[PDF] Influencias geneticas en los trastornos psiquiatricos infantiles

INFLUENCIAS GENÉTICAS EN LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
INFANTILES
¿Cual es la base etiológica de los trastornos psiquiátricos infantiles?
En los últimos años se ha logrado identificar la mutación genética responsable de
algunos trastornos del desarrollo como el Síndrome del Cromosoma X frágil o el Síndrome
de Prader-Willi pero, la mayoría de trastornos psiquiátricos son debidos a una
combinación de elementos que por el momento escapa a nuestras posibilidades de
predicción e identificación.. En general, la transmisión entre familias no sigue los clásicos
patrones de herencia mendeliana sino que se supone que hay una multiplicidad de
factores que contribuye a que se exprese o no un trastorno psiquiátrico. Estos factores
incluyen variables ambientales, como las condiciones gestacionales y psicosociales,
variables biológicas, como las condiciones médicas asociadas y factores genéticos. Los
factores genéticos pueden ubicarse en un único locus, o como se supone en la mayoría
de casos, ser el resultado de la expresión de más de un gen en el contexto más amplio de
numerosas influencias ambientales. Parece que ninguno de estos factores
individualmente es necesario o suficiente para la expresión de un trastorno psiquiátrico y
la demostración de factores genéticos habitualmente no resuelve las cuestiones acerca de
la naturaleza de los genes implicados y como interaccionan con los factores ambientales.
¿Qué métodos se emplean para el estudio genético de los trastornos infantiles?
Los métodos comúnmente empleados se basan en la investigación de:
Estudios en gemelos: Su importancia radica tanto en la identificación de la concordancia
entre ellos para enfermedades con una etiología genética simple(total en el caso de
gemelos monocigóticos, del 0,50 en el caso de gemelos dicigóticos), como en el estudio
de los factores implicados en la discordancia de cuadros clínicos en pacientes que
comparten una misma carga genética.
Estudios en niños adoptados/separados: Permite resaltar la importancia de los factores
ambientales en el desarrollo de algunas patologías. El principal inconveniente de estos
estudios suele radicar en el desconocimiento que habitualmente se tiene de los factores
biológicos del niño.
Estudios en familias: Han sido muy útiles para determinar que la mayoría de trastornos
psiquiátricos adultos son heredados pero está aún fuera de nuestro alcance el
correlacionar los fenotipos adultos con los infantiles.
Estudios de genética molecular: Son los únicos que pueden probar la existencia de
factores genéticos específicos mediante la demostración de una anormalidad específica o
la existencia de un marcador genético ligado. Los marcadores genéticos ligados se
refieren a locus diferentes de un mismo cromosoma que se transmiten siempre
(vinculación completa: 0.0) unidos. Se requieren estudios familiares para su identificación
y las técnica de recombinación del ADN ha permitido en los últimos años el conseguir un
mapa del genoma humano muy completo, facilitando enormemente las investigaciones.
En la actualidad hay unos 35.000 genes identificados y los estudios se dirigen a la
identificación de las variaciones secuenciales que se asocian con diferencias funcionales.
Los marcadores más estudiados son los STRs (“short tandem repeats”) que incluyen gran
número de alelos y han permitido la identificación de muchas enfermedades monogénicas
y algunas poligénicas. Las investigaciones actuales se dirigen al estudio de los SNPs
(“single-nucleotide polymorphism”) que son más accesibles y se relacionan con la
protección o riesgo frente a las enfermedades. Es de esperar que cuando se complete el
Proyecto del Genoma Humano se clarifiquen muchas de las lagunas actuales y que este
avance repercuta en la mejoría de los tratamientos empleados y en la posibilidad de
prevenir muchas enfermedades.
¿Qué conocimientos se tienen en la actualidad de las bases genéticas del Síndrome
de Déficit de Atención/Hiperactividad (SDAH)?
El SDAH es el trastorno neuropsiquiátrico y de comportamiento más frecuente en la
edad pediátrica con una prevalencia estimada del 2% al 15%. Afecta 4 veces más a los
niños que a las niñas. Hay numerosos estudios que apoyan la teoría de que los factores
genéticos juegan un papel importante en el desarrollo de esta patología. Las
investigaciones con gemelos apuntan una concordancia del 30% al 90%. Los estudios con
familias muestran una transmisión vertical en las familias, apuntan que entre el 10% y el
37% de padres de niños con SDAH padecen el mismo trastorno y se han hallado tasas
de concordancia de aproximadamente el 32% entre hermanos. El riesgo de desarrollar
SDHA de un niño con ambos padres afectados por el trastorno sería del 57%. No
obstante, se han encontrado tasas elevadas de trastornos de conducta y oposicionismo,
abuso de sustancias y trastornos afectivos y es díficil esclarecer hasta que punto el SDAH
es un fenómeno primario o secundario. En los estudios con niños adoptados parece que
estos desarrollan conductas mas parecidas a las de sus padres biológicos que a las de
sus padres adoptados.
En cuanto al modo de transmisión, existen numerosas hipótesis: algunos estudios
vinculan el trastorno con el gen DRD2 (receptor de dopamina tipo 2), otros con el DAT1
(transportador de dopamina) y otros con el DRD4 (receptor de dopamina tipo 4), pero no
existe consenso en los resultados de las investigaciones. Se ha comprobado la asociación
entre la resistencia a la hormona tiroidea (RTH) y el SDAH pero dado que el RTH es un
trastorno muy raro, sólo podría explicar 1 de cada 2.500 afectos de SDAH. Parece pues,
que desconocemos el complejo sustrato etiológico del SDAH y que sería necesaria para
mejorar su investigación una mayor clarificación del fenotipo del SDAH, su clasificación y
los trastornos asociados.
¿Qué resultados se han obtenido en el caso del Autismo?
Los estudios realizados en gemelos en este campo han sido poco clarificadores,
han mostrado resultados muy divergentes y adolecen de graves fallos metodológicos pero
en todos ellos aparece una base genética.. Parece que no existe una total concordancia
entre gemelos monocigóticos aunque algunos autores apoyan la teoría de que todos
presentan algún grado de deterioro cognitivo sin que necesariamente se manifieste el
cuadro clínico completo del autismo. Un estudio bastante riguroso demostró la presencia
de autismo en un 2,8% de hermanos (lo que representa un riesgo 50 veces mayor de
padecer autismo si uno de los hermanos está afectado) y la presencia de un 15,5% de
hermanos con deterioro cognitivo. Cuando se tiene un hijo con autismo el riesgo de
recurrencia en los otros hijos se ha estimado entre el 7% y el 14%. También hay estudios
que resaltan la importancia de la falta de habilidades sociales en las familias con niños
autistas y no descubren alteraciones significativas respecto a las habilidades cognitivas.
Acerca del modo de transmisión del autismo se han rechazado las hipótesis sobre
la transmisión poligénica y sobre una posible herencia dominante. Hay que tener en
cuenta que el autismo es un trastorno heterogéneo que puede ser consecuencia de
entidades tan diversas como la rubeola congénita, los espasmos infantiles o lesiones
cerebrales y que la investigación genética debe centrarse en los casos que no se
justifican por una agresión ambiental. En el último grupo de casos también se sospecha
una etiología heterogénea y probablemente muchos autistas tienen bases bioquímicas y
fisiológicas distintas cuya comprensión sería muy útil para resolver el origen de la
enfermedad. Siguiendo esta línea han podido identificarse individuos autistas con el
marcador del Síndrome del Cromosoma X que constituyen un subgrupo de enfermos.
Otras investigaciones se han centrado en el análisis de algunas regiones del cromosoma
15 y del cromosoma 7, sin consenso en los resultados por el momento.
¿Existen bases genéticas que justifiquen el Trastorno Específico de la Lectura o
dislexia?
La dislexia es un trastorno caracterizado por la torpeza en la adquisición de la
lectura en presencia de una instrucción, inteligencia y oportunidades socioculturales
adecuadas. Se estima que afecta entre el 6% y 9% de la población escolar sin que haya
diferencias significativas entre sexos.
La principal dificultad en el estudio de este trastorno ha sido la diversidad de
criterios diagnósticos que se han utilizado a lo largo de los años. Ha habido muchos
esfuerzos para identificar los diferentes subtipos, paso previo imprescindible para elucidar
cualquier etiología. Desde los 90 parece consensuado que el mejor criterio para distinguir
la dislexia se basa en la habilidad para pronunciar las palabras impresas (lectura de
palabras asisladas) y que además el trastorno incluye alguno de los siguientes déficits de
procesamiento: el fonológico (incapacidad de segmentar las palabras en fonemas o
descodificar los símbolos escritos) y la recuperación automática del léxico. También hay
unanimidad en la importancia que la adquisición y el desarrollo del lenguaje tiene en estos
procesos.
Pese a las dificultades mencionadas parece que la dislexia es un trastorno familiar.
Existen investigaciones basadas en análisis de familias en las que se demuestra que el
41% de niños con dislexia tienen un familiar de primer grado con el mismo trastorno. En
los estudios con gemelos monocigóticos se han encontrado concordancias del 67% al
100% en monocigóticos.
No se ha podido demostrar el modelo de transmisión genética, algunos estudios iniciales
apuntaban a una transmisión autosómica dominante con limitación parcial de sexo, pero,
estudios posteriores lo han descartado y en la actualidad se maneja la hipótesis de
transmión genética heterogénea. y múltiples regiones del genoma humano están siendo
estudiadas.Las investigaciones actuales se centran en la asociación con un gen situado
en el cromosoma 15 (varios trabajos lo corroboran), con la región del Antígeno
Leucocitario Humano (HLA) del cromosoma 6, con el locus Rh del cromosoma 1 y con
posibles translocaciones y fusiones entre los cromosomas 13 y 14.
Como conclusión, la dislexia es un trastorno complejo y clinícamente heterogéneo con lo
cual sue etiología y patogénesis es igualmente heterogénea..
¿Es el Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) una enfermedad transmitida
genéticamente?
El ST es un trastorno neuropsiquiátrico de inicio en la infancia que se caracteriza
por tics motores y vocales crónicos e intermitentes. Desde los años 70 se le considera un
trastorno familiar asociado a la presencia de Tics Crónicos (TC).
En el estudio de este trastorno, las dificultades se han planteado básicamente por tratarse
de un trastorno infradiagnosticado (sobretodo en el caso de los TC) y por la presencia de
numerosos sesgos en todos los estudios. En estudios con gemelos monocigóticos la tasa
de concordancia parece estar alrededor del 53%-100%. Se ha postulado su transmisión a
través de un único locus, pero parece mas consistente la hipótesis de una transmisión
plural. Existe un consorcio internacional de investigadores en este campo creado en 1999
(Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics) que está
analizando los genomas en parejas de familiares afectados. Este consorcio utiliza un
método conocido como ASP (“affected sib-pair”) frente al anteriormente utilizado, el APM
(“model-free affected pedigree member analytic method”) y parece que está obteniendo
importantes avances. La técnica consiste en en comparar los alelos que comparten en un
mismo locus, 2 hemanos afectados y analizar si la frecuencia de la asociación es mayor
que la que podría obtenerse al azar. Con este método novedoso se han encontrado
resultados significativos asociados al cromosoma 11 (11q23), el cromosoma 18 (18q22) y
se han identificado y secuenciado translocacions en el cromosoma 21.
¿El Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) tiene una base genética?
El TOC es un trastorno caracterizado por la presencia de obsesiones y
compulsiones que requieren mucho tiempo y causan angustia al individuo. Se estima que
afecta aproximadamente al 2% de la población general. Se han encontrado evidencias
sobre la base genética del TOC tanto en estudios con familias como en estudios con
gemelos. En todos los estudios realizados con familias se ha encontrado una correlación
con parientes de primer grado: entre el 16% y el 30% de padres de niños con TOC están
afectados por el mismo trastorno. Parece que el riesgo es mayor cuanto antes aparezca el
trastorno y que existe también una asociación con la presencia de tics.Si se analiza la
presencia de TOC, TC y ST en las familias, se encuentran tasas de asociación
significativas por lo que podría tratarse de un fenotipo de comportamiento que se expresa
de distintas formas según los individuos, siendo el TOC mayormente expresado por
mujeres (según varios estudios) .En los estudios con gemelos se han encontrado
concordancias del 80% al 87% entre gemelos monocigóticos.
Como en otros trastornos, el mecanismo de transmisión subyacente no ha sido aún
aclarado. Hay varios estudios que analizan distintos genes o series de genes pero no
existen resultados concluyentes. Volvemos a encontrarnos con un trastorno
fenotípicamente heterogéneo y por lo tanto con una patogénesis heterogénea.
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