[PDF] Genes y Neurobiología del Desarrollo

GENES Y NEUROBIOLOGIA DEL DESARROLLO
-Qué relación existe entre los genes y las razas humanas?
Los seres humanos son organismos vivos complejos que se caracterizan por su
apariencia y comportamiento en cada fase de su ciclo de vida. Los factores hereditarios se
trasmiten de generación en generación y determinan las variaciones observadas entre las
especies. Naturalmente nos proporcionan las bases biológicas para muchas de nuestras
potencialidades o vulnerabilidades como seres humanos.
Nuestra dotación genética, como especie, es una colección única de unidades de
herencia discretas (genes) que para la mayor parte se hallan linealmente ordenados en 46
cromosomas (22 pares de cromosomas homólogos y dos cromosomas sexuales). Esta
colección de genes nos hace a la vez parecidos y distintos de otros organismos.
Gran número de rasgos físicos y psicológicos (género, altura, inteligencia) están, al
menos parcialmente, bajo control genético.
Algunas diferencias intraespecie, como el género, se deben a variaciones en el número
y tipo de genes presentes en el individuo. Otras (grupo sanguíneo, peso, color de los ojos) se
deben a la presencia de formas múltiples (alelos polimórficos) de genes específicos que se
hallan distribuidos entre la población. En otros casos los cambios en los genes son más sutiles
y hacen al individuo más susceptible a factores adicionales, genéticos o ambientales, que le
llevaran a una expresión fenotípica con significación clínica.
Algunas variaciones alélicas son tan significativas que se les conoce como
mutaciones, estas pueden conducir a enfermedades como el Síndrome de Rett, la enfermedad
de Huntington o el síndrome de Marfan.
Algunas diferencias intraespecie pueden depender del sexo del progenitor que pasa
una porción determinada de material genético a través del proceso genético reconocido como
“imprinting”.
No siempre todos los genes están activos al mismo tiempo, por lo que las diferencias
en la maduración entre individuos de una misma especie pueden deberse a otros factores.
Qué son los genes?
Los genes se hallan ordenados linealmente en cromosomas en el núcleo de las células.
Están compuestos de ácido desoxirribonucléico (ADN), que consiste en una cadena de
nucleótidos que están conectados cabo con cabo. Cada cadena tiene una dirección
determinada por la orientación del espinazo de azúcar fosfato. Los dos extremos se designan
5’ y 3’ para indicar esta orientación.
En el ADN se hallan cuatro nucleótidos distintos: adenina y guanina (con bases
purínicas) y timina y citosina (con bases pirimidínicas).
La mayoría de las moléculas de ADN existen en una estructura de doble hélice
compuesta de dos cadenas de polinucleótidos unidas por una serie de puentes de hidrógeno
entre pares de bases complementarias. Esta estructura confiere estabilidad a la molécula y
proporciona las bases para la replicación.
Para qué sirven los genes?
La secuencia de nucleótidos en una molécula de ADN determina el orden de 20
aminoácidos distintos en las proteínas. Como consecuencia, la información contenida en el
ADN proporciona las instrucciones que rigen a las células en su crecimiento y division, pone en
movimiento secuencias de desarrollo que conducen a la diferenciación ordenada de los tipos
celulares y proporciona una población diversificada de células necesarias para el
funcionamiento exitoso de un organismo complejo.
El ADN debe transcribirse en ácido ribonucléico mensajero (ARNm), que cuando es
maduro es rápidamente transportado fuera del núcleo al citoplasma donde sirve de base para
la síntesis de proteínas.
La traducción de parte del código genético en una secuencia específica de
aminoácidos tiene lugar en los ribosomas localizados tanto en el citoplasma como unidos al
retículo endoplasmático. El código genético está determinado por la secuencia de bases, con
grupos de tres bases que constituyen una unidad codificadora o codón. En el ribosoma, los
codones de una molécula de RNAm se unen a los anticodones complementarios del RNA de
1
transferencia (RNAt), el cual después transfiere aminoácidos específicos a una cadena proteica
creciente.
Cómo afectan los cambios en el ADN?
Los genes normalmente son extremamente estables y son copiados con mucha
precisión durante las duplicaciones cromosómicas que preceden la división celular (mitosis).
Hay proteínas que se encargan de reconocer y reparar cualquier error en la secuencia
de ADN. Muy raramente los errores dan lugar a una mutación. La mayoría de estos cambios no
tienen efecto ya que se hallan en zonas de ADN que no codifican para proteínas, pero en caso
contrario pueden tener diversos efectos. Pueden no tener efecto o provocar variación alélica,
pueden ser deletéreos para la función de la proteína.
Esta potencialidad de cambio puede, excepcionalmente, conducir a consecuencias
positivas.
Cómo se regula la función de los genes?
Los genes pueden estar regulados en cualquiera de los muchos pasos que se
requieren para la expresión génica.
Algunos genes se hallan constitutivamente expresados, mientras que otros tienen una
respuesta altamente dependiente de los cambios ambientales.
Cómo funciona la trascripción?**
La trascripción depende de una serie de eventos complejos que conducen a la
formación de RNAm.
La RNA polimerasa II en combinación con otros factores de transcripción se une a
regiones específicas del ADN denominadas lugares promotores “core”. Que se hallan
precediendo el sitio de inicio de la transcripción, siendo el más frecuente el “TATA” box. (sirve
de señal para que la RNA polimerasa II se una fuertemente a la doble cadena de ADN).
Se inician una serie de pasos que desenmarañan la cadena y la hacen más accesible a
la ADN polimerasa II.
Otras secuencias de ADN altamente conservadas, que usualmente se hallan en la
región promotora, aumentan o reprimen la transcripción de determinados genes.
Los amplificadores funcionan interactuando con factores de transcripción para formar
complejos de proteínas que permiten a la maquinaria de la transcripción unirse más
eficientemente al gen.
Los factores de represión, dificultan el acceso de la ADN polimerasaII al gen en
cuestión.
Los genes se expresan o se reprimen dependiendo de la mezcla precisa de
facilitadores, represores y factores de transcripción presentes en la célula. Por lo que la
configuración de los elementos transcripcionales y su interrelación confieren a cada gen un
programa de transcripción espacial y temporal único.
Qué sucede después de la transcripción?
Normalmente el RNAm sufre una serie de modificaciones en el núcleo entes de estar
listo para ser exportado.
Estas modificaciones incluyen la escisión de regiones que intervienen en el mensaje,
pero que no codifican para la proteína (intrones). Este proceso se llama “splicing”.
El resultado final es un RNAM que contiene una secuencia ininterrumpida de
nucleótidos que codifican la secuencia de aminoácidos de la proteína.
También se añaden largas cadenas de nucleótidos de adenina, cola poli(A), antes de
que el RNAm sea transportado fuera del núcleo al citoplasma.
En un gen pueden existir distintos lugares de splicing. Un gen, puede por ello producir
diversas proteínas casi idénticas que difieren en ciertas secuencias críticas de aminoácidos.
Por lo que tendrán funciones enzimáticas distintas o afinidades de unión únicas para proteínas
nuevas.
Estos mensajes con splicing alternativo son muy ricos en el SNC, donde
frecuentemente son expresados en periodos del desarrollo distintos.
Cómo funciona la traducción?
La traducción tiene lugar en el citoplasma.
2
Los ribosomas se unen al RNAm e inician una serie de eventos complejos muchos de
los cuales se hallan bajo control..
La estabilidad del RNAm maduro que ha entrado en el citosol es un determinante
crítico del número de copias de la proteína que se sintetizarán.
Qué es el procesamiento post-traducción?
Se trata de modificaciones que ocurren a las proteínas una vez se han formado,
proporcionándoles estabilidad, y ayudando a que se configuren en su estructura terciaria final.
Incluyen: fosforilación de serina, de tirosina, y de los residuos de treonina. Glicosilación
del aminoácido asparagina. Acetilación del extremo amino terminal o Hidroxilación de los
residuos de prolina y lisina, glucosilaciones...
También ocurre la eliminación de ciertas cadenas de aminoácidos.
Cómo influyen los efectos ambientales en la transcripción génica?
Factores de crecimiento:
Los factores de crecimiento se hallan implicados en un amplio rango de procesos del
desarrollo en los que la especificación celular, el crecimiento y la supervivencia tienen que
estar coordinadas a través de los tejidos o las líneas germinales. Por ello se requieren en
múltiples pasos del desarrollo.
A pesar que en el SNC se producen muchos factores de crecimiento distintos, sólo
mínimas cantidades de estas moléculas son secretadas, por lo que las neuronas compiten por
ellos.
Los receptores de los factores de crecimiento se hallan en la membrana externa y fijan
a su factor de crecimiento específico.
La unión de un factor de crecimiento con su receptor inicia una rápida cascada
intracelular de señales que promueve el crecimiento y diferenciación celular, así como el
desarrollo de conexiones sinápticas y su supervivencia a largo plazo.
Hormonas:
Las hormonas son capaces de pasar directamente a través de la membrana porque
son moléculas hidrosolubles.
Los receptores se hallan a nivel intracelular, en el citosol o en el núcleo, y la unión
receptor-ligando inicia una cascada de señales específica.
Los receptores hormonales pueden actuar ellos mismos como factores de
transcripción, previa unión a su hormona respectiva. Se hallan en estado inactivo porque están
íntimamente unidos a una proteína inhibitoria. La unión de la proteína al receptor libera la
proteína inhibitoria y se desenmascara un dominio de unión del ADN. El complejo puede ya
interaccionar con secuencias específicas de ADN a través de la región promotora de los genes.
Las hormonas pueden iniciar patrones complejos de expresión génica, ya que la
mayoría de hormonas provocan sus efectos en dos fases. La primera tiene lugar inicialmente
cuando el receptor hormonal induce la transcripción de un pequeño número de genes. Y la
segunda se debe a que las hormonas pueden estar presentes en sangre por horas o días, de
modo que factores de transcripción sintetizados de novo activan genes adicionales en una
respuesta hormonal retardada o secundaria.
Como influyen los genes en la creación y el mantenimiento del Sistema Nervioso?
La morfogénesis del sistema nervioso involucra al menos cinco procesos mayores que
se hallan en parte regulados por factores genéticos: El nacimiento de tipos celulares
específicos, su migración hacia el destino final, su crecimiento, el desarrollo de conexiones
neurales, y la muerte celular.
El RNA sintetizado por la madre durante la oogenesis proporciona la base para la
mayor parte de la capacidad biosintética del embrión en la fase inicial. En el momento de la
fertilización, el huevo se halla programado para asegurar el desarrollo espacialmente
diferenciado de los distintos linajes celulares. Uno de los motivos por lo que esto ocurre es
porque mucha de la maquinaria que se requiere para una apropiada transcripción, traducción y
procesamiento de las proteínas maduras no se halla disponible en el embrión muy temprano. El
RNAm materno persiste hasta la fase de blástula, momento en el que es reemplazado por las
transcripciones del nuevo organismo.
Los genes de segmentación y los genes homeóticos, activos en este punto, son muy
importantes, a pesar que sus funciones en los mamíferos no han sido totalmente establecidos.
3
Se han identificado docenas de genes reguladores que juegan un papel crucial en el
desarrollo del SNC de los vertebrados.
Defectos en los genes que controlan la proliferación neuronal pueden causar
malformaciones corticales. Pej: esclerosis tuberosa y squisencefalia.
La neurogénesis ocurre en adultos así como en el período prenatal. Se han identificado
neuronas que se originan en la zona subventricular y luego migran a través de la sustancia
blanca hacia el neocórtex, donde extienden axones, y se convierten en funcionalmente activas.
Como influyen los genes en la migración neuronal?
El desarrollo embriónico temprano del sistema nervioso se caracteriza en parte por la
migración de poblaciones de neuronas.
Un rango de factores median estos eventos como las proteínas que contribuyen a las
preferencias direccionales inherentes, la quimiotaxis y la adhesión diferencial de células
cuando migran.
Es probable que ciertas moléculas de reconocimiento y adhesión son necesarias para
que este proceso migratorio ocurra. Algunos defectos genéticamente mediados en su
estructura y función resultan en patrones de migración aberrantes.
Las anormalidades con base genética en los genes que gobiernan la migración
neuronal engloban: lisencefalia ligada al X, pachypolymicroglia focal, y el síndrome del “doble
córtex”.
Como influye la conectividad neuronal?
Las células nerviosas en desarrollo poseen a característica de ser capaces de
mantener el contacto con millares de otras de células nerviosas a través de la extensión de
procesos celulares a través de distancias sustanciales. Estos contactos tienen una importancia
crucial en establecer y mantener la integridad funcional del sistema nervioso. Estos procesos
inicialmente se desarrollan por la vía de extensión y retracción local de áreas especializadas en
la superficie de las neuronas llamadas conos de crecimiento. Diversos señales externos
regulan la formación, mantenimiento, y/o degradación de estas conexiones neurales.
Cuando un proceso neuronal alcanza su campo diana, las neuronas adquieren
dependencias tróficas obligatorias.
Los campos diana contienen factores de crecimiento, pero un campo diana dado, sólo
es capaz de soportar un número limitado de neuronas, y las neuronas “extra” se pierden.
Es probable que los factores genéticos jueguen un papel facilitador importante en el
crecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis a lo largo de la vida. El equilibrio dinámico entre
el crecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis versus la poda de neuritas y la retirada de
sinapsis puede ser un mecanismo crucial que permite a los organismos modificar su
comportamiento o “aprender” como resultado de la experiencia.
Qué papel juega la experiencia de vida temprana?
El desarollo del SN depende de factores epigenéticos y ambientales, así como de
influencias genéticas. En cada nivel y fase del desarrollo, los micro y macro ambientes juegan
un papel crucial.
El desplegamiento del programa genético depende en gran medida de la presencia de
factores de transcripción en el microambiente del núcleo.
Existe una relación recíproca entre los genes y el ambiente.
Además de los factores de transcripción, una larga lista de factores de crecimiento y
moléculas de la superficie celular juegan un papel crítico en el crecimiento temprano y la
diferenciación de las neuronas, migración y supervivencia de las neuronas activando vías de
señales. Podríamos decir que el cerebro de un feto sano en un ambiente “normal” se
desarrollará a causa de las directrices contenidas en su código genético.
En la última parte de la gestación, el SNC se hace funcionalmente activo, apareciendo
un tremendo crecimiento en el número de conexiones sinápticas. Así como las conexiones
neurales se forman, las apropiadas se refuerzan a través de la primera infancia por la
expansión de contactos sinápticos funcionantes.
La actividad neuronal es necesaria para la proliferación de estas conexiones, así como
su posterior refinamiento y es desencadenada por interacciones del organismo en desarrollo
con su ambiente intrauterino y postnatal.
4
Es probable que los eventos familiares tempranos, las interacciones con los
compañeros y las oportunidades educacionales dan forma al curso del desarrollo, de forma tan
segura como que el individuo en desarrollo influencia profundamente su entorno.
LAS CARACTERISTICAS GENÉTICAS DE LOS TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS DE LA NIÑEZ
¿POR QUÉ SE HABLA DE COMPLEJIDAD GENÉTICA EN LOS TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS DE LOS NIÑOS?
Durante las dos décadas pasadas, la identificación de los genes relacionados con la
enfermedad se ha convertido en algo común. Esta ola de descubrimientos está basada
fundamentalmente en análisis de conexiones multigeneracionales y pertenecientes en su
mayor parte a trastornos de genes únicos, especialmente aquellos que exhiben muestras
mendelianas de herencia tales como transmisión autosómica dominante, recesivas o ligadas al
sexo. Ha sido sólo durante los últimos 10 años que las características genéticas de los
trastornos complejos tales como cáncer de mama, enfermedades neurodegenerativas,
hipertensión, han comenzado a ser descubiertas.
Estos más recientes éxitos, ayudan a clarificar aquellos factores que contribuyen a las
muestras no mendelianas de transmisión. Estas incluyen herencias poligénicas u oligogénicas,
penetración incompleta, expresión variable fenotípica, heterogenicidad genética, incerteza
diagnóstica y la posibilidad del involucramiento de mecanismos moleculares nuevos.
¿Qué entendemos por Herencia poligénica y oligogénica?
La Herencia poligénica se refiere a la participación de genes múltiples que juntos contribuyen a
la expresión de un trastorno. Si sólo participan unos pocos genes, el modo de transmisión se
llama oligogénico. Los trastornos que son el resultado de una transmisión multigenética entre
generaciones, son difíciles de separar utilizando métodos de mapeo genético tradicional.
Múltiples genes pueden actuar tanto en forma aditiva como sinérgica y un gen que tiene un
efecto en un contexto genético, puede perder este efecto del todo en la presencia de otro gen.
¿Qué entendemos por Penetración incompleta, expresión variable, y fenocopia?
Son fenómenos en los cuales la relación entre genotipo y fenotipo es muy oscura. Penetración
incompleta se refiere a la circunstancia en la cual una mutación particular resulta en la
expresión de un trastorno en un individuo pero no en otro. Expresión variable se refiere a la
presencia de presentaciones clínicas diversas en individuos con idéntica diatesis genética. El
término fenocopias se refiere a individuos que demuestran un trastorno particular aun cuando
no posean una anormalidad genética esperada relacionada a esa condición.
¿Qué entendemos por Heterogeneidad genética e incerteza en el diagnóstico?
Se refiere a más de una mutación genética conduciendo a una presentación clínica común.
La incerteza en el diagnóstico, tiene también un impacto particularmente significativo sobre la
investigación psiquiátrica infantil. Además, las dificultades diagnósticas pueden estar
exacerbadas, por presentaciones clínicas que evolucionan mientras o durante el desarrollo del
niño.
5
¿Qué significa la expansión repetida triplete e impronta genómica?
Mecanismos moleculares nuevos que influencian la expresión del gen se han identificado en la
década pasada. Dos de los descubrimientos más prominentes en este aspecto son la
expansión repetida triplete y la impronta genómica. Ambos son identificados como resultado de
la investigación en los síndromes de retraso mental . Las expansiones repetidas triplete son
responsables de los fenómenos conocidos como “anticipación“ que describen la severidad
aumentada que ocurre en algunos trastornos sobre las generaciones siguientes. Impronta se
refiere al fenómeno mediante el cual algunos genes se expresan si están localizados en el
cromosoma transmitido de un padre y no del gen complementario transmitido por el
cromosoma del otro padre. Los trastornos que resultan de anormalidades en este mecanismo
no siguen las expectaciones mendelianas.
¿SE PUEDE HACER UNA DISECCIÓN GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS COMPLEJOS?
Se encuentra que los factores genéticos que contribuyen a muchas de las enfermedades
psiquiátricas comunes son aparentemente variaciones funcionales “normales“ de genes con
una combinación particular de alelos que confiere susceptibilidad a un trastorno. Los enfoques
metodológicos capaces de identificar los genes de susceptibilidad múltiple harán una
importante contribución a los esfuerzos de identificación del gen en psiquiatría infantil y
adolescente .
Las aplicaciones de estas metodologías todavía dependen del mismo tipo de estudios
que han sido el pilar del análisis de la genética humana durante décadas. El primer paso
para identificar los genes relevantes es el estudio cuidadoso de la familia, los gemelos y
la adopción. Los investigadores a menudo evalúan la contribución de los genes en un
trastorno mirando el incremento en riesgo en los miembros de una familia comparado
con el riesgo encontrado en la población general. Estos cálculos ofrecen estimaciones
poderosas de heritabilidad, sin embargo no distinguen entre factores genéticos y
ambientales que pueden ser de significado etiológico y ser responsables de la
agregación de un trastorno dentro de las familias.
Una vez que los datos genético-epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos
van probablemente a jugar un papel en la patogénesis de un trastorno, hay diferentes medios
para identificar el gen especifico involucrado. Estos incluyen enfoques estadísticos o genética
de poblaciones, tales como el análisis de conexión paramétrico (o tradicional), o
alternativamente análisis de conexiones no paramétricos y estudios de asociación. Además los
métodos basados en laboratorio incluyen la citogenética molecular y la base de datos genética.
¿CUÁLES SON LOS AVANCES EN MÉTODOS ESTADÍSTICOS?
¿En qué consisten los Análisis de Conexión?
Los análisis de conexión evalúan la probabilidad de que un fenotipo de interés y un marcador
particular de DNA o una serie de marcadores sean transmitidos juntos a través de múltiples
generaciones. Si un trastorno está “conectado” a una región particular del DNA, sugiere una
alta probabilidad de que un locus muy cercano a este marcador contribuya a la expresión del
fenotipo. Los análisis de conexión tradicionales comienzan con la especificación de una serie
de parámetros, incluyendo el modo de transmisión del trastorno y el grado de penetración. Las
posibilidades de obtener el patrón de transmisión observado dando el modelo propuesto se
compara entonces con las posibilidades de ver el mismo en la ausencia de conexión. Los
resultados se expresan a menudo como un logaritmo de las posibilidades llamado puntuación
LOD.
Los enfoques “no paramétricos” no requieren la especificación de un modelo genético como un
prerequesito. Actualmente, entre los más comúnmente utilizados en psiquiatría infanto-juvenil
es el diseño “par de hermanos afectados”. En este enfoque se estudian los hermanos gemelos
que comparten un fenotipo dado para determinar si también comparten marcadores genéticos
particulares con mayor frecuencia de lo que podría esperarse por casualidad.
6
Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están involucrados, cómo
se transmite un gen dado, o si es una variante normal. Si un alelo ó mutación particular
contribuye a un fenotipo, debería ser compartido más comúnmente entre individuos afectados
y los marcadores adyacentes deberían también ser compartidos. Además, si hay más de un
gen involucrado, los hermanos afectados compartirán marcadores en diferentes regiones más
a menudo de lo que sería de esperar.
¿En qué consisten los Estudios de Asociación?
Los estudios de asociación evalúan las frecuencias genéticas dentro de poblaciones, en
contraste con los estudios de conexión que examinan la transmisión dentro de las familias. Una
forma polimórfica particular de un gen está asociada con el trastorno si, en combinación con un
fenotipo, tiene lugar a ritmo significativamente más alto que el encontrado entre los controles
de la población.
Se ha encontrado que los estudios de asociación son particularmente vulnerables a los
resultados falsos positivos. Una fuente importante de error es un fenómeno conocido como
estratificación o estructura de población. Esto resulta de variaciones en la frecuencia de ciertos
marcadores genéticos en grupos étnicos diferentes. Si uno compara individuos con un
particular fenotipo con controles, y los dos grupos no son étnicamente similares, entonces un
marcador que sea encontrado más frecuentemente en el grupo afectado aparecerá
erróneamente como estando asociado con el fenotipo identificado.
Se han desarrollado enfoques recientes que proporcionan medios mejorados para tratar con el
problema de la estructura de población. Estos se aprovechan de los llamados controles
internos y son conocidos como tests de asociación basados en la familia. En tales estudios, un
individuo afectado es genotipado junto con sus padres. Los alelos transmitidos al individuo
afectado forman el “caso”. Hay dos alelos (uno de la madre y otro del padre) que no han sido
transmitidos y éstos son usados como controles.
Una alternativa o método más poderoso de análisis combina las estrategias de conexión y
asociación. Los TDT ( Test de desequilibrio de transmisión) evalúan tríos en una familia que
consisten en dos padres y un hijo afectado solamente. Cada miembro de este trío es
genotipado respecto a un gen específico o a una región de interés cromosómica. Al menos un
padre debe ser heterocigoto, es decir, uno de los padres debe llevar solamente una copia de la
forma del alelo o alelos que se examinan. La familia se clasifica entonces según cual de los
alelos paternos se transmite al niño afectado. Un gran número de tríos se evalúan para
determinar si un alelo particular se transmite a un niño afectado más a menudo de lo que sería
de esperar. Esta combinación de examen de transmisión familiar y de las frecuencias de alelos
en una población, es estadísticamente robusta y “de modelo libre”. También permite a los
investigadores sacar provecho de familias con solamente un niño afectado en vez de necesitar
familias con dos hermanos afectados.
El estudio del desequilibrio en poblaciones aisladas, es otro enfoque estadístico prometedor.
Poblaciones que están geográfica o culturalmente aisladas, generalmente son formadas en su
origen por una pequeña cantidad de individuos. En este caso, las personas afectadas es
probable que compartan el alelo idéntico o la mutación involucrada en el fenotipo en cuestión,
el llamado “efecto fundador”. En poblaciones de más edad en las cuales el número de sucesos
totales de cruce a través de múltiples generaciones es alto, solo un área pequeña alrededor del
locus identificado continuará siendo compartida por los individuos afectados. Si los individuos
afectados tienen un antecesor común, estas regiones compartidas son “idénticas por
descendencia” (IBD) y facilitarán la localización precisa de un gen de interés. Este tipo de
análisis es particularmente útil para trastornos raros de un solo gen.
¿En qué consiste el Análisis de Rasgos Cuantitativos de los Locus?
El análisis de rasgos cuantitativos de los locus (QTL) es un método por el que los rasgos
continuos pueden ser mapeados genéticamente a unas localizaciones múltiples discretas
cromosomales. Cuando las diferencias en rasgos o comportamientos específicos se
determinan por genes, generaciones sucesivas pueden ser criadas para mostrar cantidades
7
incrementadas de un rasgo dado. Últimamente estos experimentos de reproducción resultan en
la presencia de dos poblaciones: una que muestra un alto grado del rasgo y otra que expresa
un grado bajo de la misma característica. Estos dos grupos son entonces cruzados en el
laboratorio. El resultado es una generación que varía ampliamente con respecto a un rasgo
específico y por los marcadores genéticos que lleva. Los investigadores pueden entonces
marcar fenotipos y correlacionar sus resultados genotipeando un gran numero de marcadores.
El análisis de variantes humanas de QTL puede ser una ayuda al estudiar los desórdenes
psiquiátricos en los cuales sea posible un fenotipeado cuantitativo. En este enfoque, los
hermanos se evalúan para un rasgo cuantitativo particular y son genotipeados. Los
investigadores pueden entonces buscar correlaciones entre marcadores genéticos específicos,
y altas (o bajas) diferencias fenotípicas cuantitativas a través del par de hermanos.
¿DE QUE SIRVE EL TRAZADO DEL MAPA GENÉTICO EN EL LABORATORIO?
La citogenética molecular, involucra el uso de pruebas moleculares para estudiar cromosomas.
Tales técnicas se pueden usar en la búsqueda de genes, identificando pacientes raros que
tienen síntomas o síndromes psiquiátricos resultantes de variaciones cromosomales y
buscando el gen o genes que han sido perturbados. Es una presunción central que tales
anormalidades son muy improbables que causen un porcentaje apreciable de psicopatología
infantil. Más bien, el trazado de mapas de genes involucrados en estas variaciones se persigue
o, para identificar locus que puedan haber mutado en individuos afectados pero
citogeneticamente normales, o para identificar sendas genéticas que puedan iluminar rutas
más comunes hacia la enfermedad mental infantil.
Durante la pasada década, el estudio de cromosomas ha sido propulsado al campo molecular
por el desarrollo de la hibridación fluorescente in situ (FISH), una técnica que usa muestras
marcadas fluorescentemente para determinar la localización y extensión de las variaciones o
borrados en los cromosomas.
El enfoque en pacientes raros o peculiares con anormalidades genéticas representa un
contraste importante respecto a los métodos estadísticos que agrupan gran numero de
pacientes usualmente por diagnóstico y entonces buscan encontrar una diátesis común
genética. Con respecto a la paidopsiquiatría, la combinación de estrategias de conexión y de
citogenética molecular mantiene una particular promesa.
Un segundo y profundo avance en la ciencia de laboratorio durante la ultima década ha sido el
crecimiento exponencial en la información genómica. Ahora ya se dispone del diseño del
genoma humano completo.
Debería ser posible pronto expandir la aplicación de, por ejemplo, estrategias TDT mas allá de
las fronteras del estudio de genes candidatos, para visualizar grandes secciones del genoma.
El enorme flujo de información genética, es útil solamente en cuanto que los científicos tienen
la habilidad de manipular grandes cantidades de datos. A este respecto la proliferación de
ordenadores personales poderosos y a bajo precio y el surgir de Internet han hecho una
contribución tan importante a la genética psiquiátrica como cualquier avance de un laboratorio
dado.
¿CUÁL ES EL PROGRESO EN EL ESTUDIO DE SÍNDROMES SELECCIONADOS?
La evolución de técnicas estadísticas y genéticas moleculares en la ultima década llevan a un
fondo creciente de resultados de investigación importantes. Por ejemplo, en el caso del
autismo, la consecución de estudios de conexión a larga escala internacional, así como las
investigaciones en una forma peculiar de Trastorno Profundo del Desarrollo (PDD) han dado
resultados prometedores. Con respecto al ADHD, la réplica de los estudios de asociación de
genes candidatos, proporcionan la primera evidencia sólida para genes específicos que
predisponen a los niños a este trastorno común. Los investigadores que buscan comprender
las complejidades de las discapacidades de lectura, usan nuevos métodos de clasificación del
sujeto que demuestran el poder del enfoque dimensional en contraste al enfoque por
categorías para el diagnóstico. Mientras que los resultados de investigaciones a veces
conflictivas de cada trastorno, pueden presentar una cadena confusa de posibles genes
8
candidatos y regiones de interés genómicas, el cuadro compuesto es de progreso continuado
hacia la identificación de contribuciones genéticas a los trastornos psiquiátricos infantiles.
¿Qué sabemos del Autismo?
El autismo, prototipo de PPD, tiene una prevalencia estimada de aprox. 1/1000 a 1/2.500. Los
casos familiares son relativamente infrecuentes, hecho que contribuye a la primera impresión
de que el trastorno no tiene una base genética. Sin embargo, algunos estudios en las últimas
2 décadas confirman una contribución genética substancial. El riesgo de recurrencia entre
hermanos de un afectado es del orden del 5% aprox. Aunque es menos del 25% de riesgo de
recurrencia que uno esperaría en un trastorno autosómico recesivo, representa un riesgo de
100 a 200 veces superior para miembros de la familia, y por consiguiente, sugiere un alto grado
de herencia. Estudios de hermanos gemelos apoyan también el papel crítico de los genes en
este trastorno.
Algunos autores sugieren que el modelo más probable de herencia para el autismo, involucra la
interacción de más de 15 genes, cada uno aportando un riesgo relativamente pequeño.
Una de las áreas de enfoque mas intrigantes, es sobre una región en el brazo largo del
cromosoma 15, que parece representar el segmento mas común de genoma involucrado en
variaciones citogenéticas en sujetos autísticos .
Otros dos resultados prometedores surgen de estudios citogenéticos de pacientes con autismo.
En un caso, se encontró una translocación X:8 en un individuo con rasgos autísticos, así como
un trastorno conocido como exóstosis múltiple. Más recientemente, un par de gemelos
autísticos concordantes presentaban una translocación que involucraba a los cromosomas 7 y
20 aunque el locus del 7 no parecía corresponder a la región identificada en el análisis
internacional de parejas de hermanos. Se encontró un gen nuevo para cruzar el punto de
ruptura del cromosoma 7q11.2. Los autores clonaron este gen, el gen 1 relacionado con el
autismo (ARG1) y han encontrado que es o está altamente expresado en el cerebro de adultos
y fetos. La identificación de un gen especifico perturbado por una variación cromosómica en
gemelos con autismo, es ciertamente un resultado prometedor.
Quizás el resultado reciente más excitante involucra el Síndrome de Rett, un trastorno
típicamente esporádico confinado a chicas. Este síndrome esta caracterizado por una pérdida
significativa de desarrollo incluyendo lenguaje, características físicas y resultados neurológicos.
Tiene una frecuencia estimada de 1-15 / 20.000. En los últimos años el trastorno ha sido
identificado en varias familias. Esto permitió el mapeo de genes y condujo a la determinación
de que el Síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con letalidad en
hombres. Recientemente, un gen causal del Síndrome de Rett ha sido identificado. El
MECP2, un gen involucrado en regular la expresión de otros genes, se encontró que estaba
funcionalmente alterado en 5 de 21 pacientes esporádicos. Es probable que esta fracción se
incremente cuando sea completada una visualización exhaustiva de mutación de MECP2 y
regiones de control circundante.
¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)?
Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como de gemelos. Un
enfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya que se sugiere su participación
en la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se sabe que la dopamina juega un papel central en
la actividad motriz humana y en los comportamientos buscadores de recompensa. Además, las
medicaciones estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectos
farmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica.
En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba asociado con el
rasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados llevaron a los investigadores a
examinar varios alelos de este gen con respecto a ADHD, utilizando estrategias de asociación.
La relación entre DRD4 y ADHD es todavía un asunto de mucho debate. Además, las
asociaciones iniciales entre DRD4 y la búsqueda de novedades han sido cuestionadas por
investigaciones posteriores.
El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios estudios respecto
al ADHD. Dos grupos independientes encuentran una asociación entre un alelo de DAT1 y el
fenotipo ADHD. Mientras múltiples investigaciones apuntan a un rol particular de los alelos del
9
DAT1 en el ADHD, todavía sus relaciones tienen que ser clarificadas. En un estudio se
encuentran algunos niños que tienen una o dos de las copias para el alto riesgo de
polimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin embargo, muchos niños que no tienen
alelos de alto riesgo demuestran el fenotipo de hiperactividad. Estos encuentros se pueden
explicar en un trastorno complejo genético en el cual la penetrancia parcial, la heterogenicidad
genética y las fenocopias deberían estar presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 y
DAT1 sugieren que las variantes funcionales de los genes involucrados en la neurotransmisión
de dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos sugieren que esta
contribución debe ser relativamente pequeña.
¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette?
El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo largo de los
últimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética intensiva. Entre muchas razones
para este interés, está el hecho que se pensó que el Trastorno de la Tourette era un trastorno
raro y genéticamente homogéneo heredado en forma autosómica dominante, y así
particularmente adecuado para los enfoques de conexión tradicional. Trabajos más recientes
han comenzado a poner en cuestión estas asunciones.
Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de los genes en la
etiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos de un individuo afectado es de
10 a 100 veces más grande que para la población en general. Además, la concordancia entre
gemelos MZ está entre un 55% y un 100%, dependiendo de los métodos de valoración
utilizados. El porcentaje de concordancia entre gemelos DZ es aprox. de un 20%.
Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión durante la última
década han sido decepcionantes. Asumiendo herencia dominante, del 80 al 90% del genoma
ha sido excluido hasta la fecha. O el gen para el Trastorno de la Tourette está “escondiéndose”
en el resto del 10% del genoma, o una ó más de las asunciones centrales acerca del trastorno
es incorrecta.
Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado claro que la
diátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más variable que lo que se pensó
originalmente. El síndrome clásico de tics motores y vocales se ve a menudo. La incerteza del
diagnóstico y el alto porcentaje de fenotipos puede haber confundido los análisis anteriores.
Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se pensó inicialmente.
Además, varios análisis de segregación han sugerido que el modelo de transmisión del
trastorno más probable puede no ser autosómico dominante, sino más bien un gen de efecto
mayor en conjunción con genes múltiples de efectos menores. Esto podría explicar en parte la
dificultad que tienen los investigadores en aislar un gen del Trastorno de la Tourette usando
análisis de conexión paramétricos.
Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares, colaborativo y de
amplio genoma, para los genes de susceptibilidad del Trastorno de la Tourette. Los resultados
de este estudio de pares de hermanos afectados, sugirieron una conexión con un locus del
cromosoma 4q y muy cerca del umbral para un locus en 8p.
Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de la Tourette. Se
han involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin embargo, no ha sido citado ningún
gen como candidato en el cromosoma 7 ó 18 y un análisis paramétrico de estas regiones no ha
revelado ninguna evidencia a favor de la conexión.
¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo?
Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos involucrados en los
trastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la psiquiatría infantil y adolescente. Se
han identificado muchos genes y regiones candidatas para los síndromes de retraso mental
durante la ultima década. Se han identificado expansiones repetidas de tripletes e impronta
genómica a través de investigaciones en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de Algelman.
10
¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica en los
síndromes psiquiátricos?
El gen frágil X, FMR-1, contiene múltiples repeticiones de 3 nucleótidos en la región del
promotor que quedan inmediatamente adyacentes al lugar de iniciación para la trascripción. De
cinco a 50 de los residuos repetidos Citosina-guanina-guanina (CGG) ocurren en individuos
normales. En familias con frágil X sin embargo, se han identificado dos clases de mutaciones.
Una “premutación” existe cuando aprox. están presentes entre 50 y 500 repeticiones de
tripletes. Individuos con esta premutación no muestran una expresión completa del síndrome,
sinó que actúan como “portadores” con una probabilidad variable de pasar a la próxima
generación una “mutación completa”. La mutación completa que contiene más de 500 y hasta
3.000 repeticiones de tripletes, está asociada con el retraso mental en más del 95% de los
varones y casi la mitad de las hembras que lo poseen.
Cuando hay menos de 50 tripletes, se transmiten sin variación de padres a hijos. En contraste,
las premutaciones y mutaciones completas son relativamente inestables y pueden expandirse
de una generación a otra. Este proceso de expansión ha llevado al concepto de una “mutación
dinámica”. La probabilidad y extensión de la expansión, depende del sexo del padre que lo
transmite. Por ejemplo, la premutación se pasa de padre a hija usualmente sin un incremento
significativo en el nº de repeticiones. Sin embargo en mujeres, las premutaciones pueden
expandirse dramáticamente al pasarse a la próxima generación. El riesgo de que esto resulte
en una mutación completa aumenta proporcionalmente con el tamaño de las repeticiones
existentes de tripletes. Las mutaciones dinámicas explican fenómenos como el descubrimiento
de que las hijas que tienen un gen frágil X tienen más probabilidades de tener un hijo afectado
que las probabilidades de sus propias madres.
Se han encontrado otras enfermedades que van asociadas con el mismo tipo de mutación
dinámica. Estas incluyen; Corea de Huntington, Distrofia Miotónica y Ataxia Espinocerebral
Tipo 1.
Estas enfermedades demuestran también el fenómeno de “anticipación”, en el cual un trastorno
se expresa más severamente en generaciones sucesivas. La base molecular para este
incremento en la severidad se comprende bien ahora. Resulta de la mutación dinámica en sí,
con un nº creciente de repeticiones de tripletes con muchas probabilidades de expandirse para
la próxima generación y la expansión más grande conduce a fenotipos más severos.
¿EN QUÉ CONSISTE LA IMPRONTA GENÉTICA?
El PWS y el Síndrome de Angelman, a pesar de sus significativas diferencias clínicas,
comparten una asociación genética importante. Ambos trastornos provienen de anomalías en
lo que parece ser la región idéntica de la rama larga del cromosoma 15 en el locus 15q11-q13.
Se ha encontrado que entre el 60 y el 80% de individuos con PWS tienen una delección
microscópica o submicroscópica que se encuentra siempre en el cromosoma paternal. Se ha
encontrado que casi todas las restantes personas con PWS tienen dos copias del cromosoma
maternal y ninguna contribución paternal, lo que se llama disomia uniparental. Finalmente
casos raros de PWS familiar se han asociado con mutaciones muy pequeñas en esta región,
que lleva a la pérdida de expresión de genes múltiples del cromosoma paternal.
En contraste, las delecciones en el Síndrome de Angelman se han encontrado sobre la región
materna del cromosoma 15, y casos de disomia uniparental paterna también se han
encontrado. Finalmente, translocaciones raras o mutaciones puntuales de un gen UBE3A
dentro de esta misma región, se han visto que conducen al fenotipo clínico.
Estos descubrimientos ponen de relieve un nuevo mecanismo de herencia en el cual un
cromosoma desarrolla una “memoria” de su padre de origen. En contraste a la noción
mendeliana de que cada cromosoma en un par contribuye igualmente a la expresión de genes,
se ha comprobado durante la última década que en humanos y otros mamíferos, la expresión
del gen puede estar dictada por los padres de origen del cromosoma por un proceso conocido
como impronta.
11
¿Qué sabemos de la Dislexia?
La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha visto que los
porcentajes de concordancia MZ son altos, 83% frente al 23% entre gemelos DZ. Varios
estudios sugieren locus específicos en los cromosomas 6 y 15 que pueden estar involucrados
en conferir el fenotipo de dislexia.
Unos autores han detectado conexiones significativas entre una medida neuropsicológica
conocida como percepción fonológica y un locus en el cromosoma 6p. Un segundo claro “sub”
fenotipo, lectura de palabras solas, muestra conexión al cromosoma 15.
Otros demuestran una conexión significativa en el cromosoma 6p aunque no encuentran una
relación exclusiva entre la percepción fonológica y estos locus.
Estos resultados permanecen particularmente notables a causa del descubrimiento de
conexiones significativas para subcomponentes del trastorno a pesar de la falta aparente de
conexión para el fenotipo compuesto. Estos descubrimientos sugieren que el uso de
diagnósticos categóricos pueda no ser tan significativo biológicamente como los enfoques que
se apoyan en variables continuas neuropsicológicas.
¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE LA IDENTIFICACIÓN DEL GEN Y LA PRÁCTICA DE
PSIQUIATRÍA INFANTIL?
Conforme se van identificando genes que contribuyen a los trastornos psiquiátricos, hay
numerosas posibilidades de traducir esos descubrimientos en intervenciones clínicas
relevantes. Tal enfoque sería probablemente más relevante para el gen solitario que para
los trastornos complejos.
Un resultado mucho más probable a corto plazo que la terapia genética será la clarificación
acompañante de factores no genéticos que influencian en el desarrollo de un trastorno en
particular.
Puede ser que para algunos trastornos infantiles psiquiátricos, se encuentre que los
antecedentes genéticos del individuo y las experiencias medioambientales tempranas sean
mucho más sobresalientes que el efecto de cualquier gen solitario. En este caso, es probable
que el interés en temas “genéticos” disminuya y que los modelos de patogénesis enfaticen la
importancia de los otros muchos factores que influencian el cerebro y el comportamiento. Por
ello, dado que será más fácil en un futuro previsible cambiar el medioambiente y el
comportamiento antes que cambiar los genes, la habilidad para permitir a los investigadores
extraer determinantes medioambientales puede muy bien ser la contribución clínica más
significativa que los genetistas harán durante la próxima década.
Otro camino importante para los avances terapéuticos involucra el desarrollo de tratamientos
farmacológicos nuevos y más efectivos. Ya se han individualizado receptores que se piensa
son mediáticos para enfermedades psiquiátricas. Esto ha contribuido a la aparición de un gran
número de agentes psicofarmacológicos nuevos.
12