[PDF] Las Características Genéticas de los Trastornos Psiquiátricos en la Niñez

LAS CARACTERISTICAS GENÉTICAS DE LOS
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LA NIÑEZ
El estudio de la genética pediátrica de los niños está en medio de una profunda
transformación. Después de más de una década de progreso continuo los
investigadores están en el mismo borde de identificar y caracterizar las
vulnerabilidades genéticas involucradas en los trastornos mentales de aparición
temprana. Los enfoques utilizados por los genetistas moleculares y de población
para identificar las anormalidades causantes de la enfermedad, evolucionan
rápidamente proporcionando herramientas poderosas para el descubrimiento
genético. Simultáneamente, los avances en la neurociencia comienzan a revelar
el mecanismo básico genético y celular involucrado en el desarrollo cerebral.
Juntas, éstas áreas de descubrimiento científico ponen los fundamentos para
una comprensión más profunda de los factores biológicos y de entorno que
contribuyen a las enfermedades mentales.
¿POR QUÉ SE HABLA DE COMPLEJIDAD GENÉTICA
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LOS NIÑOS?
EN
LOS
Durante las dos décadas pasadas, la identificación de los genes relacionados
con la enfermedad se ha convertido en algo común. Esta ola de
descubrimientos está basada fundamentalmente en análisis de conexiones
multigeneracionales y pertenecientes en su mayor parte a trastornos de genes
únicos, especialmente aquellos que exhiben muestras mendelianas de herencia
tales como transmisión autosómica dominante, recesivas o ligadas al sexo. Ha
sido sólo durante los últimos 10 años que las características genéticas de los
trastornos complejos tales como cáncer de mama, enfermedades
neurodegenerativas, hipertensión, han comenzado a ser descubiertas.
Estos más recientes éxitos, ayudan a clarificar aquellos factores que
contribuyen a las muestras no mendelianas de transmisión. Estas incluyen
herencias poligénicas u oligogénicas, penetración incompleta, expresión
variable fenotípica, heterogenicidad genética, incerteza diagnóstica y la
posibilidad del involucramiento de mecanismos moleculares nuevos.
¿Qué entendemos por Herencia poligénica y oligogénica?
La Herencia poligénica se refiere a la participación de genes múltiples que
juntos contribuyen a la expresión de un trastorno. Si sólo participan unos pocos
genes, el modo de transmisión se llama oligogénico. Los trastornos que son el
resultado de una transmisión multigenética entre generaciones, son difíciles de
separar utilizando métodos de mapeo genético tradicional. Múltiples genes
pueden actuar tanto en forma aditiva como sinérgica y un gen que tiene un
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efecto en un contexto genético, puede perder este efecto del todo en la
presencia de otro gen.
¿Qué entendemos por Penetración incompleta, expresión variable, y fenocopia?
Son fenómenos en los cuales la relación entre genotipo y fenotipo es muy
oscura. Penetración incompleta se refiere a la circunstancia en la cual una
mutación particular resulta en la expresión de un trastorno en un individuo pero
no en otro. Expresión variable se refiere a la presencia de presentaciones
clínicas diversas en individuos con idéntica diatesis genética. El término
fenocopias se refiere a individuos que demuestran un trastorno particular aun
cuando no posean una anormalidad genética esperada relacionada a esa
condición.
¿Qué entendemos por Heterogeneidad genética e incerteza en el diagnóstico?
Se refiere a más de una mutación genética conduciendo a una presentación
clínica común.
La incerteza en el diagnóstico, tiene también un impacto particularmente
significativo sobre la investigación psiquiátrica infantil. Además, las dificultades
diagnósticas pueden estar exacerbadas, por presentaciones clínicas que
evolucionan mientras o durante el desarrollo del niño.
¿Qué significa la expansión repetida triplete e impronta genómica?
Mecanismos moleculares nuevos que influencian la expresión del gen se han
identificado en la década pasada. Dos de los descubrimientos más prominentes
en este aspecto son la expansión repetida triplete y la impronta genómica.
Ambos son identificados como resultado de la investigación en los síndromes de
retraso mental . Las expansiones repetidas triplete son responsables de los
fenómenos conocidos como “anticipación“ que describen la severidad
aumentada que ocurre en algunos trastornos sobre las generaciones siguientes.
Impronta se refiere al fenómeno mediante el cual algunos genes se expresan si
están localizados en el cromosoma transmitido de un padre y no del gen
complementario transmitido por el cromosoma del otro padre. Los trastornos
que resultan de anormalidades en este mecanismo no siguen las expectaciones
mendelianas.
¿SE PUEDE HACER UNA DISECCIÓN GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS
COMPLEJOS?
Se encuentra que los factores genéticos que contribuyen a muchas de las
enfermedades psiquiátricas comunes son aparentemente
variaciones
funcionales “normales“ de genes con una combinación particular de alelos que
confiere susceptibilidad a un trastorno. Los enfoques metodológicos capaces de
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identificar los genes de susceptibilidad múltiple harán una importante
contribución a los esfuerzos de identificación del gen en psiquiatría infantil y
adolescente .
Las aplicaciones de estas metodologías todavía dependen del mismo tipo de estudios que han
sido el pilar del análisis de la genética humana durante décadas. El primer paso para identificar
los genes relevantes es el estudio cuidadoso de la familia, los gemelos y la adopción. Los
investigadores a menudo evalúan la contribución de los genes en un trastorno mirando el
incremento en riesgo en los miembros de una familia comparado con el riesgo encontrado en la
población general. Estos cálculos ofrecen estimaciones poderosas de heritabilidad, sin embargo
no distinguen entre factores genéticos y ambientales que pueden ser de significado etiológico y
ser responsables de la agregación de un trastorno dentro de las familias.
Una vez que los datos genético-epidemiológicos han demostrado que los
factores genéticos van probablemente a jugar un papel en la patogénesis de un
trastorno, hay diferentes medios para identificar el gen especifico involucrado.
Estos incluyen enfoques estadísticos o genética de poblaciones, tales como el
análisis de conexión paramétrico (o tradicional), o alternativamente análisis de
conexiones no paramétricos y estudios de asociación. Además los métodos
basados en laboratorio incluyen la citogenética molecular y la base de datos
genética.
¿CUÁLES SON LOS AVANCES EN MÉTODOS ESTADÍSTICOS?
¿En qué consisten los Análisis de Conexión?
Los análisis de conexión evalúan la probabilidad de que un fenotipo de interés
y un marcador particular de DNA o una serie de marcadores sean transmitidos
juntos a través de múltiples generaciones. Si un trastorno está “conectado” a
una región particular del DNA, sugiere una alta probabilidad de que un locus
muy cercano a este marcador contribuya a la expresión del fenotipo. Los
análisis de conexión tradicionales comienzan con la especificación de una serie
de parámetros, incluyendo el modo de transmisión del trastorno y el grado de
penetración. Las posibilidades de obtener el patrón de transmisión observado
dando el modelo propuesto se compara entonces con las posibilidades de ver el
mismo en la ausencia de conexión. Los resultados se expresan a menudo como
un logaritmo de las posibilidades llamado puntuación LOD.
Los enfoques “no paramétricos” no requieren la especificación de un modelo
genético como un prerequesito. Actualmente, entre los más comúnmente
utilizados en psiquiatría infanto-juvenil es el diseño “par de hermanos
afectados”. En este enfoque se estudian los hermanos gemelos que comparten
un fenotipo dado para determinar si también comparten marcadores genéticos
particulares con mayor frecuencia de lo que podría esperarse por casualidad.
Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están
involucrados, cómo se transmite un gen dado, o si es una variante normal. Si
un alelo ó mutación particular contribuye a un fenotipo, debería ser compartido
más comúnmente entre individuos afectados y los marcadores adyacentes
deberían también ser compartidos. Además, si hay más de un gen involucrado,
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los hermanos afectados compartirán marcadores en diferentes regiones más a
menudo de lo que sería de esperar.
¿En qué consisten los Estudios de Asociación?
Los estudios de asociación evalúan las frecuencias genéticas dentro de
poblaciones, en contraste con los estudios de conexión que examinan la
transmisión dentro de las familias. Una forma polimórfica particular de un gen
está asociada con el trastorno si, en combinación con un fenotipo, tiene lugar a
ritmo significativamente más alto que el encontrado entre los controles de la
población.
Se ha encontrado que los estudios de asociación son particularmente
vulnerables a los resultados falsos positivos. Una fuente importante de error es
un fenómeno conocido como estratificación o estructura de población. Esto
resulta de variaciones en la frecuencia de ciertos marcadores genéticos en
grupos étnicos diferentes. Si uno compara individuos con un particular fenotipo
con controles, y los dos grupos no son étnicamente similares, entonces un
marcador que sea encontrado más frecuentemente en el grupo afectado
aparecerá erróneamente como estando asociado con el fenotipo identificado.
Se han desarrollado enfoques recientes que proporcionan medios mejorados
para tratar con el problema de la estructura de población. Estos se aprovechan
de los llamados controles internos y son conocidos como tests de asociación
basados en la familia. En tales estudios, un individuo afectado es genotipado
junto con sus padres. Los alelos transmitidos al individuo afectado forman el
“caso”. Hay dos alelos (uno de la madre y otro del padre) que no han sido
transmitidos y éstos son usados como controles.
Una alternativa o método más poderoso de análisis combina las estrategias de
conexión y asociación. Los TDT ( Test de desequilibrio de transmisión) evalúan
tríos en una familia que consisten en dos padres y un hijo afectado solamente.
Cada miembro de este trío es genotipado respecto a un gen específico o a una
región de interés cromosómica. Al menos un padre debe ser heterocigoto, es
decir, uno de los padres debe llevar solamente una copia de la forma del alelo
o alelos que se examinan. La familia se clasifica entonces según cual de los
alelos paternos se transmite al niño afectado. Un gran número de tríos se
evalúan para determinar si un alelo particular se transmite a un niño afectado
más a menudo de lo que sería de esperar. Esta combinación de examen de
transmisión familiar y de las frecuencias de alelos en una población, es
estadísticamente robusta y “de modelo libre”. También permite a los
investigadores sacar provecho de familias con solamente un niño afectado en
vez de necesitar familias con dos hermanos afectados.
El estudio del desequilibrio en poblaciones aisladas, es otro enfoque estadístico
prometedor. Poblaciones que están geográfica o culturalmente aisladas,
generalmente son formadas en su origen por una pequeña cantidad de
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individuos. En este caso, las personas afectadas es probable que compartan el
alelo idéntico o la mutación involucrada en el fenotipo en cuestión, el llamado
“efecto fundador”. En poblaciones de más edad en las cuales el número de
sucesos totales de cruce a través de múltiples generaciones es alto, solo un
área pequeña alrededor del locus identificado continuará siendo compartida por
los individuos afectados. Si los individuos afectados tienen un antecesor común,
estas regiones compartidas son “idénticas por descendencia” (IBD) y facilitarán
la localización precisa de un gen de interés. Este tipo de análisis es
particularmente útil para trastornos raros de un solo gen.
¿En qué consiste el Análisis de Rasgos Cuantitativos de los Locus?
El análisis de rasgos cuantitativos de los locus (QTL) es un método por el que
los rasgos continuos pueden ser mapeados genéticamente a unas localizaciones
múltiples discretas cromosomales. Cuando las diferencias en rasgos o
comportamientos específicos se determinan por genes, generaciones sucesivas
pueden ser criadas para mostrar cantidades incrementadas de un rasgo dado.
Últimamente estos experimentos de reproducción resultan en la presencia de
dos poblaciones: una que muestra un alto grado del rasgo y otra que expresa
un grado bajo de la misma característica. Estos dos grupos son entonces
cruzados en el laboratorio. El resultado es una generación que varía
ampliamente con respecto a un rasgo específico y por los marcadores genéticos
que lleva. Los investigadores pueden entonces marcar fenotipos y correlacionar
sus resultados genotipeando un gran numero de marcadores.
El análisis de variantes humanas de QTL puede ser una ayuda al estudiar los
desórdenes psiquiátricos en los cuales sea posible un fenotipeado cuantitativo.
En este enfoque, los hermanos se evalúan para un rasgo cuantitativo particular
y son genotipeados. Los investigadores pueden entonces buscar correlaciones
entre marcadores genéticos específicos, y altas (o bajas) diferencias fenotípicas
cuantitativas a través del par de hermanos.
¿DE QUE SIRVE
LABORATORIO?
EL
TRAZADO
DEL
MAPA
GENÉTICO
EN
EL
La citogenética molecular, involucra el uso de pruebas moleculares para
estudiar cromosomas. Tales técnicas se pueden usar en la búsqueda de genes,
identificando pacientes raros que tienen síntomas o síndromes psiquiátricos
resultantes de variaciones cromosomales y buscando el gen o genes que han
sido perturbados. Es una presunción central que tales anormalidades son muy
improbables que causen un porcentaje apreciable de psicopatología infantil.
Más bien, el trazado de mapas de genes involucrados en estas variaciones se
persigue o, para identificar locus que puedan haber mutado en individuos
afectados pero citogeneticamente normales, o para identificar sendas genéticas
que puedan iluminar rutas más comunes hacia la enfermedad mental infantil.
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Durante la pasada década, el estudio de cromosomas ha sido propulsado al
campo molecular por el desarrollo de la hibridación fluorescente in situ (FISH),
una técnica que usa muestras marcadas fluorescentemente para determinar la
localización y extensión de las variaciones o borrados en los cromosomas.
El enfoque en pacientes raros o peculiares con anormalidades genéticas
representa un contraste importante respecto a los métodos estadísticos que
agrupan gran numero de pacientes usualmente por diagnóstico y entonces
buscan encontrar una diátesis común genética. Con respecto a la
paidopsiquiatría, la combinación de estrategias de conexión y de citogenética
molecular mantiene una particular promesa.
Un segundo y profundo avance en la ciencia de laboratorio durante la ultima
década ha sido el crecimiento exponencial en la información genómica. Ahora
ya se dispone del diseño del genoma humano completo.
Debería ser posible pronto expandir la aplicación de, por ejemplo, estrategias
TDT mas allá de las fronteras del estudio de genes candidatos, para visualizar
grandes secciones del genoma.
El enorme flujo de información genética, es útil solamente en cuanto que los
científicos tienen la habilidad de manipular grandes cantidades de datos. A este
respecto la proliferación de ordenadores personales poderosos y a bajo precio y
el surgir de Internet han hecho una contribución tan importante a la genética
psiquiátrica como cualquier avance de un laboratorio dado.
¿CUÁL ES EL PROGRESO
SELECCIONADOS?
EN
EL
ESTUDIO
DE
SÍNDROMES
La evolución de técnicas estadísticas y genéticas moleculares en la ultima
década llevan a un fondo creciente de resultados de investigación importantes.
Por ejemplo, en el caso del autismo, la consecución de estudios de conexión a
larga escala internacional, así como las investigaciones en una forma peculiar
de Trastorno Profundo del Desarrollo (PDD) han dado resultados prometedores.
Con respecto al ADHD, la réplica de los estudios de asociación de genes
candidatos, proporcionan la primera evidencia sólida para genes específicos que
predisponen a los niños a este trastorno común. Los investigadores que buscan
comprender las complejidades de las discapacidades de lectura, usan nuevos
métodos de clasificación del sujeto que demuestran el poder del enfoque
dimensional en contraste al enfoque por categorías para el diagnóstico.
Mientras que los resultados de investigaciones a veces conflictivas de cada
trastorno, pueden presentar una cadena confusa de posibles genes candidatos
y regiones de interés genómicas, el cuadro compuesto es de progreso
continuado hacia la identificación de contribuciones genéticas a los trastornos
psiquiátricos infantiles.
¿Qué sabemos del Autismo?
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El autismo, prototipo de PPD, tiene una prevalencia estimada de aprox. 1/1000
a 1/2.500. Los casos familiares son relativamente infrecuentes, hecho que
contribuye a la primera impresión de que el trastorno no tiene una base
genética. Sin embargo, algunos estudios en las últimas 2 décadas confirman
una contribución genética substancial. El riesgo de recurrencia entre hermanos
de un afectado es del orden del 5% aprox. Aunque es menos del 25% de
riesgo de recurrencia que uno esperaría en un trastorno autosómico recesivo,
representa un riesgo de 100 a 200 veces superior para miembros de la familia,
y por consiguiente, sugiere un alto grado de herencia. Estudios de hermanos
gemelos apoyan también el papel crítico de los genes en este trastorno.
Algunos autores sugieren que el modelo más probable de herencia para el
autismo, involucra la interacción de más de 15 genes, cada uno aportando un
riesgo relativamente pequeño.
Una de las áreas de enfoque mas intrigantes, es sobre una región en el brazo
largo del cromosoma 15, que parece representar el segmento mas común de
genoma involucrado en variaciones citogenéticas en sujetos autísticos .
Otros dos resultados prometedores surgen de estudios citogenéticos de
pacientes con autismo. En un caso, se encontró una translocación X:8 en un
individuo con rasgos autísticos, así como un trastorno conocido como exóstosis
múltiple. Más recientemente, un par de gemelos autísticos concordantes
presentaban una translocación que involucraba a los cromosomas 7 y 20
aunque el locus del 7 no parecía corresponder a la región identificada en el
análisis internacional de parejas de hermanos. Se encontró un gen nuevo para
cruzar el punto de ruptura del cromosoma 7q11.2. Los autores clonaron este
gen, el gen 1 relacionado con el autismo (ARG1) y han encontrado que es o
está altamente expresado en el cerebro de adultos y fetos. La identificación de
un gen especifico perturbado por una variación cromosómica en gemelos con
autismo, es ciertamente un resultado prometedor.
Quizás el resultado reciente más excitante involucra el Síndrome de Rett, un
trastorno típicamente esporádico confinado a chicas. Este síndrome esta
caracterizado por una pérdida significativa de desarrollo incluyendo lenguaje,
características físicas y resultados neurológicos. Tiene una frecuencia estimada
de 1-15 / 20.000. En los últimos años el trastorno ha sido identificado en varias
familias. Esto permitió el mapeo de genes y condujo a la determinación de que
el Síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con
letalidad en hombres. Recientemente, un gen causal del Síndrome de Rett ha
sido identificado. El MECP2, un gen involucrado en regular la expresión de
otros genes, se encontró que estaba funcionalmente alterado en 5 de 21
pacientes esporádicos. Es probable que esta fracción se incremente cuando sea
completada una visualización exhaustiva de mutación de MECP2 y regiones de
control circundante.
¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)?
Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como
de gemelos. Un enfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya
que se sugiere su participación en la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se
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sabe que la dopamina juega un papel central en la actividad motriz humana y
en los comportamientos buscadores de recompensa. Además, las medicaciones
estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectos
farmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica.
En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba
asociado con el rasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados
llevaron a los investigadores a examinar varios alelos de este gen con respecto
a ADHD, utilizando estrategias de asociación. La relación entre DRD4 y ADHD
es todavía un asunto de mucho debate. Además, las asociaciones iniciales entre
DRD4 y la búsqueda de novedades han sido cuestionadas por investigaciones
posteriores.
El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios
estudios respecto al ADHD. Dos grupos independientes encuentran una
asociación entre un alelo de DAT1 y el fenotipo ADHD. Mientras múltiples
investigaciones apuntan a un rol particular de los alelos del DAT1 en el ADHD,
todavía sus relaciones tienen que ser clarificadas. En un estudio se encuentran
algunos niños que tienen una o dos de las copias para el alto riesgo de
polimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin embargo, muchos niños que
no tienen alelos de alto riesgo demuestran el fenotipo de hiperactividad. Estos
encuentros se pueden explicar en un trastorno complejo genético en el cual la
penetrancia parcial, la heterogenicidad genética y las fenocopias deberían estar
presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 y DAT1 sugieren que las
variantes funcionales de los genes involucrados en la neurotransmisión de
dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos sugieren que
esta contribución debe ser relativamente pequeña.
¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette?
El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo
largo de los últimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética
intensiva. Entre muchas razones para este interés, está el hecho que se pensó
que el Trastorno de la Tourette era un trastorno raro y genéticamente
homogéneo heredado en forma autosómica dominante, y así particularmente
adecuado para los enfoques de conexión tradicional. Trabajos más recientes
han comenzado a poner en cuestión estas asunciones.
Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de
los genes en la etiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos
de un individuo afectado es de 10 a 100 veces más grande que para la
población en general. Además, la concordancia entre gemelos MZ está entre un
55% y un 100%, dependiendo de los métodos de valoración utilizados. El
porcentaje de concordancia entre gemelos DZ es aprox. de un 20%.
Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión
durante la última década han sido decepcionantes. Asumiendo herencia
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dominante, del 80 al 90% del genoma ha sido excluido hasta la fecha. O el gen
para el Trastorno de la Tourette está “escondiéndose” en el resto del 10% del
genoma, o una ó más de las asunciones centrales acerca del trastorno es
incorrecta.
Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado
claro que la diátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más
variable que lo que se pensó originalmente. El síndrome clásico de tics motores
y vocales se ve a menudo. La incerteza del diagnóstico y el alto porcentaje de
fenotipos puede haber confundido los análisis anteriores.
Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se
pensó inicialmente. Además, varios análisis de segregación han sugerido que el
modelo de transmisión del trastorno más probable puede no ser autosómico
dominante, sino más bien un gen de efecto mayor en conjunción con genes
múltiples de efectos menores. Esto podría explicar en parte la dificultad que
tienen los investigadores en aislar un gen del Trastorno de la Tourette usando
análisis de conexión paramétricos.
Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares,
colaborativo y de amplio genoma, para los genes de susceptibilidad del
Trastorno de la Tourette. Los resultados de este estudio de pares de hermanos
afectados, sugirieron una conexión con un locus del cromosoma 4q y muy cerca
del umbral para un locus en 8p.
Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de
la Tourette. Se han involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin
embargo, no ha sido citado ningún gen como candidato en el cromosoma 7 ó
18 y un análisis paramétrico de estas regiones no ha revelado ninguna
evidencia a favor de la conexión.
¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo?
Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos
involucrados en los trastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la
psiquiatría infantil y adolescente. Se han identificado muchos genes y regiones
candidatas para los síndromes de retraso mental durante la ultima década. Se
han identificado expansiones repetidas de tripletes e impronta genómica a
través de investigaciones en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de
Algelman.
¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica
en los síndromes psiquiátricos?
El gen frágil X, FMR-1, contiene múltiples repeticiones de 3 nucleótidos en la
región del promotor que quedan inmediatamente adyacentes al lugar de
iniciación para la trascripción. De cinco a 50 de los residuos repetidos Citosina9
guanina-guanina (CGG) ocurren en individuos normales. En familias con frágil X
sin embargo, se han identificado dos clases de mutaciones. Una “premutación”
existe cuando aprox. están presentes entre 50 y 500 repeticiones de tripletes.
Individuos con esta premutación no muestran una expresión completa del
síndrome, sinó que actúan como “portadores” con una probabilidad variable de
pasar a la próxima generación una “mutación completa”. La mutación completa
que contiene más de 500 y hasta 3.000 repeticiones de tripletes, está asociada
con el retraso mental en más del 95% de los varones y casi la mitad de las
hembras que lo poseen.
Cuando hay menos de 50 tripletes, se transmiten sin variación de padres a
hijos. En contraste, las premutaciones y mutaciones completas son
relativamente inestables y pueden expandirse de una generación a otra. Este
proceso de expansión ha llevado al concepto de una “mutación dinámica”. La
probabilidad y extensión de la expansión, depende del sexo del padre que lo
transmite. Por ejemplo, la premutación se pasa de padre a hija usualmente sin
un incremento significativo en el nº de repeticiones. Sin embargo en mujeres,
las premutaciones pueden expandirse dramáticamente al pasarse a la próxima
generación. El riesgo de que esto resulte en una mutación completa aumenta
proporcionalmente con el tamaño de las repeticiones existentes de tripletes. Las
mutaciones dinámicas explican fenómenos como el descubrimiento de que las
hijas que tienen un gen frágil X tienen más probabilidades de tener un hijo
afectado que las probabilidades de sus propias madres.
Se han encontrado otras enfermedades que van asociadas con el mismo tipo de
mutación dinámica. Estas incluyen; Corea de Huntington, Distrofia Miotónica y
Ataxia Espinocerebral Tipo 1.
Estas enfermedades demuestran también el fenómeno de “anticipación”, en el
cual un trastorno se expresa más severamente en generaciones sucesivas. La
base molecular para este incremento en la severidad se comprende bien ahora.
Resulta de la mutación dinámica en sí, con un nº creciente de repeticiones de
tripletes con muchas probabilidades de expandirse para la próxima generación
y la expansión más grande conduce a fenotipos más severos.
¿EN QUÉ CONSISTE LA IMPRONTA GENÉTICA?
El PWS y el Síndrome de Angelman, a pesar de sus significativas diferencias
clínicas, comparten una asociación genética importante. Ambos trastornos
provienen de anomalías en lo que parece ser la región idéntica de la rama larga
del cromosoma 15 en el locus 15q11-q13.
Se ha encontrado que entre el 60 y el 80% de individuos con PWS tienen una
delección microscópica o submicroscópica que se encuentra siempre en el
cromosoma paternal. Se ha encontrado que casi todas las restantes personas
con PWS tienen dos copias del cromosoma maternal y ninguna contribución
paternal, lo que se llama disomia uniparental. Finalmente casos raros de PWS
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familiar se han asociado con mutaciones muy pequeñas en esta región, que
lleva a la pérdida de expresión de genes múltiples del cromosoma paternal.
En contraste, las delecciones en el Síndrome de Angelman se han encontrado
sobre la región materna del cromosoma 15, y casos de disomia uniparental
paterna también se han encontrado. Finalmente, translocaciones raras o
mutaciones puntuales de un gen UBE3A dentro de esta misma región, se han
visto que conducen al fenotipo clínico.
Estos descubrimientos ponen de relieve un nuevo mecanismo de herencia en el
cual un cromosoma desarrolla una “memoria” de su padre de origen. En
contraste a la noción mendeliana de que cada cromosoma en un par contribuye
igualmente a la expresión de genes, se ha comprobado durante la última
década que en humanos y otros mamíferos, la expresión del gen puede estar
dictada por los padres de origen del cromosoma por un proceso conocido como
impronta.
¿Qué sabemos de la Dislexia?
La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha
visto que los porcentajes de concordancia MZ son altos, 83% frente al 23%
entre gemelos DZ. Varios estudios sugieren locus específicos en los
cromosomas 6 y 15 que pueden estar involucrados en conferir el fenotipo de
dislexia.
Unos autores han detectado conexiones significativas entre una medida
neuropsicológica conocida como percepción fonológica y un locus en el
cromosoma 6p. Un segundo claro “sub” fenotipo, lectura de palabras solas,
muestra conexión al cromosoma 15.
Otros demuestran una conexión significativa en el cromosoma 6p aunque no
encuentran una relación exclusiva entre la percepción fonológica y estos locus.
Estos resultados permanecen particularmente notables a causa del
descubrimiento de conexiones significativas para subcomponentes del trastorno
a pesar de la falta aparente de conexión para el fenotipo compuesto. Estos
descubrimientos sugieren que el uso de diagnósticos categóricos pueda no ser
tan significativo biológicamente como los enfoques que se apoyan en variables
continuas neuropsicológicas.
¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE LA IDENTIFICACIÓN DEL GEN Y LA PRÁCTICA DE PSIQUIATRÍA
INFANTIL?
Conforme se van identificando genes que contribuyen a los trastornos psiquiátricos, hay
numerosas posibilidades de traducir esos descubrimientos en intervenciones clínicas relevantes.
Tal enfoque sería probablemente más relevante para el gen solitario que para los trastornos
complejos.
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Un resultado mucho más probable a corto plazo que la terapia genética será la
clarificación acompañante de factores no genéticos que influencian en el
desarrollo de un trastorno en particular.
Puede ser que para algunos trastornos infantiles psiquiátricos, se encuentre que
los antecedentes genéticos del individuo y las experiencias medioambientales
tempranas sean mucho más sobresalientes que el efecto de cualquier gen
solitario. En este caso, es probable que el interés en temas “genéticos”
disminuya y que los modelos de patogénesis enfaticen la importancia de los
otros muchos factores que influencian el cerebro y el comportamiento. Por ello,
dado que será más fácil en un futuro previsible cambiar el medioambiente y el
comportamiento antes que cambiar los genes, la habilidad para permitir a los
investigadores extraer determinantes medioambientales puede muy bien ser la
contribución clínica más significativa que los genetistas harán durante la
próxima década.
Otro camino importante para los avances terapéuticos involucra el desarrollo de
tratamientos farmacológicos nuevos y más efectivos. Ya se han individualizado
receptores que se piensa son mediáticos para enfermedades psiquiátricas. Esto
ha contribuido a la aparición de un gran número de agentes
psicofarmacológicos nuevos.
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