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O  2 F6P + 1 GAP + 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2
18 C
12 C + 3 C
+
3C
Ruta de las Pentosas: Balances
 Generación de poder reductor citosólico:
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O  2 F6P + GAP + 6 NADPH + 6H+ + 3 CO2
 Producción de R5P:
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O  3 R5P + 6 NADPH + 6H+ + 3 CO2
 Oxidación total hasta CO2 (se ha planteado que la Glucosa se puede
oxidar totalmente hasta C02 dando 6 vueltas en la Ruta):
G6P + 12 NADP+ + 6 H2O  6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+
Ruta de las Pentosas: Regulación
 Reacción (1) es irreversible:
ΔGo’ = - 4.2 Kcal/mol (espontánea o favorable).
 Enzima (1) “Clave” o reguladora: G6PDH (Glucosa,6-Fosfato
Deshidrogenasa).
• La síntesis de G6PDH es estimulada por la Insulina.
• La G6PDH está regulada por el poder reductor:
el NADP+, además de sustrato, es modulador alostérico positivo
y el NADPH es inhibidor.
RUTA DE LAS PENTOSAS :
REGULACIÓN
1. Fase Oxidativa: G6P deshidrogenasa
1) Por síntesis de E INSULINA
2) NADP+/NADPH+H+
2. Fase de reconversión de Pentosas
1) Por disponibilidad de SUSTRATOS
Coordinación con otras vías:
La Xil-5P estimula la síntesis de F2,6BP y de
las enzimas participantes en la lipogénesis.
Vía de las Pentosas
NADPH + H
NADP+

Glucosa
G6P

 Insulina
NAD
NADH+H+
6PGluconato
NADPH + H
R5P
F1,6BP
+
NADP+
CO 2
F6P
DHAP
+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
DNA-RNA
+
“humble”: modesto, sencillo, humilde.
Ruta de las Pentosas: Función Biológica I
• Aporte de NADPH + H+ citosólico para biosíntesis de AG y
Colesterol:
 Biosíntesis de AG: el Complejo AG Sintasa, gasta 2 NADPH por
cada 2 C adicionados.
 Síntesis de colesterol a partir de AcetilCoA: El NADPH es usado en
etapas intermedias, síntesis de mevaleno y escualeno.
• Tejidos que presentan activa biosíntesis de lípidos:
Hígado, tejido Adiposo, glándula mamaria (en lactación), glándula
adrenal y gónadas.
Ruta de las Pentosas: Función Biológica I
30%
de la Glc
NADP+
en Hígado
Glucosa
NADPH + H
G6P
CO 2
R5P
F1,6BP
+
NAD
NADH+H+
NADP+
6PGluconato
F6P
DHAP
+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
NADPH + H
+
Ruta de las Pentosas: Función Biológica II
• Aporte de NADPH + H+ citosólico para el mantenimiento del
poder reductor citosólico (Glutatión reducido GSH):
 La vida media de los eritrocitos (120 días) disminuye si no se
garantiza poder contrarrestar la liberación de radicales superóxido
(O2- ) y del peróxido de hidrógeno (H202) .
 Deficiencia de G6PDH: Anemia congénita, crónica o hemolítica
aguda inducida (por primaquina, ciprofloxacina, etc).
• Tejidos que dependen del mantenimiento del Glutatión
reducido GSH:
Glóbulos rojos, ovocito, cristalino.
Ruta de las Pentosas: Función Biológica II
NADPH + H
+
NADP+
Glucosa
G6P
6PGluconato
CO 2
F6P
R5P
F1,6BP
DHAP
+
NAD
NADH+H+
NADP+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
NADPH + H
+
2
2
Ruta de las Pentosas: Función Biológica III
• Producción de R5P para biosíntesis de Nucleótidos y Ácidos
Nucleicos (DNA-RNA).
• Producción de NADPH para formación de desoxinucleótidos.
• Tejidos en activa proliferación y recambio celular:
Médula ósea, mucosa intestinal, útero y glándula mamaria (en gestación).
Ruta de las Pentosas: Función Biológica III
NADPH + H
+
NADP+
Glucosa
G6P
6PGluconato
CO 2
F6P
+
NAD
NADH+H+
NADPH + H
R5P
F1,6BP
DHAP
NADP+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
DNA-RNA
+
Ruta de las Pentosas: Función Biológica III
Glucosa
G6P
F6P
R5P
F1,6BP
DHAP
+
NAD
NADH+H+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
Ruta de las Pentosas: Función Biológica IV
• Oxidación total de Glucosa hasta CO2
Esta función es hipotética y no sería fisiológicamente posible,
dado que implicaría un retorno o reversión de la Glucólisis
(desde GAP y F6P hacia G6P).
Ruta de las Pentosas: Función Biológica IV
NADPH + H
+
NADP+
Glucosa
G6P
 Insulina
R5P
F1,6BP
+
NAD
NADH+H+
6PGluconato
CO 2
F6P
DHAP
NADP+
GAP
1,3BPG
3PG
2PG
PEP
PIR
NADPH + H
+
Ruta de las Pentosas: Función Biológica IV
• Oxidación total de Glucosa hasta CO2
Esta función es hipotética y no es fisiológicamente posible,
dado que implicaría un retorno o reversión de la Glucólisis
(desde GAP y F6P hacia G6P), en tejidos que están sometidos
a las acciones metabólicas de la Insulina (estímulo de la
biosíntesis de lípidos y de la glucólisis) y la acción mitogénica
de la Insulina (estímulo del crecimiento y de la proliferación
celular).
FIN