LEVETIRACETAM Tratamiento de las crisis epilépticas
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LEVETIRACETAM Tratamiento de las crisis epilépticas (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del H.G.U. Gregorio Marañón) Fecha 20/12/07 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Levetiracetam (keppra®) Indicación clínica solicitada: En monoterapia: crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia. En terapia combinada: crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años con epilepsia, crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil y en las crisis tónico-clónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia generalizada idiopática. Autores / Revisores: Silvia Manrique Rodríguez. Servicio de Farmacia. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr Servicio: Neurología Justificación de la solicitud: Es un fármaco eficaz en el tratamiento de las crisis epilépticas que tiene un mejor perfil de tolerabilidad y seguridad para el paciente que los antiepilépticos convencionales. Fecha recepción de la solicitud: 5 junio de 2007 Petición a título: Consenso + jefe de servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Levetiracetam Nombre comercial: Keppra® Laboratorio: UCB Pharma Grupo terapéutico. Denominación: Otros antiepilépticos Código ATC: N03AX Vía de administración: oral e intravenosa. Tipo de dispensación: receta médica para formas orales y uso hospitalario para los viales. Vía de registro: Centralizado. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Keppra® solución para perfusión 100mg/mL vial 5mL Keppra® solución oral 100mg/mL frasco 300mL Keppra® 1000 mg Keppra® 500 mg Keppra® 250 mg Nº unidades por envase Código Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 10 viales 654214 - 15,6€ 1 frasco 30 comp 60 comp 60 comp 650428 736066 918839 840652 96,38€ 3,15€ 1,64€ 1,025€ 64,2€ 2,1€ 1,09€ 0,68€ 1 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente al de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que levetiracetam no altera la transmisión normal ni las características básicas de la célula. Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta a los niveles intraneuronales de Ca ++ mediante inhibición parcial de las corrientes de Ca++ tipo N y reduciendo la liberación de Ca++ de la reserva intraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Levetiracetam se une específicamente a la proteína 2A de las vesículas sinápticas del tejido cerebral de ratón, la cual parece estar involucrada en la fusión vesicular y en la exocitosis de neurotransmisores. Este hecho parece contribuir a la acción del fármaco como antiepiléptico. Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos de animales de epilepsia parcial y generalizada primaria sin efecto pro- convulsivo. El metabolito primario es inactivo. En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada, ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA Como terapia combinada: En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos (29/09/2000) y en niños mayores de 4 años con epilepsia (13/09/05). En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil. (24/04/06) Tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia generalizada idiomática. (04/01/07) Como monoterapia: En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia. (07/08/06) 4.3 Posología, forma de preparación y administración. En monoterapia: Dosis inicial recomendada de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis máxima es de 1.500 mg dos veces al día. En terapia combinada: Adultos y adolescentes a partir de 12 años con peso mínimo de 50 Kg. Dosis inicial de 500 mg dos veces al día, que se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. La dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg dos veces al día en función de la respuesta clínica y de le tolerabilidad. La modificación de la dosis de puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas. Ancianos (65 años y mayores) Se recomienda ajustar dosis si la función renal está comprometida. Niños de 4 a 11 años y adolescentes de 12 a 17 años con peso inferior a 50Kg Dosis inicial de 10mg/Kg dos veces al día. Según respuesta y tolerabilidad se puede incrementar hasta 30 mg/Kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder los 10mg/Kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz. En niños con peso igual o superior a 50Kg la dosificación es la misma que en adultos. El uso de levetiracetam en niños menores de 4 años no está recomendado debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. 2 Pacientes con insuficiencia renal. La dosis se debe individualizar en función de la función renal. En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam se debe ajustar en base a la función renal. Pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Por tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es < 70mL/min. Si se administra levetiracetam intravenoso, la dosis recomendada debe diluirse como mínimo en 100mL de un diluyente compatible y administrase en perfusión durante 15 minutos. La conversión desde la administración oral a la administración intravenosa y viceversa puede hacerse directamente sin modificar la dosis. Debería mantenerse la dosis diaria total y la frecuencia de administración. No se tiene experiencia en la administración de levetiracetam intravenoso durante un período superior a 4 días. Una dosis única de 1.500 mg de levetiracetam diluida en 100mL de un diluyente compatible y administrada por perfusión intravenosa durante 15 minutos es bioequivalente a una toma por vía oral de 1.500 mg de levetiracetam administrada en 3 comprimidos de 500 mg. Levetiracetam es compatible en soluciones de cloruro sódico 0,9%, ringer lactato y glucosa al 5% durante 24 horas, conservado en bolsas de PVC y almacenado a temperatura ambiente entre 15 y 25ºC 3 4.4 Farmacocinética. El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra e interindividual. No es necesario monitorizar los niveles de levetiracetam puesto que su absorción es completa y lineal. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100%. El grado de absorción es dosisindependiente y no está alterado por los alimentos. No presenta unión significativa a proteínas plasmáticas. Estudios in vitro han mostrado que ni levetiracetam ni su metabolito primario inhiben las principales isoformas del citocromo P450 y tampoco causan inducción enzimática en cultivos de hepatocitos humanos. Por tanto, es poco probable que levetiracetam interaccione con otras sustancias o viceversa. La principal ruta de eliminación de levetiracetam es la vía urinaria y está correlacionada con el aclaramiento de creatinina. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Antiepilépticos convencionales Nombre Presentación Posología (mantenimiento en epilepsia) Indicaciones PVL + IVA Levetiracetam Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Ac. Valproico Keppra® vial 5mL Keppra® solución oral 100mg/mL Keppra® comp 1000,500,250 mg Tegretol® comp 200, 400 mg Luminaletas® comp 15 mg Luminal®comp 100 mg y amp 200 mg/mL Epanutin® Neosidantoína® comp 100 mg Fenitoína GES® 50mg/mL vial 5mL Depakine® comp 200, 500mg Depakine sol® 200mg/mL(60mL) Milzone®100mg/mL Ac. Valproico® 400mg/mL 1.000-3.000 mg/día 800 -1.200 mg/día 100-600mg/día 300-600 mg/día 5-7mg/Kg/día(i.v.) 20-30mg/Kg/día 15-25mg/Kg/día(i.v.) Status epilepticus. Crisis parciales y tónico-clónicas generalizadas. Tratamiento de convulsiones y de insomnio a corto plazo Comp: 15mg:0,017€ 100mg:0,044€ Amp: 200mg:0,218€ Status epilepticus. Crisis parciales y tónico-clónicas generalizadas. Anticonvulsivante en neurocirugía y antiarrítmico aurículo y ventricular. Comp: 100mg:0,02€ Amp: 2,66€ Monoterapia en crisis parciales. Terapia combinada en crisis parciales, mioclónicas y tónicoclónicas generalizadas. Keppra®vial =15,6€ Keppra® sol.=64,2€ Keppra® 1000mg=2,1€ Keppra® 500mg=1,09€ Keppra® 250mg=0,68€ Síndrome de abstinencia de alcohol, enfermedad maníacodepresiva, neuralgia del trigémino En monoterapia y terapia combinada en crisis epilépticas parciales y tónico-clónicas generalizadas Comp: 200 mg:0,05€ 400 mg: 0,1€ Crisis epilépticas parciales y generalizadas Formas mixtas y epilepsia secundaria generalizada. Síndrome Lennox Gastaut Comp: 200mg:0,046€ 500mg:0,099€ Solución :3,63€ Viales:4,3€ Primidona Mysoline® comp 250mg 500-1.500 mg/día Epilepsia parcial y generalizada Comp: 250mg: 0,034€ Nuevos antiepilépticos Nombre Levetiracetam Presentación Keppra® vial 5mL Keppra® solución oral 100mg/mL Keppra® comp 1000,500,250 mg Neurontin® comp 300,400,600, 800 mg 1.000-3.000 mg/24h 900-3600mg/24h Monoterapia en crisis epilépticas parciales. Terapia combinada en crisis parciales, mioclónicas y tónicoclónicas generalizadas. Dolor neuropático periférico. Crisis epilépticas parciales en monoterapia y terapia combinada Posología (mantenimiento en epilepsia) Indicaciones PVL + IVA Keppra®vial =15,6€ Keppra® sol.=64,2€ Keppra® 1000mg=2,1€ Keppra® 500mg=1,09€ Keppra® 250mg=0,68€ Gabapentina Comp: 300mg: 0,29€ 400mg: 0,36€ 600mg: 0,46€ 800mg: 0,57€ Lamotrigina Oxcarbazepina Lamictal® comp 25,100mg Trileptal® comp 300, 600 mg y suspensión 250mL 100-400mg/24h Topiramato Topamax® comp 15,25,50,100, 200 mg Topiramato genérico comp 25,50,100,200mg 600-2.400 mg/24h 200-400mg/24h Crisis epilépticas parciales y tónico clónicas generalizadas en monoterapia y terapia combinada. Síndrome Lennox Gastaut Crisis epilépticas parciales en monoterapia y terapia combinada Profilaxis de migrañas. En combinación para crisis parciales, tónicoclónicas generalizadas y Lennox Gastaut. En monoterapia en epilepsia recién diagnosticada Comp: 25mg: 0,31€ 100mg: 0,88€ 300mg: 0,3€ 600mg: 0,59€ Susp60mg/mL 43,4€ Topamax® Genérico 15mg: 0,28€ 25mg: 0,39€ 0,26€ 50mg: 0,66€ 0,45€ 100mg: 1,14€ 0,77€ 200mg: 2,04€ 1,37€ 4 Tiagabina Zonisamida Gabitril® comp 2,5, 5, 10, 15 mg Zonegran® comp 25, 50, 100 mg 15-50mg/24h 300-500mg/24h En terapia combinada para crisis epilépticas parciales no bien controladas Terapia en combinación de crisis parciales Comp: 2,5 mg: 5mg:0,538€ 10 mg: 1€ 15 mg: 1,5€ Comp: 25mg: 0,607€ 50mg:0,97€ 100mg: 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1. Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Disponemos de un metaanálisis realizado por The Cochrane Collaboration en 2001 donde se evalúa la eficacia de levetiracetam en terapia combinada frente a placebo en pacientes adultos con epilepsia parcial refractararia. Como variables se consideraron: - ≥50% de reducción en la frecuencia de las crisis epilépticas (variable principal a medir en estudios de terapia combinada) - Proporción de pacientes que suspenden tratamiento - Efectos adversos - Efectos cognitivos - Calidad de vida Chaisewikul R, Privitera MD, Hutton JL, Marson AG. Levetiracetam add-on for drug-resistant localization related (partial) epilepsy. Cochrane Database of Systematic REviews 2001, Issue 1. Art.No:CD001901.DOI:10.1002/14651858.CD001901 Se incluyeron cuatro estudios con un total de 1.023 participantes adultos para evaluar frente a placebo la eficacia de levetiracetam en terapia combinada cuando se administra a pacientes con epilepsia parcial refractaria. Los cuatro estudios son aleatorizados y doble ciego, tres de ellos con diseño de grupos paralelos y uno con diseño cruzado. Todos fueron evaluados por intención de tratar. Duración de estudios entre 16 y 24 semanas. Grupo tratamiento : levetiracetam Grupo control : placebo Resultados Variable evaluada en el estudio Nº estudios Nº pacientes OR(IC95%) Test de heterogenicidad ≥50% de reducción en la 3,81(2,78-5,22) frecuencia de las crisis 3 904 P= 0,68 epilépticas. OR(IC 95%) Resultados por subgrupos Levetiracetam 1.000mg 2 204 4,48 (2,69-7,47) P=0,41 Levetiracetam 2.000mg 1 106 5,87(3,04-11,37) Levetiracetam 3.000mg 2 282 4,08(2,71-6,15) P=0,18 Levetiracetam 4.000mg Resultados secundarios de interés 1,25(0,87-1,8) Suspensión de tratamiento 4 1023 P=0,93 OR(IC 95%) Resultados por subgrupos Levetiracetam 1.000mg 2 204 1,19(0,64-2,21) P=0,17 Levetiracetam 2.000mg 2 148 1,42(0,8-2,53) P=0,97 Levetiracetam 3.000mg 2 282 1,28(0,73-2,23) P=0,99 Levetiracetam 4.000mg 1 38 0,9(0,32-2,52) Efectos adversos OR(IC 99%) Resultados por subgrupos Lesión accidental Mareo Fatiga Infección Náuseas Somnolencia 4 1023 4 4 4 4 4 4 119 74 127 117 43 132 0,55(0,32-0,93) 2,36((1,21-4,61) 1,51(0,9-2,53) 1,82(1,05-3,14) 0,85(0,36-1,99) 1,65(0,98-2,79) P=0,23 P=0,73 P=0,82 P=0,65 P=0,66 P=0,91 La conclusión de este metaanálisis es que levetiracetam es eficaz en terapia combinada si se administra a pacientes con epilepsia parcial refractaria a otros tratamientos. Todas las dosis se toleraron bien y su uso en la práctica clínica parece estar bien justificado. En cuanto a la variable principal de estudio para medir la eficacia de levetiracetam, definida como el porcentaje de pacientes que redujeron en al menos un 50% la frecuencia de las crisis epilépticas, hay que destacar que no se pudo evaluar en el estudio de Betts T. et al 2 puesto que no se disponía de datos homogéneos de los pacientes sobre las crisis epilépticas en condiciones basales. La odds ratio de las dosis individuales de los tres estudios restantes sugiere que la eficacia de levetiracetam no aumenta al incrementar la dosis administrada. Sin embargo, al realizar un análisis de los datos con un modelo de regresión, se detecta cierta heterogeneidad (p=0,01) al comparar los ensayos debido a diferencias en las tasas de respuesta entre cada uno de los estudios, lo cual es difícil de explicar puesto que tanto el diseño como la población de sujetos incluida es similar en los tres ensayos evaluados. 5 Por este motivo, no se pueden dar valores generales estimativos de tasas de respuesta en función de las dosis recibidas de levetiracetam, aunque se puede predecir que la mejoría esperada al pasar de una dosis diaria de 1.000 mg a una de 2.000 mg es mayor que si se pasara a una de 3.000mg desde una de 2.000mg. En el grupo de placebo las tasas de respuesta esperadas varían entre el 5% y el 12%, pero si se administran 1.000 mg de levetiracetam, se espera un 15% adicional de pacientes con al menos una disminución del 50% en la frecuencia de las crisis epilépticas, y entre 20% y 30% adicional de respuestas si se administran 3.000 mg de levetiracetam. De las variables secundarias utilizadas, se pueden extraer pocas conclusiones. No hay suficiente evidencia de que haya mayor probabilidad de suspensión de tratamiento en el grupo de levetiracetam que en el de placebo, puesto que a pesar del valor del OR, su intervalo de confianza establecido es amplio. En cuanto a los efectos adversos, los mareos están significativamente asociados al tratamiento con levetiracetam, mientras que las lesiones accidentales se relacionan significativamente con el grupo placebo. En cuanto a la evaluación de la calidad de vida, no hay datos suficientes para sacar conclusiones sobre el impacto de levetiracetam en la vida de los pacientes. Los resultados de esta revisión no se pueden extrapolar a pacientes con epilepsia generalizada, ni tampoco a la eficacia y tolerancia de levetiracetam administrado en monoterapia. 5.2. Resultado de los ensayos clínicos Se dispone del informe EPAR de la EMEA, cuya última actualización se realizó en 2007 y del informe CEDER de la FDA. En los mismos se describen tres ensayos pivotales fase III. En fecha 31/10/07 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline y Ovid. Se introdujeron las palabras clave (“etiracetam” [Substance Name] OR "N-(1-carbamoylpropyl)-4chlorobutyramide” [Substance Name] OR "2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid" [Substance Name] OR "levetiracetam"[All Fields] OR "keppra"[All Fields]) AND "Epilepsy"[Mesh] y se limitó la búsqueda a ensayos aleatorizados controlados en español o en inglés realizados en humanos. Se dispone de tres ensayos clínicos pivotales publicados, incluidos en el metaanálisis de Chaisewikul et al3 y de cinco ensayos de interés. TERAPIA COMBINADA EPILEPSIA PARCIAL REFRACTARIA E.Ben-Menachem. “Evidence for sustained efficacy of levetiracetam as add-on epilepsy therapy”. Epilepsy Research 53 (2003) 57-64 Estudio de seguimiento realizado durante el período de desarrollo de levetiracetam. Se incluyeron 1.422 pacientes adultos con epilepsia parcial refractaria tratados con al menos una dosis de levetiracetam en terapia combinada. La población de estudio se analizó por intención de tratar y se dividieron en nueve cohortes de sujetos tratados con levetiracetam durante al menos 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 y 54 meses. La dosis media diaria administrada de levetiracetam fue de 3.000 mg, la dosis media inicial fue de 1.000 mg/día. La duración mediana de tratamiento fue de 399 días(media 622±522 días) Resultados Variables evaluadas en el estudio: % medio de reducción en la frecuencia de las crisis epilépticas y tasas de respuesta(% pacientes que alcanzan una determinada reducción en la frecuencia de las crisis) %medio de reducción en la frecuencia de las crisis Tasas de respuesta(%pac) Últimos 12 meses de tratamiento Últimos 6 meses de tratamiento Tiempo global 50% reducción frecuencia crisis 75% reducción frecuencia crisis 40,5% 24,9% 8,9% 41,3% 26,7% 11,7% 38,6% 20,1% 4,6% %pacientes sin crisis 6 En este estudio podemos observar, en cuanto a la primera variable evaluada, que no se experimenta disminución en el porcentaje de reducción de las crisis comparado con el período basal durante el tiempo de exposición a levetiracetam de cada una de las cohortes. Este hecho sugiere que los pacientes tratados con levetiracetam no desarrollan tolerancia al fármaco durante el tratamiento. Como se puede comprobar, las tasas de respuesta de los pacientes que alcanzan una disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas del 50 y 75% en cada una de las cohortes se mantiene a lo largo del período de tratamiento y son similares a las halladas en otro estudio previo4. Los efectos adversos a largo plazo, tales como mareo, somnolencia, fatiga etcétera, fueron similares a los encontrados en los estudios a corto plazo 2,4,5,7. No se detectaron nuevos efectos crónicos durante todo el período de seguimiento. J.French Arrigo. “Rapid onset of action of levetiracetam in refractory epilepsy patients”. Epilpesia,46(2):324-326, 2005 Estudio retrospectivo basado en los datos de los tres ensayos pivotales aleatorizados, doble ciego en terapia combinada para determinar la rapidez del inicio del efecto del tratamiento con levetiracetam frente a placebo. Los estudios incluían un período basal de 8 semanas, seguido de 4-6 semanas de titulación de dosis (incrementos de de 333 mg/día o 1.000 mg/día cada 2 semanas) y seguido de 12-14 semanas de evaluación. Resultados Variable evaluada en el estudio: incremento en la proporción de pacientes sin crisis con respecto al período basal Placebo Período basal Día 1 Día 2 Día 3 69% 69% 71% 70% Levetiracetam (incrementos de 333 mg) Período Día 1 Día 2 Día 3 basal Levetiracetam (incrementos de 1.000 mg) Período Día 1 Día 2 Día 3 basal % pacientes libres de crisis Incremento en el porcentaje de pacientes libres de crisis 71% 0% 78% 80% 7% (p=NS) 80% 68% 83% 85% 85% 15% (P<0,001) El presente estudio escoge como variable a evaluar el porcentaje de pacientes si crisis ya que permite detectar diferencias en la frecuencia de las crisis en un corto período de tiempo. En el estudio de Betts2 et al, ya se demostró que era posible iniciar tratamiento de forma segura con levetiracetam a dosis de 2.000 mg día sin precisar un período previo de titulación. De los resultados de este estudio se puede concluir que se puede iniciar el tratamiento a dosis terapéuticas de 1.000 mg diarios divididos en dos dosis, ya que el inicio de acción es rápido y la proporción de pacientes libres de crisis aumenta significativamente, comparado con el grupo placebo, desde el primer día de tratamiento. El estudio de la ganancia de días libres de crisis durante un período de tiempo determinado es una variable de interés cuando se evalúa la eficacia terapéutica de un nuevo fármaco antiepiléptico. Pese a que los ensayos pivotales para la autorización de levetiracetam no contemplan esta variable como la principal del estudio para demostrar eficacia, las diferencias halladas con respecto a placebo sugieren que el tratamiento en terapia combinada con levetiracetam es beneficioso para lograr un aumento del número de días sin crisis de los pacientes, lo cual repercutiría probablemente en una mejor calidad de vida10. Dada la falta de datos para poder hacer estimaciones en cuanto a la relación dosis-respuesta en tratamientos combinados con levetiracetam, E.Snoeck 11 et al llevaron a cabo un estudio para tal fin basado en los datos de los ensayos pivotales de autorización de levetiracetam. Realizaron un análisis retrospectivo y se dividió la población de estudio en dos grupos, los que experimentaron mejora con respecto al período basal y los que empeoraron. En el 75% de pacientes se observó una relación dosis-respuesta. Según el ajuste que emplearon, se obtuvo que la dosis que consigue la mitad de la respuesta máxima es de 1.408 mg, muy cercana a la dosis de 1.500 mg que es la mitad de la máxima dosis diaria recomendada. El porcentaje medio de reducción en la frecuencia de las crisis en pacientes susceptibles de mejoría es de 55% para una dosis diaria de 3.000 mg. No obstante, se hace necesario el desarrollo de nuevos estudios para confirmar la relación dosis-respuesta sugerida en los ensayos actualmente disponibles. 7 EPILEPSIA GENERALIZADA REFRACTARIA Berkovic. “Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy” Neurology 69. Oct 30 (2007) Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, diseño de grupos paralelos. Tamaño de muestra de 164 pacientes de edad comprendida entre 4 y 65 años con epilepsia idiopática generalizada refractaria al tratamiento con otros fármacos antiepilépticos. Potencia del 80% para detectar diferencias del 25% en la variable principal del estudio. Análisis realizado por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio: %de reducción media por semana de la frecuencia de las crisis generalizadas tónico-clónicas respecto al período basal Placebo Levetiracetam Diferencia N=84 pacientes N=80 pacientes 28,3% 56,37% 28,07% IC95%(8,97- 47,64) P=0,004 Variable secundaria : % de pacientes respondedores. (pacientes que reducen en 50% o más la frecuencia de las crisis) Placebo Levetiracetam Diferencia 45,2% 72,2% 27% ; NNT= 4 P<0,001 En este estudio para evaluar la eficacia y seguridad de levetiracetam frente a placebo, se definieron varios períodos. Cuatro semanas de seguimiento del momento basal de cada paciente, seguidas de cuatro semanas durante las cuales se administró placebo con el enmascaramiento sólo para el paciente. A continuación un período de cuatro semanas de titulación, que se inició con una dosis de 1.000 mg/día hasta la dosis de 3.000mg/día (60 mg/Kg/día en niños) administrado en comprimidos de 500 mg, seguido de un período de evaluación de 20 semanas, durante el cual se permitía a los pacientes reducir la dosis a 2.000 mg/día si fuera necesario. La dosis media administrada durante el período de evaluación fue de 2.887,2mg/día, cercana a la dosis diana de 3000 mg/día. De los 164 pacientes incluidos solo 9 fueron niños menores de 12 años. La medicación concomitante más frecuente durante el estudio fue el ácido valproico y la lamotrigina. En cuanto a los resultados de la variable principal de estudio, vemos que levetiracetam es también eficaz en reducir la frecuencia de las crisis en pacientes con epilepsia generalizada. El 64,6% de pacientes en el grupo de levetiractetam se clasificaron como respondedores ya en la primera semana de titulación con la dosis de 1.000mg/día, lo cual sugiere una vez más el rápido inicio de acción de este nuevo antiepiléptico9. Además hay que destacar que el porcentaje de respondedores en el grupo de levetiracetam se mantuvo dentro del mismo orden durante el período de titulación y de evaluación. Con respecto a las variables secundarias, como era de esperar, el porcentaje de pacientes respondedores fue significativamente superior en el grupo de levetiracetam. En cuanto a la proporción de pacientes libres de crisis en el período de evaluación, fue de 34,2% para el grupo de levetiracetam y 10,7% para el grupo de placebo (p<0,001). Durante el período de tratamiento (titulación + evaluación), el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una reacción adversa fue similar en ambos grupos de tratamiento, 72,2% en el grupo de levetiracetam y 67,9% en el grupo de placebo. La mayoría de estas reacciones adversas fueron leves, las más frecuentes en el grupo de levetiracetam fueron dolor de cabeza, fatiga y mareos. No se hallaron efectos clínicamente relevantes relacionados con la medicación que afectaran al electrocardiograma o al estado neurológico. 8 MONOTERAPIA EPILEPSIA PARCIAL Y/O GENERALIZADA RECIÉN DIAGNOSTICADA Brodie. “Comparison of levetiracetam and controlled-released carbamazepine in newly diagnosed epilepsy”. Neurology 68, Feb 2007 Estudio de no inferioridad multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos. Se incluyeron pacientes mayores de 16 años con epilepsia parcial o generalizada de diagnóstico reciente. Mínimo de 232 pacientes en cada grupo de tratamiento para detectar diferencias con una potencia del 90% en el % de pacientes libres de crisis durante los seis primeros meses. Para concluir equivalencia se espera un intervalo de confianza de la diferencia de tratamientos con un límite inferior superior a -15%. Resultados Variable principal de estudio : % pacientes sin crisis durante al menos seis meses (con mantenimiento de la eficacia durante al menos 1 año.) en la última dosis evaluada. Levetiracetam Carbamazepina RAR N=237 pacientes N=235 pacientes 73% (en seis meses) 72,8% (en seis meses) 0,2% IC95%(-7,8%- 8,2%) 56,6% (en un año) 58,5% (en un año) 1,9%IC95%(-10,8%- 7,2%) Varibles secundarias : % pacientes sin crisis en 6 y 12 meses por nivel de dosis Dosis 1000 mg/día(LEV) 400 mg/día(CBZ-RT) 59,1% (≥6 meses) 62,1% (≥6 meses) 48,7% (≥1 año) 52,2% (≥1 año) Dosis 2000-3000mg/día(LEV) 800-1200 mg/díaCBZ-RT) 13,9% (en seis meses) 10,7% (en seis meses) 7,9% (en un año) 6,3% (en un año) 3% 3,5% 3,2% 1,6% Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 500 mg día de levetiracetam o 200 mg/día de carbamazepina durante un período de titulación de dos semanas, hasta alcanzar la dosis inicial de 1000 mg/dia de levetiracetam y de 400 mg/día de carbamazepina En función de la respuesta observada en cuanto a la aparición de crisis durante los períodos de evaluación, las dosis se podían aumentar hasta 3.000 mg/día de levetiracetam y 1.200 mg/día de carbamazepina. Las características demográficas de los pacientes incluidos, así como la distribución del tipo de epilepsia en cada grupo de tratamiento fueron similares. En cuanto a los resultados de la variable principal del estudio, se puede concluir con nivel de evidencia 1b que levetiracetam no sólo no es inferior a carbamazepina, sino que ambos fármacos son equivalentes, puesto que el intervalo de confianza hallado para la diferencia de respuesta entre los dos grupos de tratamiento está comprendido dentro de los límites del valor determinado para considerar que los dos tratamientos no son diferentes. No existen diferencias en eficacia en cuanto al tratamiento en monoterapia con levetiracetam o carbamazepina, uno de los fármacos antiepilépticos convencionales. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento y en ningún caso se detectaron reacciones adversas graves. En el grupo de levetiracetam lo más destacable fue la incidencia de depresión y somnolencia, mientras que en el grupo de la carbamazepina el dolor de espalda y de cabeza son dos de los efectos secundarios más frecuentes. En el grupo de levetiracetam un 14,4% de los pacientes dejaron el tratamiento, frente al 19,2% del grupo de la carbamazepina, sin embargo esta tendencia a favor de levetiracetam no fue estadísticamente significativa. Dado el patrón de respuestas observado en función de la dosis, condicionado por la frecuencia de aparición de crisis en los pacientes durante el período de estudio, se sugiere que las dosis recomendadas en terapia combinada en casos de epilepsia refractaria, no son extrapolables a la administración de levetiracetam en monoterapia en casos de diagnóstico reciente de epilepsia. Tampoco es posible sacar conclusiones en cuanto a la eficacia en pacientes con epilepsia parcial o generalizada por separado, puesto que el ensayo incluye indistintamente a ambos tipos de pacientes. De este modo, parece demostrarse que la mayoría de los pacientes con epilepsia, responderán al primer antiepiléptico que se les administre y a la menor dosis posible. 9 Hay que destacar que las conclusiones acerca de la eficacia de levetiracetam mantenida en el tiempo en estudios de terapia combinada en epilepsia refractaria, no son extrapolables a estos estudios en epilepsia de nuevo diagnóstico en monoterapia, donde parece que el porcentaje de pacientes libres de crisis disminuye con el tiempo. No es lo mismo evaluar porcentaje de reducción de crisis que porcentaje de pacientes libres de crisis en un determinado período de tiempo. Sería necesario realizar estudios a largo plazo con levetiracetam en monoterapia en pacientes epilépticos de nuevo diagnóstico y con enfermedad refractaria. NIÑOS TERAPIA COMBINADA EPILEPSIA PARCIAL REFRACTARIA T.A.Glauser. “Double blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures”. Neurology 2006;66:1654-1660 Estudio pivotal para indicación en niños, multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego, de grupos paralelos. La población de estudio se componía de niños de 4 a 16 años con epilepsia parcial refractaria a otros antiepilépticos. El tamaño de muestra fue de 198 pacientes para detectar, con una potencia del 80%, diferencias del 20% por semana en la reducción de la frecuencia de las crisis. Resultados Variable principal de estudio :% reducción en la frecuencia de las crisis epilépticas por semana durante el período de tratamiento Levetiracetam N=101 43,3% Placebo N=97 16,3% Diferencia 27% IC95% (14%-37,6%) P=0,0002 Variables secundarias : % pacientes con≥ 50% reducción de la frecuencia de las crisis respecto al período basal durante el tiempo de tratamiento. OR Levetiracetam Placebo N=101 N=97 44,6% 19,6% 3,3 IC95% (1,75-6,24) P=0,0002 El estudio comenzó con un período basal de 8 semanas, durante el cual los pacientes tenían que tener un tratamiento estable. A continuación se incluyeron en el período de tratamiento, que consistía en cuatro semanas de titulación hasta alcanzar la dosis de 60mg/kg/día y una vez estabilizado se pasó al período de evaluación de diez semanas. La población de estudio presentaba características similares en cuanto a edad, sexo, tipo de epilepsia y medicación concomitante. Levetiracetam a dosis de 60mg/Kg/día es eficaz en la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas si lo comparamos frente a placebo. El cambio medio en la reducción de la incidencia de crisis semanales fue de -1,6 crisis en el grupo de levetiracetam y de -0,7 crisis en el grupo de placebo. (p=0,003). Sin embargo, en cuanto a la diferencia en la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas semanales, pese a ser significativa, no podemos concluir nada acerca de su relevancia clínica, ya que el valor delta establecido está incluido en el intervalo de confianza hallado para la diferencia entre levetiracetam y placebo. 6,9% de pacientes en el grupo de levetiracetam quedaron libres de crisis durante el período de tratamiento, frente al 1% en el grupo placebo. En cuanto a los efectos adversos, el grupo de levetiracetam presentó mayor incidencia de somnolencia, nerviosismo y mareos que el grupo placebo. Las diferencias halladas en los parámetros de laboratorio no se consideraron clínicamente relevantes. 10 Al revisar las guías de práctica clínica16,17 de la Academia Americana de Neurología las recomendaciones generales sobre el uso de los nuevos fármacos antiepilépticos se pueden resumir en el siguiente cuadro. Fármaco antiepiléptico Epilepsia de nuevo diagnóstico1 Gabapentina Sí(adultos) Epilepsia parcial refractaria (terapia concomitante) Sí (en niños) Epilepsia parcial refractaria (monoterapia) Epilepsia generalizada idiopática refractaria (terapia concomitante) Sí (niños) Síndrome LennoxGastaut (terapia concomitante) No Lamotrigina Sí(adultos y niños) Sí(adultos y niños) Sí(adultos) No No Sí (adultos y niños) Levetiracetam No Sí (adultos)2 No3 No4 No Tiagabina No Sí (adultos) No No No Topiramato Oxcarbamazepina Sí(adultos) Sí(adultos) Sí (adultos y niños) Sí (adultos y niños) Sï5 (adultos) Sí(adultos) Sí (adultos y niños) No Sí (adultos y niños) No Zonisamida No Sí (adultos) No No 1. De los antiepilépticos convencionales se recomienda carbamazepina, fenitoína, valproico y fenobarbital 2. Autorizado en niños mayores de 4 años con diagnóstico de epilepsia parcial refractaria 3. Autorizado ya en monoterapia en pacientes con epilepsia parcial de nuevo diagnóstico 4. Recientemente autorizado en adultos y niños mayores de 12 años 5. Indicación no autorizada. No Según las Guías Nice18 de 2004 las opciones farmacológicas según el síndrome epiléptico se pueden resumir en el siguiente cuadro. Primera línea Segunda línea Epilepsia parcial Carbamazepina Lamotrigina1 Oxcarbamazepina1 Valproato Topiramato1 Clobazam Gabapentina Levetiracetam Fenitoína Tiagabina Acetazolamida Clonazepam Fenobarbital Primidona Epilepsia generalizada Síndrome Lennox-Gastaut Carbamazepina Lamotrigina1,2 Valproato Topiramato1 Lamotrigina Valproato Topiramato1 Clobazam Levetiracetam Oxcarbamazepina Clobazam Clonazepam Etosuximida Levetiracetam3 Acetazolamida Clonazepam Felbamato Fenobarbital Fenitoína Primidona A evitar Tiagabina Carbamazepina Vigabatrina Oxcarbamazepina 1. Se usarán como primera línea en casos de intolerancia o falta de eficacia de los antiepilépticos convencionales. 2. Discrepancia con las Guías Americanas. 3. Indicación no autorizada en ficha técnica. Otras A.G.Marson et al19 y C.Otoul20 et al llevaron a cabo en 2001 y 2005 respectivamente, varios metaanálisis para evaluar la eficacia de levetiracetam y del resto de nuevos antiepilépticos. Dada la falta de ensayos comparativos entre unos y otros, los estudios que efectúan comparaciones indirectas entre ellos son la única evidencia disponible hasta la fecha. Según estos datos, levetiracetam es de los nuevos fármacos antiepilépticos el que presenta mejor tasa de respuesta y de tolerancia, lo cual repercute en una menor incidencia de abandonos de tratamiento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la interpretación de estos datos presenta varias limitaciones. En primer lugar, todas las comparaciones se han realizado de manera indirecta y la principal variable de eficacia definida en los estudios no tiene en cuenta ni la duración ni la severidad de las crisis epilépticas ni la proporción de pacientes libres de crisis. En segundo lugar, hay que destacar el problema de las dosis empleadas, que en muchas ocasiones no son las administradas en la práctica clínica habitual ni tampoco permiten predecir la respuesta en función de la dosis administrada. Otra limitación importante es que la duración de todos los estudios no es suficiente para extraer conclusiones sobre eficacia y tolerancia a largo plazo. Todo esto indica que la evidencia que aportan estos metaanálisis no puede reemplazar a la que aportarían ensayos clínicos que comparen directamente fármacos antiepilépticos entre sí. 11 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos Levetiracetam es uno de los nuevos fármacos antiepilépticos recientemente desarrollados que presenta mejor perfil de seguridad. La incidencia de efectos secundarios en los ensayos frente a placebo, todos ellos clasificados como de gravedad leve o moderada, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Somnolencia, fatiga, cefalea, astenia y mareos son los efectos secundarios más frecuentemente descritos. En la población pediátrica, el perfil de reacciones adversas fue similar al de los adultos con la diferencia de que presentaban mayor susceptibilidad a la aparición de reacciones psiquiátricas tales como, labilidad emocional, nerviosismo, anorexia y alteraciones del comportamiento. Los efectos secundarios de la administración oral de levetiracetam son extrapolables a los de la administración intravenosa puesto que ambas vías se consideraron bioequivalentes según el ensayo fase I de Ramael et al 21. Este estudio de corta duración, fue desarrollado en 18 sujetos sanos para determinar la biodisponibilidad comparativa tras una dosis única de 1.500 mg de levetiracetam oral e intravenoso y para determinar la tolerabilidad de levetiracetam intravenoso frente a placebo al seguir un esquema de dosis múltiples. Las conclusiones de este estudio sugieren que levetiracetam administrado por vía intravenosa sigue una cinética compatible con un modelo monocomparimental lineal y que la tolerabilidad en cuanto a la incidencia y tipo de efectos adversos es comparable en ambos tipos de administraciones, tanto oral como intravenosa. Otro estudio desarrollado por Ramael et al22 evaluó la seguridad y tolerabilidad de levetiracetam intravenoso administrado a dosis y/o tasa de infusión más elevada. En este ensayo de fase I se incluyeron 34 sujetos sanos que fueron aleatorizados a uno de los posibles grupos de tratamiento : 2.000, 3.000 o 4.000 mg de levetiracetam administrados en infusión de 15 min, 1.500, 2.000 o 2.500 mg de levetiracetam administrados en 5 min o placebo. El perfil de efectos secundarios presentó una tendencia a incrementarse con la dosis del antiepiléptico, sin embargo esas diferencias no alcanzaron significación estadística. La velocidad de infusión no influyó en la incidencia ni en el tipo de efectos secundarios. A la vista de estos resultados, la administración de levetiracetam por vía intravenosa parece tener un margen de seguridad adecuado, lo cual podría ser interesante en pacientes en tratamiento con levetiracetam y temporalmente intolerantes a la vía oral. Un aspecto que repercute de forma claramente significativa en la seguridad a la hora de administrar levetiracetam, es su perfil farmacocinético. Patsalos et al23 demostraron ya las principales características farmacocinéticas de levetiracetam. No se une a proteínas plasmáticas, presenta una biodisponibilidad superior al 95% y su metabolismo no es hepático, lo que implica que no será susceptible de interacción con otros fármaos que sí se metabolicen por el hígado. Tampoco se han documentado interacciones con fármacos como digoxina, anticonceptivos orales y warfarina. Gidal et al24 llevaron a acabo un estudio basado en los datos de los ensayos clave para el desarrollo de levetiracetam2,4,5,6,7, con el objetivo de analizar el efecto de levetiracetam en la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos que se administraran de forma concomitante. Carbamazepina, fenitoína, valproico, lamotrigina, gabapentina, fenobarbital, primidona y vigabatrina fueron los fármacos antiepilépticos administrados más frecuentemente en terapia combinada. Los resultados de este estudio muestran que no existe alteración alguna en las concentraciones séricas de los antiepilépticos concomitantes al administrar levetiracetam a cualquier dosis entre 1.000 y 4.000 mg/día. Estos datos se pueden complementar con la evidencia aportada por el estudio de Perucca 25, basado también en los datos de los ensayos pivotales de levetiracetam, en los que se manifiesta que la farmacocinética de levetiracetam tampoco se ve afectada por la administración concomitante de otros fármacos antiepilépticos. 12 Por tanto, es de esperar que no se requiera ningún ajuste posológico ni de levetiracetam ni de ningún otro fármaco antiepiléptico cuando éstos se administran de forma concomitante. Tampoco serán necesarios controles analíticos sobre niveles de levetiracetam en pacientes que estén en tratamiento con este antiepiléptico. Sin embargo hay que destacar, que aunque en los ensayos clínicos no se ha evidenciado ninguna interacción entre levetiracetam y carbamazepina, en estudios post-comercialización se han descrito casos de incremento de toxicidad de carbamazepina cuando se administra con levetiracetam. Se desconoce todavía el mecanismo por el que se produce esta interacción, pero se cree que puede ser de tipo farmacodinámico más que farmacocinético. Algunos de los síntomas que pueden llevar a la necesidad de reducir la dosis de carbamazepina en terapia combinada con levetiracetam son nistagmos, mareos y visión borrosa. 6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. En Noviembre de 2007 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió una nota informativa para prevenir de posibles errores de dosificación asociados a la administración de levetiracetam por vía intravenosa. En los casos que hicieron saltar la alarma estuvieron implicados ocho pacientes franceses a los que se les administró una dosis de levetiracetam intravenoso superior a la prescrita. El error de dosificación se debió a una incorrecta interpretación del etiquetado y cartonaje que acompaña a los viales, que indujo a pensar que cada vial contenía 100mg de principio activo en vez de 500mg. Esto conllevó a que se administraran dosis cinco veces superiores a cierto número de pacientes. En ninguno de los pacientes se describieron efectos secundarios de gravedad. Aunque el Sistema Español de Farmacovigilancia no ha recibido notificaciones de este tipo, es importante tener cuidado en la administración para evitar posibles problemas relacionados con la medicación, mientras que se procede a la modificación pertinente del etiquetado del vial. 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Contraindicaciones Levetiracetam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este principio activo, a algunos de los excipientes de la forma farmacéutica o a otros derivados de pirrolidona. Advertencias De acuerdo a la práctica clínica habitual, si se ha de interrumpir el tratamiento con levetiracetam, se recomienda retirarlo de forma gradual. Así en adultos se iría reduciendo la dosis a razón de 500 mg dos veces al día cada dos o cuatro semanas, y en niños la reducción de dosis no debería exceder de los 10mg/Kg dos veces al día cada dos semanas. Interacciones Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos convencionales y éstos tampoco alteran las de levetiracetam. Digoxina, warfarina y anticonceptivos orales tampoco presentan interacciones con levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se alteró por alimentos, aunque la velocidad de absorción se redujo ligeramente. No se dispone de datos sobre la interacción de levetiracetam con alcohol. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de levetiracetam en mujeres embarazadas, por tanto, no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda la lactancia natural. 13 Efectos sobre la capacidad para conducir máquinas Algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de dosis. Por tanto, se recomienda precaución a los pacientes que realicen alguna tarea que requiera habilidades específicas y es aconsejable no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada. Insuficiencia renal y hepática En pacientes con insuficiencia renal la dosis de levetiracetam se deberá individualizar según la función renal. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no será necesario ajustar la dosis de levetiracetam. Si la insuficiencia hepática es grave, se recomienda valorar la función renal antes de la selección de la dosis. Hay resaltar que la presentación de levetiracetam como solución oral (Keppra® concentrado para solución para perfusión 100mg/mL) contiene 7,196 mg de sodio, lo cual deberá ser tenido en cuenta en pacientes que sigan una dieta baja en sodio. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. TRATAMIENTO ORAL Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas disponibles Medicamento Precio unitario PVL + IVA Levetiracetam Keppra® 250,500,1000 mg y suspensión (100mg/mL) 300 mL 250 mg: 0,68€ 500 mg: 1,09€ 1.000 mg: 2,1€ Susp: 64,2€ Lamotrigina Lamictal® 25,100 mg Gabapentina Neurontin® 300,400,600,800 mg Oxcarbamazepina Trileptal® 300,600 mg y suspensión(60mg/mL) 250mL 25 mg: 0,31€ 100 mg: 0,88€ 300 mg: 0,29 400 mg: 0,36 600 mg: 0,46 800 mg: 0,57 300 mg: 0,3€ 600 mg: 0,56€ Susp: 23,43€ Posología (mantenimiento) 1.000 - 3.000 mg/día 100 -400 mg/día 900 - 3.600 mg/día 600 - 2.400 mg/día Coste/día (mantenimiento) 2,14€ - 6,42€ 0,88€ - 3,52€ 0,75€ - 2,64€ 0,56€ - 3,7€ Coste/año (mantenimiento) 781€ - 2.343€ 321€ - 1.285€ 274€ - 964€ 204€ - 1.350€ - -460€ - (-1.058€) -507€ - (-1.379€) -577€ - (-993€) Diferencia coste/año respecto a levetiracetam TRATAMIENTO INTRAVENOSO Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas disponibles Levetiracetam Keppra® 100mg/mL vial 5mL Fenobarbital Luminal® amp 200mg/1mL Fenitoína Fenitoína GES 50mg/mL amp 5mL Valproico Ac. Valproico 400mg/mL Precio unitario PVL + IVA 15,6€ 0,218€ 2,66€ 4,3€ Posología 1.000 - 3.000 mg/día 100-600 mg/día 5-7mgKg/día (paciente 70Kg) 15-25mg/Kg/día (paciente 70Kg) 5,3€ 12,9€ - 21,5€ -26€ - (-88.3€) -18,3€ - (-72€) Medicamento Coste/día1 (mantenimiento) 31,2€ - 93,6€ 0,218€ - 0,654€ Diferencia coste/día respecto a levetiracetam -31€ - (-93€) 1. El tratamiento con levetiracetam intravenoso no debe superar los cuatro días. 14 En el hospital el coste más importante será el derivado del tratamiento con levetiracetam intravenoso. Se espera que ingresen semanalmente en urgencias entre dos y cuatro pacientes que necesiten medicación intravenosa para el control de las crisis. Si levetiracetam intravenoso reemplazara completamente a los antiepilépticos convencionales disponibles en el hospital para tratamiento intravenoso, supondría un incremento del coste día por paciente de entre 18 euros si sustituyera a la presentación más cara, que sería el ácido valproico, y 93 euros si sustituyera a la presentación más barata que sería el fenobarbital. Teniendo en cuenta que el tratamiento con levetiracetam intravenoso no debe superar los cuatro días y suponiendo que cada uno de los pacientes susceptibles a recibir la medicación ingresaran una sola vez al año, la administración de levetiracetam intravenoso supondría un incremento del coste anual de entre 1.872 euros si consideramos el menor número de pacientes susceptibles de recibir tratamiento en un año y que lo reciben durante un sólo día y 77.376 euros si tenemos en cuenta el mayor número posible de pacientes al año candidatos a tratamiento intravenoso, que se les administra durante un máximo de cuatro días. 7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas Medicamento Levetiracetam Keppra® 250,500,1000 mg y suspensión (100mg/mL) 300 mL Lamotrigina Lamictal® 25,100 mg Gabapentina Neurontin® 300,400,600,800 mg Oxcarbamazepina Trileptal® 300,600 mg y suspensión(60mg/mL) 250mL Ácido valproico Depakine® 500 mg Depakine® susp 200mg/mL(60 mL) Carbamazepina Carbamazepina 200mg Carbamazepina 400 mg (genérico) DDD (mg) Coste DDD (€) Diferencia coste DDD respecto a levetiracetam (€) 2.000 4,3 - 100 mg: 0,9 300 2,7 -1,6 600 mg: 0,5 1.800 1,5 -2,8 300 mg: 0,45 600 mg: 0,9 Susp: 35,17 900 1,35 - 2 -2,95 - (-2,3) 500 mg: 0,15 Susp: 5,67 1.500 0,45 - 0,7 -3,85 - (-3,6) 200 mg: 0,06 400 mg: 0,12 1.000 0,3 -4 Precio unitario PVP + IVA (€) 250 mg: 0,68 500 mg: 1,09 1.000 mg: 2,1 Susp: 64,2 En lo que al tratamiento oral se refiere, el mayor impacto correrá a cargo de Atención Primaria, puesto que en las Consultas Externas del hospital es donde se suelen realizar los diagnósticos nuevos y las revisiones de tratamiento. Se estima que de cada 150-200 pacientes de nuevo diagnóstico que se ven al año, levetiracetam se podría utilizar en 50 de ellos. Esto supondría un incremento anual de entre 29.200 euros si levetiracetam sustituyera a lamotrigina que es el antiepiléptico más caro y 73.000 euros si sustituyera a carbamazepina genérico, que es el más barato. 15 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Eficacia Los ensayos disponibles hasta la fecha han demostrado eficacia de levetiracetam tanto en monoterapia para la epilepsia parcial de nuevo diagnóstico, como en terapia combinada para epilepsia parcial y generalizada refractaria a otros tratamientos. Todos los ensayos desarrollados en terapia combinada se han realizado frente a placebo, que pese a ser el tipo de diseño demandado por los organismos oficiales para demostrar eficacia de un nuevo principio activo, sigue estando sujeto a cierta controversia. Sería necesario el desarrollo de más ensayos comparativos frente a alternativas terapéuticas de eficacia demostrada que reprodujeran de un modo más fiable las condiciones de la práctica clínica habitual. Una vez demostrada la eficacia frente a placebo de levetiracetam en terapia combinada, se procede a su estudio en monoterapia. El estudio pivotal de levetiracetam para la indicación en monoterapia demostró que no era inferior a carbamazepina, uno de los antiepilépticos convencionales de más experiencia de uso en la práctica clínica. Por tanto, se considera una alternativa más en monoterapia pero que no aporta ventaja alguna frente a las opciones disponibles. En las guías de práctica clínica18,19,20 disponibles, se recomienda la administración de levetiracetam tanto en epilepsia parcial como generalizada , sin embargo existen discrepancias entre las guías americanas y las británicas a la hora de recomendarlo como primera línea de tratamiento o no. Las británicas son más conservadoras en este aspecto y reservarían levetiracetam, para tratar síndromes epilépticos como segunda línea de tratamiento, mientras que las americanas postulan que los antiepilépticos convencionales y algunos de los nuevos serían igualmente válidos para iniciar un tratamiento de un síndrome epiléptico. En este último caso la elección a favor de uno u otro dependería de las características individuales de cada paciente. En general no existen recomendaciones específicas a nivel de principio activo. Seguridad Este aspecto es uno de los más valorados en un fármaco antiepiléptico de nueva generación dado el elevado número de efectos secundarios e interacciones documentadas con los antiepilépticos convencionales. No existe ningún ensayo clínico hasta la fecha donde la variable principal de estudio sea la seguridad de levetiracetam frente a otras alternativas. Las conclusiones acerca del mejor perfil de tolerabilidad de levetiracetam se pueden extraer de los aspectos de seguridad evaluados de forma secundaria en los ensayos clínicos disponibles. El tipo de efectos adversos derivados del tratamiento con levetiracetam son considerados como de intensidad leve-moderada y fueron fundamentalmente somnolencia, fatiga, cefalea, astenia y mareos. De los ensayos fase I realizados en voluntarios sanos se dedujo el perfil farmacocinético de levetiracetam. La cinética es compatible con un modelo lienal, la administración intravenosa es equivalente a la oral si se administra la misma dosis de principio activo, presenta escasa unión a proteínas plasmáticas, no se metaboliza por el citocromo P450 y está libre de interacciones no sólo con los fármacos metabolizados por esta ruta, sino también con digoxina, warfarina y anticoncepivos orales, fármacos todos ellos problemáticos a la hora de asociarlos con un tratamiento antiepiléptico de los hasta ahora considerados convencionales. Otro aspecto importante es que en los ensayos realizados en terapia combinada, no se demostró interacción alguna entre levetiracetam y otros antiepilépticos utilizados de forma concomitante. Por todo esto se considera que levetiracetam es un fármaco antiepiléptico adecuado y seguro que ni siquiera requeriría un análisis diario de niveles plasmáticos, con las consiguientes ventajas que esto supondría para los pacientes que de este tratamiento se beneficiaran. Además otro aspecto ventajoso que demuestra el mejor perfil de seguridad de levetiracetam frente a otros antiepilépticos, es que no es necesario según los estudios de Betts 2 y Arrigo10 un período de titulación hasta alcanzar la dosis terapéutica del fármaco. 16 Hay que tener en cuenta que la administración de levetiracetam por vía intravenosa está sujeta a posibles errores de medicación derivados, no de las propiedades intrínsecas del fármaco, sino de una incorrecta interpretación de la dosis de cada vial que está indicada de forma no muy clara en el cartonaje. Por tanto será necesario estar alerta ante estas situaciones. Coste De los antiepilépticos disponibles en el hospital, levetiracetam es el más caro. Puesto que en el hospital no se inician tratamientos, sino que los pacientes ingresan con la medicación ya pautada, la repercusión más importante en el gasto sería el uso de levetiracetam intravenoso para pacientes que están estables con levetiracetam oral y temporalmente no toleran esta vía. En este caso se produciría un incremento de entre 18 y 93 euros por paciente y día de tratamiento si se sustituyen las presentaciones intravenosas disponibles por levetiracetam intravenoso. En cuanto a la repercusión en Atención Primaria, que es donde mayor impacto presupuestario se podría producir, se incrementaría el coste anual por paciente de nuevo diagnóstico entre 584 y 1.460 euros. En resumen: Levetiracetam ha demostrado eficacia en terapia combinada en el tratamiento de la epilepsia parcial e idiopática generalizada así como en epilepsia mioclónica juvenil y en monoterapia en epilepsia parcial. A pesar de ello todavía faltan datos comparativos frente a los antiepilépticos convencionales para poder dirigir la utilización preferente de unos sobre otros. En cuanto a la seguridad, es un fármaco que presenta efectos secundarios de poca relevancia clínica, se tolera bien y tiene un perfil farmacocinético que lo convierte en un antiepiléptico apto para uso en terapéutica y cómodo para el paciente. El impacto presupuestario recaería principalmente en Atención Primaria con incrementos anuales de hasta 1.460 euros por paciente de nuevo diagnóstico. Propuesta Por todo esto se propone la inclusión en guía de levetiracetam oral con recomendación específica para su utilización en terapia combinada para el tratamiento de la epilepsia parcial y generalizada refractaria en adultos y adolescentes mayores de 12 años y para epilepsia parcial refractaria en niños mayores de 4 años. En cuanto a la presentación intravenosa, se propone incluirla en guía exclusivamente para pacientes con epilepsia parcial o generalizada refractaria, estabilizados con levetiracetam oral en terapia combinada y que temporalmente no toleran la vía oral. Para situaciones diferentes a las anteriormente descritas no se dispondrá de levetiracetam intravenoso en la guía del hospital hasta que se publiquen datos sobre eficacia y seguridad comparativa frente a las alternativas intravenosas disponibles en el hospital. 17 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica Levetiracetam. Keppra®. Laboratorio UCB Pharma, S.A. Disponible en: www.agemed.es 2. Betts T, Waegemans T, Crawford P.A multicentre double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2.000 mg daily and 4.000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000;9:80-7 3. Chaisewikul R, Privitera MD, Hutton JL, Marson AG. 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