Regulación del sistema endocrino

Sistema endocrino – introducción
Sistema endocrino
Introducción
El sistema endocrino participa en el mantenimiento del medio interno y en
la adaptación al entorno. Interviene en prácticamente todas las funciones del
organismo:
 Asimilación de nutrientes
 Almacenamiento y disponibilidad de energía
 Crecimiento, desarrollo y maduración
 Reproducción
El sistema endocrino es un sistema integrador y regulador que complementa
el sistema nervioso. El sistema nervioso necesita una conexión física con el órgano efector (sinapsis) mientras que el sistema endocrino envía mensajeros solubles; el funcionamiento del SN es rápido, agudo y brusco, mientras que el funcionamiento del endocrino es lento y duradero.
El funcionamiento del sistema endocrino consta de:
 Recepción de información
 Generación de respuesta
 Comunicación entre órganos y tejidos
El sistema endocrino consta de al menos dos elementos: hormona y células
diana. En el tejido diana se encuentran receptores, que tienen afinidad especifica para una determinada estructura química. Esta afinidad permite la acción
hormonal sobre el tejido.
H R
H  R 
 amplificación 
 respuesta
complejo
cascada de reacciones
El criterio más útil para la clasificación de hormonas es su comportamiento
físico-químico: hidrosolubilidad y liposolubilidad. Los receptores se clasifican
como receptores de membrana y receptores intracelulares.
Tipos de comunicación
 Acción endocrina. Una célula produce sustancia química, que se transporta por la sangre, difunde en el líquido intersticial y actúa sobre células
diana alejadas de la célula productora.
 Acción neurocrina. Las neurohormonas son sustancias secretadas por
neuronas a la sangre o líquido intersticial (y no a la sinapsis) actuando sobre tejidos diana alejados del a neurona o sobre células adyacentes.
 Acción paracrina. Una célula que secreta sustancias al espacio extracelular para que difundan a células adyacentes sin salir a la circulación general.
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Sistema endocrino – introducción
 Acción autocrina. La hormona secretada regula la propia célula que la
produce. Muchas acciones autocrinas sirven para regulación de secreción
por feedback negativo.
Variaciones en la respuesta
Cantidad de hormona
Un aumento en la cantidad de hormona implica una respuesta de intensidad
más elevada. Factores estimuladores e inhibidores influyen la síntesis de la
hormona, influyendo la respuesta de forma indirecta. Dichos factores pueden
ser señales nerviosas, endocrinas (hormonas) o metabolitos (más metabolito,
más síntesis, por ejemplo).
También existen efectos preparatorios – una hormona favorece la síntesis de
otra hormona activando una enzima clave de su ruta de síntesis.
Cantidad de receptores
Un aumento del número de receptores implica un aumento de la respuesta.
Hay dos tipos de regulación de los receptores:
 Regulación homóloga. Variaciones de la concentración de la propia
hormona provocan cambios en la expresión de receptores en la célula diana.
 Regulación heteróloga. La expresión del receptor se regula por variaciones de hormona incapaz de unirse al receptor.
La regulación puede ser ascendente (up) o descendente (down):
 Regulación ascendente. Baja concentración de la hormona conlleva
expresión acentuada del receptor.
 Regulación descendente. Elevada concentración de hormona conlleva
disminución de la expresión del receptor.
La expresión del receptor puede variarse por la existencia de vesículas de reserva con receptores inactivos, en el interior de la célula. Estas vesículas intervienen tanto en la regulación homóloga como la heteróloga. En la regulación ascendente las vesículas se fusionan con la membrana celular, activando los receptores; en la regulación descendente los receptores se concentran en una vesícula
que se mueve al interior de la célula, inactivando los receptores.
Afinidad
La unión hormona receptor es regulada por la afinidad del receptor a esta
hormona. La afinidad se puede modificar, por diferentes mecanismos:
 Tercera sustancia que modula la afinidad
 Control alostérico por metabolitos
Si la afinidad es altísima; aunque la concentración de hormona en plasma y
el número de receptores sean muy bajos, se produce respuesta.
Duración de la respuesta
Factores que condicionan la duración del efecto:
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Sistema endocrino – introducción
 Síntesis y transporte de la hormona
 Eliminación de la hormona como tal, o pérdida de su actividad (pérdida de
la capacidad de unirse al receptor).
Hormonas
Comparación entre hormonas hidrosolubles y liposolubles:
Liposolubles
Hidrosolubles
Síntesis
Síntesis muy rápida a partir de ésteres de colesterol, en 4-5 pasos enzimáticos que dan la hormona. Las
células no suelen tener vesículas de
reserva.
Síntesis lenta, debida a muchos pasos y maduración de la hormona.
Excepción: aminas. Las células productoras de estas hormonas suelen
tener muchas vesículas de almacenamiento y maduración variable.
Transporte
Se transportan unidas a proteínas.
Salen fácilmente de la célula a través
de la membrana. Las proteínas de
transporte pueden ser específicas o
inespecíficas. Estas proteínas también protegen las hormonas de degradación.
La mayoría de las hormonas circulan en forma libre. Son más susceptibles a degradación por enzimas, al
ser moléculas pequeñas y muy expuestas.
Receptor
Interaccionan con receptores intracelulares en la célula diana.
Interaccionan con receptores de
membrana. No pueden atravesar la
membrana.
Efectos
Funcionan como factores de trascripción cuando se unen a receptores intracelulares. Efectos sostenidos y duraderos.
Efecto corto y agudo. Ligados a mecanismos de amplificación que producen efectos rápidos y agudos que
desaparecen rápidamente.
Semivida biológica
Larga (horas-días)
Corta (segundos-minutos)
La semivida biológica (t½) se define como el tiempo que pasa entre una concentración inicial y su mitad. Cuanto más larga es la semivida biológica, más
tiempo se mantiene en el medio interno.
Receptores
Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas intracelulares que contienen una
zona de reconocimiento de la hormona, y otra zona de unión al DNA. El complejo actúa como factor de transcripción de unos determinados genes.
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Sistema endocrino – introducción
La zona de unión a la hormona es específica a la hormona, y la zona de
unión al DNA reconoce el promotor de los genes que controla la hormona. Este
mecanismo asegura elevada precisión.
Receptores de membrana
Hay muchos receptores de membrana, con diferentes mecanismos de acción. La hormona no penetra la célula, sino que pasa la información a la célula a
través del receptor.
Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G tienen 7 dominios transmembranales,
con un apéndice extracelular que contiene la zona de reconocimiento de la hormona.
La proteína G puede tener varias enzimas acopladas a ella, como la adenilato
ciclasa, fosfolipasa etc. que propagan la información dando lugar al mensajero
secundario.
La fosfodiesterasa elimina el AMPC y disminuye su concentración, manteniendo en el equilibrio de excitación de la célula. También hay receptores que
inhiben la adenilatociclasa, que tienen efectos inhibidores sobre la célula.
La proteína G también puede ser ligada a la fosfolipasa.
Otros receptores de membrana
 Receptores con actividad tirosina quinasa, que se expresa cuando la hormona se une al receptor (sólo tiene capacidad fosforilante cuando esté
unida a la hormona). Ejemplos: insulina, EGF (factor de crecimiento de la
epidermis).
 Dimerización inducida por la unión a la hormona. La dimerización activa
una tirosina quinasa asociada al receptor. Ejemplos: GH, prolactina.
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Regulación del sistema endocrino
Regulación del sistema endocrino
El sistema endocrino presenta diferentes niveles jerárquicos (parecido al
SN); pero el sistema de comunicación es diferente, entonces había que encontrar las jerarquías (relación humoral).
El hipotálamo contiene neuronas que también tienen función neurocrina.
La hipófisis regula otros órganos que bajo su influencia segregan hormonas,
como la glándula tiroides, la glándula adrenal y las gónadas.
La estructura no es tan piramidal porque hay otros órganos, como la paratiroides, que no tienen conexión con la hipófisis. Otros ejemplos serían el corazón, el tubo digestivo, la grasa (adipocitos) y páncreas endocrino.
Hipófisis e hipotálamo
El hipotálamo regula a la hipófisis. Los dos están enganchados uno al otro, y
hay mucha conexión entre ambos. La formación de la hipófisis depende de una
estructura que no tiene nada que ver con el sistema nervioso, que es la bolsa de
Rathke. Esta bolsa se desarrolla de la faringe.
La hipófisis se divide en dos lóbulos:
 Lóbulo anterior. También se denomina adenohipófisis, y contiene células
no nerviosas.
 Lóbulo posterior. Se denomina neurohipófisis, y contiene neuronas.
Ambas partes tienen un funcionamiento distinto. Entre ambas se encuentra
el lóbulo intermedio, que contiene células parecidas a las células de la adenohipófisis, pero no funcionan igual. Tiene muy poca importancia humana.
Neurohipófisis
Libera neurohormonas que son de mayor tamaño que las hormonas normales. La secreción proviene de neuronas que reciben input nervioso de distintas
formas. Hay dos hormonas más importantes: la oxitocina y la vasopresina.
Adenohipófisis
Las neuronas secretan las neurohormonas en el hipotálamo y pasan a la hipófisis por el sistema porta, así cantidades pequeñas de neurohormonas tienen
efecto más marcado.
Hormonas hipotalámicas
Regulación de la GH
 GHIH – Somatostatina. Hormona peptídica formada por 14-28 aminoácidos. Es la hormona inhibidora de la hormona de crecimiento.
 GHRH – Hormona liberadora de GH. Hormona peptídica formada
por 44 aminoácidos. Estimula la liberación de GH.
Las dos hormonas tienen receptores en las células somatotropas en la adenohipófisis, y determinan la cantidad de GH liberada al torrente sanguíneo. La
GH o somatotropina es la hormona de crecimiento, y tiene efectos en muchos
órganos – su acción es periférica.
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Regulación del sistema endocrino
Regulación de la prolactina
 PRH – Hormona liberadora de prolactina. Actúa sobre las células
lactotropas estimulando la secreción de prolactina. También activan la secreción por la VIP y la neurotensina.
 PIH – Dopamina. Inhibe la secreción de prolactina. Se inhibe también
por GABA y somatostatina.
La prolactina y GH están emparentadas – tienen el precursor común.
Regulación de la corticotropina
CRH – Hormona liberadora de corticotropina. Actúa sobre las células corticotropas favoreciendo la secreción de corticotropina (ACTH). La corticotropina estimula la corteza adrenal. Las células corticotropas están reguladas
por la llegada de un factor por vía sanguínea (sistema porta hipofisaria).
POMC – es el precursor de varias hormonas hipofisarias (Pro Opio Melano
Cortina). El producto más importante del POMC en la adenohipófisis es la
ACTH.
Regulación de las hormonas tiroideas
TRH – Hormona liberadora de tirotropina (TSH). Hormona peptídica formada por 3 aminoácidos. Actúa sobre las células tirotropas, las cuales
responden liberando tirotropina (TSH). La TSH es una hormona bastante compleja con varias subunidades y peso molecular elevado.
Regulación de las hormonas gonadotrópicas
GnRH – hormona liberadora de gonadotropinas. Actúa sobre la hipófisis provocando liberación de FSH y LH. La FSH y TSH comparten las cadenas α y difieren en las cadenas β, que les da capacidad de interacción con el receptor. Las gonadotropinas actúan sobre las gónadas estimulando la secreción
de hormonas sexuales.
Lóbulo intermedio
El lóbulo intermedio es poco importante en humanos, pero importante en
los demás mamíferos y aun más en los peces, anfibios y reptiles. Sus células son
cromófugas y parecidas a las células de la adenohipófisis. Están inervadas por
neuronas del hipotálamo.
El POMC sufre procesamiento distinto en el lóbulo intermedio y en el lóbulo
anterior.
Lóbulo anterior Lóbulo intermedio
 ACTH
 ACTH
 β-LPH.
o α-MSH
 β-endor.
o CLIP
 LPH --> β-endor
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Regulación del sistema endocrino
 β-endor – una de las sustancias endógenas que se ligan a receptores opioides.
 β-LPH – lipotropina.
 α-MSH. Hormona estimulante de melanocitos.
En animales primitivos, el lóbulo intermedio está relacionado con la determinación del color que les permite modificar su coloración según el entorno. Es
un mecanismo presente en peces, anfibios y reptiles.
+
Retina
Núcleo
supraquiasmático
TRH,
Sauvagina
POMC
–
α-MSH
Dopamina,
GABA,
NPY, PYY
El núcleo supraquiasmático envía señales a las células del tracto intermedio.
Esta señal modifica la transformación de POMC a MSH y su secreción. Algunas
hormonas hipotalámicas funcionan en este caso como neurotransmisores: la
dopamina y la TRH.
El cambio de color se determina por la acción de la MSH sobre algunas células de la piel, de dos tipos. Los melanóforos contienen melanina de diferentes
colores, que puede estar dispersa o concentrada. Los indóforos son células que
contienen cristales reflectantes, también en dispersión dispersa o concentrada.
Cuando sube la concentración plasmática de la MSH se observa:
 En los melanóforos: aumenta la síntesis de melanina que se pone en disposición homogénea.
 En los indóforos: se forman agregados de cristales reflectantes.
La suma de estos dos efectos de la MSH hace la piel más oscura y menos reflectante.
Cuando baja la concentración plasmática de MSH, observamos el efecto contrario:
 En los melanóforos: disminuye la síntesis de melanina y la melanina existente se concentra.
 En los indóforos: los cristales reflectantes se organizan en disposición homogénea.
Estos dos efectos se suman para aumentar la claridad de la piel y su refringencia.
En los melanocitos la MSH aumenta la síntesis de melanina. Los cambios de
concentración de MSH no están relacionados necesariamente con el entorno de
vida del animal. La coloración de la piel y pelo dependen del grado de estimulación de los melanocitos.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Las hormonas tiroideas son las hormonas más conservadas del organismo –
es muy parecida entre todas las especies vertebradas. La glándula tiroides es la
más antigua tanto filogenéticamente como ontogenéticamente – es la primera
en formarse en el embrión.
La glándula tiroides
La glándula está formada por folículos, tapizados por epitelio secretor que
contiene las células foliculares o tirocitos. En la glándula también se encuentran
las células parafoliculares que secretan calcitonina, que no se considera hormona tiroidea. En el interior del folículo se encuentra una sustancia gelatinosa, denominada coloide.
Por la tiroides pasa elevado flujo sanguíneo, lo que indica que está muy activa metabolicamente.
Los tirocitos se caracterizan por:
 Tienen elevada capacidad de transportar activamente el ioduro, por proteínas localizadas en la membrana basal del folículo.
 Tienen gran capacidad de sintetizar proteínas – sintetizan gran cantidad
de tiroglobulina, que es una glucoproteína de elevado peso molecular y
muy abundante en el coloide.
 Actividad peroxidasa del ioduro (2I– --> I2), localizada a nivel de la membrana apical. El yodo es muy activo químicamente.
 Mucho intercambio con el coloide por vesículas de endocitosis y exocitosis.
Las vesículas de endocitosis se fusionan con un
lisosoma, que contiene enzimas hidrolíticas. Las
enzimas degradan las proteínas a fragmentos que
salen a la sangre.
Hormonas tiroideas
Síntesis de hormonas tiroideas
La tiroglobulina es muy rica en tirosina, sobre
todo en ciertas zonas que se conocen como secuencias hormogénicas. El yodo se incorpora a
las tirosinas de la tiroglobulina, especialmente las
tirosinas situadas en las secuencias hormogénicas.
Los átomos de yodo se incorporan en dos posiciones específicas sobre el anillo fenólico, la posición 3
y la posición 5 (yodotirosina y diyodotirosina).
Las tirosinas yodadas son altamente reactivas e
interaccionan entre sí formando tironina, que tiene
dos anillos fenólicos. Las tirosinas yodadas pueden
ser:
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Hormonas tiroideas
 3,5,3’,5’-tetra-yodo-tironina – T4 – tiroxina. El producto más frecuente de
la reacción.
 3,5,3’-tri-yodo-tironina – la hormona tiroidea T3.
 3,3’,5’-tri-yodo-tironina – RT3.
Las moléculas de tironina están enganchadas a la cadena peptídica de la tiroglobulina en el coloide, y en esta forma están inactivas. Mientras no se rompe
la molécula, se quedarán inactivas. En el coloide se encuentra una reserva importante de hormona inactiva, por tanto.
Cuando se activa el proceso de endocitosis, la célula incorpora coloide en
una vesícula endocítica. Ésta se fusiona con un lisosoma que contiene enzimas
hidrolíticas, que rompen los enlaces peptídicos de la tiroglobulina, dando los
aminoácidos constituyentes de la proteína, y las moléculas de tironina (T 3, T4 y
RT3), que salen a la sangre. El proceso mediante el cual salen a la sangre no se
conoce de todo, y se piensa que salen directamente atravesando la membrana
(son liposolubles).
En el tirocito se produce el reciclaje de las tirosinas yodadas, mediante una
enzima que desyoda a la tirosina: la yodotirosina desyodasa. El yoduro se guarda en la célula y es utilizado en la síntesis de las hormonas tiroideas.
El proceso de síntesis de hormonas tiroideas es muy costoso para la célula:
síntesis de una proteína globular grande para secretar al final unas moléculas
muy pequeñas. Son las hormonas menos desarrolladas.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Hormonas tiroideas
Transporte de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son lipofílicas, aunque son aminoácidos. Su grado
de yodación y el doble anillo fenólico implican baja hidrosolubilidad. Al ser poco
solubles en agua, se transportan unidas a proteínas. Hay varias hormonas de
transporte:
 TBG (Thyroid Binding Hormone). Es una globulina de la plasma que
tiene elevada especificidad y afinidad para las hormonas tiroideas.
 TBPA (Thyroid Binding Pre-Albumin). No es tan específica ni tiene
tanta afinidad para las hormonas tiroideas.
 Albúmina. Tiene baja afinidad y baja especificidad, pero al ser la proteína plasmática más abundante, su contribución puede ser importante.
Hay algunas especies que no tienen TBG (como el conejo); en estas especies,
el transporte lleva a cabo gracias a la TBPA y la albúmina.
98-99.9% de las hormonas tiroideas se transportan ligadas a proteínas. Tener tanta hormona unida a proteínas de transporte sirve de reserva, así que no
se produzcan cambios bruscos de concentración de hormona. El hecho que las
hormonas viajan unidas a proteínas también implica una semi-vida biológica
muy larga.
Humano
T3
T4
Hormona unida a proteínas 99.98% 99.8%
Semi-vida biológica
7 días
1 día
Perro
T3
T4
99%
98%
Desconocido
Proporciones y actividad
La hormona más abundante es la tiroxina (35% de las yodaciones), luego la
T3 (7%) y al final la RT3 (1%). El resto de yodaciones no tienen función. La T3 es
la más potente y luego la T4; la RT3 casi no tiene actividad. En algunos libros la
T4 se considera prohormona de la T3.
Metabolismo
Las hormonas tiroideas se pueden desactivar por dos mecanismos:
 Desyodación.
 Conjugación con productos del organismo con grupo –OH (se une al grupo
–OH de la hormona) que aumenta la hidrosolubilidad (por ejemplo, el ácido glucorónico). Al aumentar la hidrosolubilidad, la sustancia se puede
eliminar por la orina.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Hormonas tiroideas
Funciones de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas intervienen en muchos procesos que derivan de la
ontogenia, como la metamorfosis de los anfibios, la mielinización de las vías
nerviosas, estabilización de sinapsis, muerte celular programada, diferenciación
celular de células madres, remodelación de huesos, osificación, hematopoyesis
etc. La hormona también favorece la expresión de la GH. Para producir este
efecto debe haber una concentración mínima de hormona.
Las hormonas tiroideas también pueden modificar el metabolismo, aumentando el número de mitocondrias, lo que incrementa el proceso oxidativo y la
producción de calor; estos efectos calorígenos se observan en algunos tejidos
más que otros. El incremento en el proceso oxidativo implica una subida en la
concentración de DPG (regula la disociación de oxigeno de la hemoglobina) lo
que incrementa la cantidad de oxigeno cedida a tejidos. También facilitan la obtención de energía, la utilización de azucares, la lipólisis, la β-oxidación, y la expresión de receptores para LDL.
Efecto de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo sacárido
Se incrementa la expresión de la vía glicolítica y la vía gluconeogénica – se
incrementa la expresión de las enzimas de estas vías, que se activan en función
de la necesidad del organismo. Cuando se activan, trabajan más intensamente.
También se incrementa la recaptación de sacáridos, como consecuencia de la
expresión de receptores de membrana para los sacáridos.
Efecto de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo lipídico.
Las hormonas tiroideas tienen efecto catabólico sobre los lípidos; se incrementan la β-oxidación y la lipólisis (por lipasa sensible a hormonas, HSL).
También se incrementa la expresión del receptor del LDL. Los efectos se observan en el plasma en forma de bajos niveles de triglicéridos y colesterol, y elevados niveles de ácidos grasos. La oxidación de ácidos grasos puede provocar cetosis (degradación de gran cantidad de lípidos produce mucho acetilCoA, que se
empaqueta en forma de cuerpos cetónicos).
Efecto de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo proteico
Las hormonas tiroideas aumentan la síntesis de algunas proteínas, pero en
general las hormonas tienen efecto diferente en función de la situación fisiológica del animal:
 Estado eutiroideo (función tiroidea normal). Cierto predominio de síntesis de proteínas (anabolismo) sobre el catabolismo – balance nitrogenado positivo.
 Estado hipotiroideo. Síntesis de proteínas disminuida – balance nitrogenado negativo.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Hormonas tiroideas
 Estado hipertiroideo. Síntesis de proteínas incrementada, tanto de proteínas estructurales como enzimas de degradación, que degradan proteínas
más rápido que el organismo las sintetiza. Balance nitrogenado negativo.
Cuando hay muchas hormonas tiroideas, se sintetizan muchas enzimas, y se
incrementan los requisitos de vitaminas, que actúan como cofactores de muchas
enzimas.
Efectos de las hormonas tiroideas sobre diferentes sistemas
Sistema respiratorio y cardiovascular
Las hormonas tiroideas inducen la expresión del receptor β-adrenérgico, lo
que implica una respuesta más marcada a cualquier estímulo adrenérgico, sin
innervación. Los efectos observados son:
 Aumento en la presión sistólica
 Incremento del volumen sistólico
 Presión diastólica disminuida
Las hormonas tiroideas también incrementan el intercambio gaseoso, lo que
implica una respiración más intensa, y broncodilatación (el músculo liso de los
bronquios responde a estímulo β-adrenérgico con dilatación).
Sistema digestivo
Las hormonas tiroideas incrementan las funciones de absorción y secreción
intestinales, y también aumentan la motilidad intestinal. Estos efectos incrementan la incorporación de nutrientes, pero producen heces menos consistentes.
Sistema nervioso
Las hormonas tiroideas provocan mayor excitación y alerta, debidas a cambios en el sistema cardiovascular y sistema respiratorio.
Sistema endocrino
Las hormonas tiroideas incrementan la secreción de GH y favorecen la secreción de insulina. También favorecen la secreción láctea.
Regulación de la secreción de hormonas tiroideas
La hormona que regula la secreción de hormonas tiroideas es la TSH. La
TSH es una glucoproteína cuyo grado de glicosilaciones puede variar, lo que influye su grado de actividad. Su semi-vida biológica es de 1 hora. Su secreción sigue un patrón circadiario, lo que conlleva un patrón similar retardado en la secreción de las hormonas tiroideas.
El receptor de la TSH está acoplado a adenilato-ciclasa, por tanto el segundo
mensajero es el AMPC.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Hormonas tiroideas
Los efectos observados son:
 Efectos inmediatos (pocos minutos)
o Endocitosis de coloide
o Peroxidación de yoduro
 Efectos rápidos (después de minutos-horas)
o Desyodación de yodotirosinas y diyodotirosinas.
o Activación de la 5’-desyodasa intratiroidea.
o Síntesis de tiroglobulina
o Proliferación de tirocitos
 Efectos lentos (1 día)
o Transporte activo de yoduro (expresión de proteínas de transporte)
La enzima 5’-desyodasa permite la transformación de T4 en T3. La T4 es el
producto mayoritario, pero menos potente. La activación de esta enzima modifica el ratio T3:T4 que refleja el grado de activación de la glándula tiroides. Sin
embargo, en muchos órganos periféricos se puede conseguir T3 a partir de T4.
Regulación de la función tiroidea
El metabolismo oxidativo debe producir el calor necesario en función del
tiempo (frío, calor). Cuando hace frío, aumenta la secreción de TRH (hormona
hipotalámica) que sube la secreción de TSH. La TSH estimula la tiroides a secretar más hormonas tiroideas. La hipófisis regula la síntesis de las hormonas tiroideas por mecanismos de feedback negativo.
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Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Regulación de la función tiroidea
Las T3 y T4 inhiben la secreción de TRH
por mecanismos de retroalimentación negativa, inhibiendo la transcripción de la TRH.
La T3 inhibe la secreción de TSH por mecanismos de retroalimentación negativa, por
inhibición de la transcripción. La T4 disminuye
la sensibilidad de la hipófisis a las señales provenientes del hipotálamo, reduciendo el número de receptores de membrana en las células
tirotropas. Este efecto reduce la reacción de las
células ante nivel tónico de TRH.
El cortisol es capaz de inhibir la secreción
de TSH, y también puede inhibir el paso de T4 a T3 fuera de la tiroides. La dopamina y la somatostatina también influyen la secreción de TSH, reduciéndola.
El fotoperíodo y la temperatura también influyen el metabolismo – la secreción de TRH marca la “altura” en la cual se encuentra el ciclo circadiario de secreción de TSH y de hormonas tiroideas. Durante el invierno el ciclo circadiario
se establece a un nivel más elevado que durante el verano. Este nivel se establece en función de la temperatura ambiental y el fotoperíodo.
En animales invernantes, se disminuye el metabolismo al mínimo para ahorrar energía, porque los gastos energéticos de mantenimiento son superiores
que la capacidad del animal para conseguir alimento. En estos animales hay un
mecanismo que consta de unas señales que marcan el inicio y el final de la hibernación, en función de la temperatura ambiental y el fotoperíodo.
Hormonas modificadoras del metabolismo
Hormonas modificadoras de la glicemia
Insulina
La insulina es una hormona que modifica la glicemia – es hipoglucemiante – reduce la glicemia por varios mecanismos. La insulina es una hormona hipoglucemiante, lipogénica y anabólica. Su secreción es postprandial – se libera
después de la aprensión del alimento. La hormona favorece el almacenamiento
del nutriente.
Histología y síntesis
La insulina se sintetiza por el páncreas, en los islotes de Langerhans. Estos
islotes tienen varios tipos de células, que sintetizan diferentes sustancias. Las
células β, localizadas en el centro del islote, secretan insulina. Las células β están
rodeadas por una corona de células D, que secretan somatostatina (también es
una hormona hipotalámica). En este caso, la somatostatina no es una neurohormona sino una hormona normal. A la periferia de los islotes, se encuentran las células α, que sintetizan glucagon, y las células F, que producen el polipéptido pancreático. Hay interacciones entre diferentes células del islote.
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Hormonas modificadoras del metabolismo
Insulina
La insulina se sintetiza como una cadena peptídica única, que forma un anillo por puentes disolfuro durante su maduración en el aparato de Golgi. Cuando
acaba su maduración, se rompe en dos fragmentos – la insulina activa y el péptido C. Ambos se liberan a la sangre.
Cuando se quiere estudiar la secreción de insulina, se estudia la secreción de
péptido C, porque su semi-vida biológica es más larga y su cantidad es igual a la
de la insulina.
Secreción
Estímulos que provocan la secreción de insulina:
 Aumento de la glicemia
 Incremento de la concentración de aminoácidos, sobre todo arginina (muy
importante en carnívoros estrictos)
 Incremento de la concentración de otros nutrientes, como ácidos grasos
En situaciones de glicemia poco elevada, la presencia de otros nutrientes potencia la secreción de insulina. En carnívoros estrictos, la secreción observada
por la administración de aminoácidos (sobre todo arginina) provoca una respuesta más marcada que la administración de glucosa.
Mecanismo de secreción
La glucosa se une a un receptor de membrana que activa la adenilato ciclasa.
El AMPC provoca incremento de la concentración de calcio, lo que favorece la
exocitosis de la insulina y el péptido C.
Por el otro lado, la glucosa penetra la propia célula, y se metaboliza. El incremento de metabolitos procedentes de la glucosa también incrementa la concentración intracelular de calcio, produciendo el mismo efecto.
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Hormonas modificadoras del metabolismo
Insulina
El patrón de secreción de la insulina es bifásico, es decir, la concentración sube, baja un poco y
vuelve a subir. El primer pico se debe a secreción
de insulina prefabricada. Paralelamente al proceso de exocitosis hay aceleración en el proceso de
transcripción y procesamiento de insulina, que al
ser secretada provoca el segundo pico.
Si la cantidad de glucosa administrada es pequeña, no se observa el patrón bifásico, ya que la
secreción de insulina prefabricada es suficiente para reducir la glicemia.
Transporte y metabolismo
La insulina es una hormona peptídica pequeña que circula libre en el plasma, lo que implica una semi-vida biológica corta, de 6-10 minutos. Viaja libre en
el plasma, pero tiende a formar dímeros y hexámeros, sobre todo cuando hay
iones como el zinc. Las formas monoméricas y diméricas difunden fácilmente,
mientras que las formas hexaméricas no difunden bien. La desactivación de la
insulina es por hidrogenación que rompe las uniones entre las dos cadenas (por
la enzima insulina-transhidrogenasa).
Mecanismo de acción de la insulina
No es muy claro cómo se producen los efectos de la insulina. El receptor de
la insulina está formado por varias subunidades – subunidades externas (α) y
subunidades internas (β). El receptor tiene capacidad de autofosforilar algunos
de sus aminoácidos y fosforilar una proteína G y otras proteínas. La proteína G
fosforila la fosfolipasa C, que rompe fosfolípidos en DAG. El DAG es un segundo
mensajero, que activa la PK-C, responsable de la fosforilación de otras proteínas.
Efecto sobre el metabolismo de carbohidratos
La insulina es hipoglucemiante porque tiene la capacidad de incrementar la
absorción de glucosa en diferentes células. En células que presentan las GLUT4, (transportadora de glucosa), su expresión se incrementa, aumentando la cantidad de glucosa absorbida por el tejido. Este efecto se observa sobre todo en tejido adiposo y tejido muscular. En el hígado, que no tiene GLUT-4, la insulina
facilita la entrada de glucosa por otros mecanismos. La hormona activa varias
enzimas, como la hexoquinasa, que fosforila la glucosa que penetra la célula. La
glucosa fosforilada ya no es el mismo sustrato, lo que crea gradiente de concentraciones que favorece la entrada de glucosa al hepatocito.
La insulina también favorece la formación de glicógeno en las células, activando las enzimas de síntesis de glicógeno, como la glicógeno sintasa. El glicógeno es una forma de almacenamiento poco empaquetada; cuando llega a ocupar 5% del peso del hígado, la glucosa se dirige hacia la síntesis de ácidos grasos.
La glucosa también se dirige hacia la degradación para producción de energía utilizable, por la vía glicolítica. Los intermediarios de la vía glicolítica son
utilizados para la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos.
Efecto de la insulina sobre el metabolismo lipídico
16
Hormonas modificadoras del metabolismo
Insulina
El efecto de la insulina sobre el metabolismo lipídico es anabólico y lipogénico. También se produce la inhibición de la lipólisis – inhibiendo la lipasa sensible a hormonas (HSL).
Por el otro lado, la insulina favorece la actividad de la lipoproteinlipasa
(LPL) que descarga ácidos grasos dentro de la célula; la hormona, por tanto favorece la depositación de lípidos en los tejidos.
Efecto de la insulina sobre el metabolismo proteico
El efecto de la insulina sobre el metabolismo de proteínas es claramente
anabólico:
 Aumenta el número y actividad de ribosomas
 Aumenta el transporte de aminoácidos
 Aumenta la síntesis de DNA y mRNA – efecto trófico
 Aumenta la cantidad de factores iniciadores de síntesis
 Inhibición de la función lisosomal
Efecto de la insulina sobre el equilibrio iónico
La insulina afecta el intercambio de iones de la célula con el espacio extracelular. Su efecto sobre la bomba sodio potasio es positivo – se pone en marcha la
bomba reduciendo el nivel extracelular de potasio, lo que puede implicar problemas.
Regulación de la secreción de insulina
Al estudiar la secreción de insulina después de administración de una cantidad determinada vía oral y vía endovenosa, se ha observado que la administraron oral provoca más secreción de insulina, que en la administración endovenosa. Este fenómeno se explica por un mecanismo de regulación de la secreción de
insulina.
La presencia de glucosa en el tubo digestivo estimula la liberación de hormonas gastrointestinales que avisan el páncreas previamente a la hiperglicemia
producida por la absorción. Estas hormonas (gastrina, secretina y GLP-1) anticipan la secreción de insulina, estimulando el páncreas. Esta regulación pertenece al eje entero-tisular.
También hay regulación nerviosa de la secreción pancreática – el estímulo
parasimpático favorece la secreción, mientras que el estímulo simpático la inhibe.
La afinidad y número de receptores de insulina se pueden modificar. Elevada secreción de insulina reduce el número de receptores expresados, y su sensibilidad. La insulina es una hormona de secreción puntal y postprandial; las células secretoras no son capaces de secretarla constantemente – no tiene la maquinaria celular necesaria para este tipo se secreción.
La propia insulina regula la secreción por feedback negativo – la propia
hormona disminuye la secreción por acción autocrina. También se reduce la secreción por elevada concentración de leptina.
Las células secretoras de somatostatina, (células D) localizadas cerca de las
células β, están unidas a las células β por uniones GAP, lo que permite una co17
Hormonas modificadoras del metabolismo
Insulina
municación entre ambos tipos células. La somatostatina actúa de forma paracrina sobre las células β, diminuyendo la secreción de insulina cuando la glicemia es baja.
Glucagon
El glucagon es una hormona lipolítica, hiperglucemiante y catabólica. Es la
hormona antagonista de la insulina. Su semi-vida biológica es de 10 minutos
(parecida a la insulina). Se secreta por las células α. La estructura del glucagon
es idéntica en todos los mamíferos.
Su receptor está acoplado a adenilato ciclasa. El AMPC activa la PK-A, que
fosforila varias proteínas, como la enzima fosforilasa que degrada el glicógeno.
Efectos del glucagon
 Incrementa el transporte de aminoácidos hacia el hígado. Sirven como sustrato para la vía gluconeogénica.
 Incrementa la actividad lipolítica, por la activación de la HSL. Puede conllevar cetosis.
 Se incrementa la expresión de enzimas del ciclo de la urea (catabolismo de
proteínas).
El incremento en la actividad de la HSL implica disminución en la cantidad
de triglicéridos circulantes, y la entrada de ácidos grasos a los tejidos. El sustrato más utilizado bajo la influencia del glucagon es lipídico. Si la reserva lipidica
es muy pequeña, se produce protéolisis.
En casos de lipólisis exagerada, se puede producir cetosis que se manifiesta
en forma de exhalación de acetona.
El ciclo de la urea se intensifica, incrementando tanto la expresión como la
función de sus enzimas.
18
Hormonas modificadoras del metabolismo
Glucagon
Otros efectos del glucagon:
 Provoca relajación del músculo liso del estómago
 Reduce la secreción de protones de la pared gástrica
 Efecto inotrópico positivo sobre el corazón
 Aumenta la secreción biliar
Control de la secreción del glucagon
El glucagon se libera cuando se produce hipoglicemia. El estímulo simpático
favorece su secreción. Siempre se secreta en situaciones de demanda.
Las células α están localizadas a la periferia de los islotes de Langerhans. Están en contacto con la corona interna de células D. La somatostatina secretada
por las células D influye tanto la secreción de glucagon como insulina, por mecanismo de acción paracrina.
 En hiperglicemia, la somatostatina inhibe la secreción de glucagon.
 En hipoglicemia, la somatostatina inhibe la secreción de insulina.
Las células D son sensibles a cambios de glicemia y regulan la secreción por
parte de células α y β. Su función es paracrina, por tanto no es muy conocida (es
muy difícil estudiar acciones paracrinas).
GH
La GH tiene la acción más evidente sobre el metabolismo. Es una hormona
hiperglucemiante, lipolítica y anabólica. Se diferencia del glucagon por ser
anabólica. Esta hormona se encarga del “ahorro proteico” – utilizando lípidos
como fuente de energía.
La GH circula unida a proteínas (40-50%) de dos tipos:
 GH-BP-I
 GH-BP-II
Ambas proteínas tienen diferentes afinidades a la GH (I>II). El hecho que la
hormona está unida a proteínas modifica su semi-vida biológica.
 Unida – 30 minutos
 Libre – 7 minutos
Cuando la hormona se une al receptor, éste interacciona con una proteinquinasa en el interior de la célula. Su efecto es endocitosis mediada por receptor. La hormona entra a la célula, dirigiéndose hacia el núcleo. La hormona determina la transcripción de genes, lo que implica efectos de larga duración.
19
Hormonas modificadoras del metabolismo
GH
Lista parcial de órganos diana:
 Músculo
Estímulos que provocan secreción de GH:
 Elevada cantidad de aminoácidos circulantes en situación de hipoglicemia
 Hígado
 Médula ósea
 Tejido adiposo
 Fibroblastos
 Órganos linfoides
 Ejercicio físico. Muy importante.
 Pirógenos.
 Traumatismo. Requiere reparación y
crecimiento.
 Situaciones de demanda
El patrón de secreción de la GH es muy característico – secreción episódica
dentro de un ciclo circadiario. Durante los episodios de sueño profundo se observan picos de nivel de hormona. El nivel de hormona se mantiene bajo durante el día. En la secreción de la hormona se observa dimorfismo sexual. En las
ratas, los machos tienen niveles basales más bajos que las hembras, pero picos
más altos. En machos castrados, se produce un patrón intermedio. La diferenciación sexual se produce durante el desarrollo embrionario, y por eso el patrón
de los machos castrados no se ajuste al patrón de las hembras.
El nivel tónico de hormona reduce la sensibilidad de los receptores, lo que
conlleva efectos menos marcados cuando se producen los picos durante el sueño
profundo. Por eso, en las ratas en los machos se observa crecimiento más marcado.
Acciones directas sobre el metabolismo
 Hiperglicemia
 Disminuye la utilización de glucosa
 Favorece la gluconeogenesis a partir de precursores no aminados (lactato,
piruvato etc.)
 Incremento de gluconeogenesis
 Lipólisis – efecto positivo sobre la HSL. Puede provocar cetosis.
 Anabolizante
o Incrementa la capacidad de captación de aminoácidos
o Incrementa la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos
o Disminuye el catabolismo de proteínas (expresión enzimas del
ciclo de la urea).
o Retención de iones: sodio, potasio, cloro, magnesio, sulfato y
fosfato.
Los efectos de la GH no se observan en cultivos celulares, porque requieren
otros factores.
20
Hormonas modificadoras del metabolismo
GH
Somatomedinas
Las somatomedinas (A y C) son hormonas peptídicas de estructura muy
similar a la proinsulina. Su efecto agudo es hipoglucemiante, debido a su similitud a la prohormona. También se conocen como IGF (Insulin Like Growth Factors) I (somatomedina C) y II (somatomedina A).
El órgano que produce más SMC es el hígado, pero no es el único órgano que
puede producir la hormona. La hormona tiene acción paracrina, y desaparece
rápidamente de la sangre porque también entra a las células diana por endocitosis mediada por receptor.
Los efectos agudos de la SMC son hipoglucemiantes, pero su efecto más importante es su efecto sobre el crecimiento.
El 99% de la hormona viaja unida a proteínas. Parece que las proteínas
transportadoras facilitan la penetración de la SMC a ciertos loci. Su semi-vida
biológica también se ve modificada por la unión a proteínas:
 Libre – 10-20 minutos
 Unida a proteínas – 18 horas
Parece que las SMC nunca se separan de sus proteínas transportadoras una
vez unidas, porque éstas penetran las células diana e intensifican las respuestas.
Efectos de la SMC
 Efecto mitógeno. Proliferación de condrocitos y osteoblastos, que incrementa la osificación y crecimiento longitudinal de los huesos largos.
 Incorporación de sulfato al cartílago en osificación.
 Síntesis de colágeno
 Síntesis de somatomedinas órgano-específicas.
 Influyen la diferenciación de determinados tipos de células.
La SMC y SMA son las somatomedinas primarias – se producen bajo el efecto de la GH, y estimulan la producción de las somatomedinas secundarias, específicas de cada tejido.
No siempre los factores específicos de tejidos se secretan en respuesta a las
somatomedinas. En algunos casos, la GH propia provoca la secreción de los factores específicos de tejidos. Es muy difícil demostrar, porque en muchas los
efectos se producen por acciones paracrinas.
21
Hormonas modificadoras del metabolismo
GH
Regulación de la secreción de GH
La somatomedina C inhibe por feedback negativo la secreción de GH (células somatotropas) y de
GHRH. Por el otro lado, estimula la secreción de
GHIH (somatostatina).
Las hormonas sexuales influyen el patrón de secreción y la cantidad secretada. El efecto varía en
función de la especie; de forma general, los andrógenos aumentan la secreción de GH, y los estrógenos la disminuyen.
Otros factores modulan la secreción de GH, como la hormona T3, que estimula la transcripción del
gen que codifica la GH (células somatotropas), las
sustancias opioides endógenas, que también estimulan la secreción de GH, y el ácido retinoico, que
promueve la expresión de GH.
Hormonas de la glándula adrenal
Hormonas de la médula adrenal
A nivel de la médula adrenal, tejido de origen ectodérmico, se encuentran
células cromafines; estas células son consideradas neuronas modificadas. Las
células cromafines están inervadas por terminaciones nerviosas del SNA (simpático) del nervio esplácnico.
Al ser estimuladas (estímulo colinérgico), estas células liberan hormonas a
la sangre. Estas hormonas son consideradas neurohormonas, porque sirven
también como neurotransmisores, y las liberan células consideradas neuronas
modificadas. La frecuencia de descarga nerviosa determina la cantidad de secreción.
Hay dos tipos de células cromafinas, en función del producto de secreción
que liberan:
 Células con gránulos claros. Secretan mayoritariamente adrenalina, encefalinas (péptidos opioides), ATP y cromograninas.
 Células con gránulos oscuros. Secretan noradrenalina, dimorfinas (opioides más complejas que las encefalinas), ATP y cromograninas.
Las situaciones que desencadenan la secreción por la médula adrenal son
normalmente situaciones de emergencia, estímulos estresantes que presentan
de forma inmediata e imprevisible:
 Hipoglucemia
 Susto
 Determinadas actividades (ejercicio físico)
 Traumatismo
Síntesis y degradación
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Hormonas de la médula adrenal
Adrenalina y noradrenalina
La adrenalina y la noradrenalina son muy parecidas – se diferencian por un
grupo metilo. La N-metiltransferasa, que cataliza la metilación de la noradrenalina a adrenalina, se encuentra sólo en las células cromafines claras. La noradrenalina y adrenalina son neurohormonas sencillas que circulan libres – su
semivida biológica es muy corta, de un minuto. Son muy fáciles de degradar.
La metabolización de ambas hormonas es por metilización del grupo carboxilo por la enzima COMT (Catecol-O-Metil-Transferasa) que transforma la
adrenalina en metanefrina, y la noradrenalina en normetanefrina. Ambas sirven
como sustrato para la MAO (MonoAmin Oxidasa), que las transforman en ácido
vanilmandélico (VAM).
La secreción de noradrenalina ya adrenalina depende del estímulo colinérgico (como una neurona post-ganglionar). El estudio de la cantidad de hormonas
secretadas se hace de forma indirecta, midiendo la cantidad de VAM excretada
por la orina, que es proporcional a la cantidad de hormona secretada. Es prácticamente imposible estudiar la cantidad secretada de estas hormonas, porque su
semivida biológica es muy corta – desaparece muy rápidamente.
23
Hormonas de la médula adrenal
Adrenalina y noradrenalina
La N-metiltransferasa se expresa en la médula adrenal. En algunas especies
la adrenalina predomina sobre la noradrenalina:
Especie
Noradrenalina (%) Adrenalina (%)
Humana
17
83
Cerdo
48
51
Caballo
20
80
Conejo
2
98
40
60
Gato
El flujo sanguíneo en la glándula adrenal es centrípeto. En este camino la
sangre recoge cortisol de la corteza; el cortisol intensifica la actividad de la Nmetiltransferasa, y de esta manera modifica el ratio adrenalina-noradrenalina.
En algunas especies la distribución de células dentro de la glándula incluye
el ratio noradrenalina-adrenalina, así que diferentes estímulos provocan diferentes efectos:
 Estímulos estresantes imprevisibles – predomina la secreción de adrenalina.
 Estímulos estresantes previsibles – predomina la secreción de noradrenalina.
La adrenalina puede actuar sobre receptores α y β. Su efecto es más potente
sobre los receptores β.
Efecto sobre el metabolismo
La adrenalina y la noradrenalina son sustancias hiperglucemiante y lipolíticas. Se liberan de forma muy rápida, en situaciones de emergencia. Su secreción
no depende de la glicemia sino del estímulo estresante.
Efectos sobre el metabolismo:
 Aumenta la gluconeogenesis
 Aumenta la glicogenólisis
 Se activa la lipasa sensible a hormonas. Importante en situaciones de frío.
 Se activa la termogénesis en tejido adiposo marrón, muy importante en cachorros.
24
Hormonas de la médula adrenal
Adrenalina y noradrenalina
Efectos sobre tejidos y órganos
Sistema cardiovascular
En el corazón se encuentran receptores β, los cuales producen acción
inotrópica y cronotrópica positivo sobre la actividad cardíaca.
En los vasos se encuentran dos tipos de receptores:
 α. Predomina a nivel cutáneo y mesentérico. La acción que producen es
contracción – vasoconstricción.
 β. Predomina a nivel del músculo esquelético, hígado y SNC. La acción que
produce es relajación del músculo liso – vasodilatación.
El efecto de las hormonas adrenérgicas sobre el flujo sanguíneo depende del
tejido (efecto diferente a nivel cutáneo que a nivel del músculo esquelético) pero
en general aumenta la actividad cardíaca y el flujo sanguíneo, que se dirige hacia
músculos y cerebro. Esta acción de las hormonas prepara el individuo para responder a situaciones de lucha o huida.
Sistema respiratorio
En la musculatura lisa bronquial se encuentran receptores β2 que producen
broncodilatación, para permitir el paso máximo de aire y mejorar la capacidad
de intercambio gaseoso.
Sistema digestivo
En el sistema digestivo se encuentran dos tipos de receptores adrenérgicos:
 α1. Reducen la secreción gastrointestinal y contraen los esfínteres.
 α2. Inhiben la secreción de acetilcolina, lo que reduce la motilidad intestina.
La función del sistema digestivo en situaciones de emergencia es muy reprimida.
Los sentidos y el sistema nervioso
En el ojo el estímulo adrenérgico provoca midriasis, y la relajación del
músculo ciliar del cristalino.
En el sistema nervioso se observa mayor irrigación, que tiene efecto excitatorio sobre el individuo.
Opioides
Las sustancias opioides secretadas en situaciones de emergencia (junto con
la adrenalina y noradrenalina) probablemente son las responsables de la inhibición de la percepción de dolor causado por el estímulo estresante (como por
ejemplo en un traumatismo).
Los opioides no llegan al sistema nervioso central porque no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, pero si que influyen los nervios periféricos, reduciendo las descargas de neuronas aferentes.
La liberación de las sustancias opioides se controla por mecanismo de
feedback negativo. Los opioides actúan a nivel presináptico de la terminación
25
Hormonas de la médula adrenal
Adrenalina y noradrenalina
preganglionar que inerva la glándula adrenal (nervio esplácnico), limitando la
señal excitatoria que provoca liberación de opioides.
Hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas son secretadas por la corteza adrenal, que presenta tres capas diferentes:
 Zona glomerular, secreta aldosterona.
 Zona fasciculada, secreta cortisol y corticosterona.
 Zona reticular, secreta andrógenos y pequeña cantidad de corticoides.
Todas las hormonas esteroideas derivan del colesterol, por tanto son de
carácter lipofílico. Las células de la corteza adrenal tienen reservas de lipoproteínas, almacenadas en gránulos. Cuando se necesita una determinada hormona, se activa una esterasa de colesterol que libera el colesterol necesario. El colesterol se transforma en la hormona necesaria por unos pasos enzimáticos.
Las sustancias glucocorticoides son iguales en todas las especies. Son antiguas filogenéticamente y muy conservadas. En rata y conejo predomina la corticosterona; en humanos predomina el cortisol; en rumiantes, ambas están equilibradas.
Síntesis de cortisol y corticosterona
La síntesis de hormonas esteroideas siempre se parte de hidrólisis de lípidos; después todo depende del tejido y de las enzimas expresadas.
1. Desmolasa. Cataliza la síntesis de pregnenolona a partir de colesterol.
2. 17-α-hidroxilasa. Cataliza la síntesis de 17-hidroxi-pregnenolona a partir
de pregnenolona.
3. Deshidrogenasa. Cataliza la síntesis de 17-hidroxi-progesterona a partir de
17-hidroxi-pregnenolona.
4. 21-hidroxilasa. Cataliza la síntesis de deoxicortisol a partir de 17-hidroxiprogesterona.
5. 11-hidroxilasa. Cataliza la síntesis de cortisol a partir de deoxicortisol.
Estos pasos enzimáticos se producen muy rápidamente y su producto final
es el cortisol, que el glucocorticoide más potente. En función de la especie, se
puede sintetizar cortisol, corticosterona o ambos. En la síntesis de corticosterona se dan todos los pasos enzimáticos menos el 2. Ambas hormonas actúan sobre el mismo receptor, pero el cortisol es más potente.
Un estímulo por parte de la corticotropina y mediante un mecanismo de acción de la adenilato ciclasa activa la síntesis de cortisol. La mayor parte de la
síntesis se hace dentro de la mitocondria; estos pasos son los más importantes.
La enzima limitante es la primera – la desmolasa.
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Hormonas de la médula adrenal
Hormonas esteroideas
Circulación y metabolización
La mayor parte de las hormonas corticoides circulan unidas a proteínas (6070%). La proteína transportadora de ambas hormonas se denomina CBG (Corticoid Binding Protein). La semi-vida biológica de ambas hormonas es de 1-1.5
horas.
Los glucocorticoides se enganchan en sus grupos hidroxilo al ácido glucorónico, haciéndose más solubles para poder salir en la orina.
Efectos de los glucocorticoides
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Hormonas de la médula adrenal
Hormonas esteroideas
Los glucocorticoides son hiperglucemiantes, lipolíticos y catabólicos.
El efecto hiperglucemiante se consigue incrementando la gluconeogenesis y
la glicogenólisis (en el músculo). Los glucocorticoides mantienen las reservas de
glicógeno hepático. En el hígado, no se produce glicogenólisis. También se disminuye la utilización de glucosa como combustible. Favorecen el uso de otras
fuentes de energía.
El efecto lipolítico se consigue mediante la activación de la HSL, que degrada lípidos. Los glucocorticoides también dificultan la lipogénesis.
El efecto catabólico se observa en la disminución en la síntesis de proteínas
y el incremento en la degradación de proteínas, con el fin de utilizar los aminoácidos gluconeogénicos en el hígado. La degradación de proteínas se observa en
el músculo, sistema inmune, tejido conjuntivo y hueso. En algunos tejidos se incrementa la síntesis de proteínas, como el hígado (sintetiza proteínas plasmáticas) y en el corazón (síntesis de miosina cardíaca). En total, el balance nitrogenado es negativo.
Los glucocorticoides tienen acción muy importante sobre la formación de
prostaglandinas y otros derivados del ácido araquidónico. Los glucocorticoides
inducen la formación de lipocortina, que inhibe la enzima fosfolipasa A2. Al inhibir esta enzima, no se libera ácido araquidónico para la síntesis de prostaglandinas. Los glucocorticoides también inhiben la enzima COX-II, que se activa
en respuesta a un agente patógeno (para amplificar la respuesta inmune).
La disminución de PGE2 y PGI2 reduce la capacidad regenerativa del epitelio
intestinal, incremento del tono vascular y disminución de la síntesis de leucotrienos (inmunomodulador). Los corticoides se usan como antiinflamatorios por
este efecto, ya que así no se expresa la respuesta hipersensible.
El colesterol afecta el metabolismo del colesterol y glucocorticoides:
 Aumenta la captación de colesterol.
 Aumenta la actividad CEH (Colesterol Éster Hidrolasa).
 Aumenta la actividad HMG CoA reductasa – enzima relacionada a la síntesis de colesterol.
 Aumenta la actividad desmolasa.
 Aumenta la actividad de enzimas de síntesis de colesterol.
El cortisol ayuda al organismo prepararse a la situación adversa y prolongada modificando el metabolismo para mantener la glicemia constante. El cortisol
influye el hígado modificando el metabolismo de la glucosa, manteniendo reservas máximas. Al largo término el cortisol puede retardar el crecimiento en animales jóvenes.
Interviene en el estrés de vida diaria. La secreción de cortisol sigue un patrón circadiario, en el cual la acrofase se da más o menos a la hora que el animal
se despierta y aumenta su actividad, en función de su patrón de actividad (nocturno o diurno). La acrofase normalmente se da antes de despertarse.
Efecto de los glucocorticoides sobre sistemas del organismo
28
Hormonas de la médula adrenal
Hormonas esteroideas
Sistema circulatorio. Los glucocorticoides incrementan el tamaño del corazón, mejorando su eficacia contráctil. Disminuye la síntesis de PGI2, lo que
implica vasoconstricción.
Sistema nervioso. Los glucocorticoides potencian los efectos de la noradrenalina.
Sistema digestivo. Los glucocorticoides disminuyen la secreción de moco
y la absorción de calcio.
Diferenciación y desarrollo. Los glucocorticoides favorecen la secreción
de surfactante alveolar, aceleran los cambios debidos al desarrollo. Son factores
importantes en el desarrollo del pulmón y de la retina.
Regulación de la secreción
La hormona que regula la secreción de cortisol es la ACTH. Su secreción tiene patrón circadiario, que anticipa el patrón de secreción del cortisol. El patrón
de secreción de ACTH depende de la secreción de CRH, que también tiene patrón circadiario. El receptor de la ACTH está acoplado a adenilato ciclasa. La
ACTH incrementa el tamaño y el número de células de la corteza adrenal.
El mantenimiento de la regulación de la corteza y médula tienen puntos en
común.
La angiotensina II tiene efecto promotor sobre la secreción de cortisol – actúa directamente sobre la corteza adrenal.
ADH y la angiotensina II circulantes actúan sobre la hipófisis, que estimulando la secreción de ACTH.
Los estímulos que intervienen en la secreción de cortisol se integran a diferentes niveles del SNC:
 Zona de relieve de vías sensitivas. Integra sensaciones dolorosas.
 Sistema límbico
 Sistema reticular – regula el sueño y vigilia
 Núcleo supraquiasmático – transmite información proveniente del exterior.
El eje medular responde a estímulos nerviosos, y el eje cortical responde a
acciones endocrinas. La médula adrenal se activa por estímulos nerviosos; las
neuronas del eje secretan CRH como neurotransmisor. La CRH es un péptido
que actúa como neurotransmisor y neurohormona.
Parece que el simpático queda bloqueado al principio de la alteración adversa. La respuesta primaria se debe a la secreción de adrenalina y noradrenalina.
Al paso de unos minutos se produce la respuesta secundaria, que es más duradera, mediada por la secreción de cortisol.
El cortisol ejerce feedback positivo sobre el hipotálamo e hipófisis, inhibiendo la secreción de CRH y ACTH respectivamente.
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
29
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
El fosfato actúa como tampón extracelular, y está relacionado con el balance
energético (ATP).
El calcio es escaso en el espacio intracelular, mientras que su concentración
extracelulares son elevadas. Sirve de regulador de actividad y excitabilidad celular.
Ambos iones se encuentran en reserva en la matriz ósea, en forma del ión
conjugado que es insoluble. La reserva ósea es muy afectada por la regulación
del nivel de calcio y fosfato; esta regulación también influye los riñones y el sistema digestivo.
Dentro del hueso, las hormonas actúan sobre un tipo de células: los osteoclastos. Estas células están polarizadas. Tienen una zona de contacto directo a la
matriz extracelular del hueso, con muchas vellosidades que incrementan la superficie. La célula se engancha a la superficie creando una zona sellada.
Tres hormonas intervienen en la regulación del fosfato y calcio extracelulares:
 Parathoromona
 Calcitonina
 1,25-dihidroxicolecalciferol (derivado de la vitamina D3)
Parathormona
La parathoromona es una hormona peptídica de 84 aminoácidos sintetizada
por la glándula paratiroides. Su semivida biológica es de 20 minutos. Su acción
es muy potente sobre la concentración plasmática de calcio.
Efecto de la parathormona sobre el hueso
La parathoromona incrementa la actividad de los osteoclastos y su número
– provoca la proliferación de las células progenitoras de osteoclastos. La hormona incrementa la actividad glucolítica de las células, lo que produce ácidos.
La célula secreta ácidos hacia la zona de contacto. También libera enzimas lisosomales hacia la zona sellada. Las enzimas degradan las proteínas del hueso, y
los ácidos acidifican el medio incrementando la solubilidad del fosfato de calcio.
La hormona también aumenta la permeabilidad de la célula al calcio, que se
transporta desde la zona sellada hacia el espacio extracelular por proceso de endocitosis y exocitosis.
La resorción ósea consta de la degradación del hueso que aumenta la concentración de calcio y fosfato en el líquido extracelular.
Efecto de la parathoromona sobre el sistema digestivo
La parathoromona aumenta la absorción de calcio. La captación de calcio
por parte de los enterócitos está muy regulada.
Efecto de la parathoromona sobre el sistema urinario
El riñón recibe gran cantidad de irrigación, y filtra unas veces al día el líquido extracelular. Es muy importante no perder calcio, porque cambios en su concentración tienen efectos muy importantes sobre el organismo.
30
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
Parathormona
Bajo el efecto de la parathoromona se incrementa la reabsorción de calcio
por las nefronas; también se observa un efecto fosfaturio - provoca fosfaturia, la
eliminación de fosfato por la orina.
La hormona también activa una enzima – la 1-α-hidroxilasa, que es exclusiva de del riñón.
El resultado del efecto de la parathoromona sobre el riñón es la movilización
del calcio sin incremento en la concentración del fosfato. Es muy importante,
porque al pH plasmático, el calcio y el fosfato se conjugan y forman precipitado
– es muy importante mantener un equilibrio entre ambos iones que no permite
que estén en equivalencia.
Regulación de la secreción de parathormona
El nivel de control más importante es la calcemia. Otros factores que influyen la secreción son la estimulación β-adrenérgica de las células parafoliculares,
que estimula la secreción de la parathormona.
La presencia de 1,25-dihidroxicolecalciferol determina una disminución en
la secreción de parathormona.
Detección de hipocalcemia
En las células de la glándula paratiroides hay receptores de membrana capaces de unirse a iones calcio (y a menor afinidad a iones magnesio). En función
de la concentración de calcio, se modifica la proporción de receptores unidos a
calcio (en complejo calcio-receptor). La proporción de receptores unidos a calcio
modifica la secreción de parathoromona.
El receptor de membrana tiene 7 dominios transmembranales y está acoplado a fosfolipasa C. El estímulo del receptor disminuye la expresión de la hormona y su secreción.
31
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
Parathormona
Oscilaciones en la calcemia
Constantemente se producen pequeñas oscilaciones en la calcemia, aunque
ésta se mantiene casi constante. Las oscilaciones modifican la secreción de parathormona, y son consecuencia del mecanismo de feedback negativo. La regulación es muy ajustada, pero al largo de un día se producirá secreción variable de
parathormona, que intervendrá en la remodelación del hueso.
Calcitonina
La calcitonina es una hormona peptídica (32 aminoácidos) sintetizada por
las células parafoliculares de la tiroides. Se secreta en respuesta a concentración
plasmática elevada de calcio. Su semi-vida biológica es corta – 10 minutos. Su
receptor de membrana está acoplado a adenilato ciclasa.
Efectos de la calcitonina
A nivel del tejido óseo, la calcitonina inhibe la actividad osteoclástica – la
función de los osteoclastos, y la proliferación y maduración se sus células progenitoras. La hormona también disminuye su permeabilidad a calcio, así que se
impide el paso del calcio al espacio extracelular (queda atrapado en la matriz
ósea). Por el otro lado, promueve la actividad osteoblástica.
La calcitonina tiene efecto refractario sobre el hueso – reduce la sensibilidad
de los osteoclastos a la parathormona. Al frenar la actividad osteoclástica, se reduce la movilización de calcio hacia el líquido extracelular.
La calcitonina promueve la eliminación de calcio a nivel renal, reduciendo la
concentración plasmática del calcio a niveles normales.
Los efectos de la calcitonina son poco visibles – son difíciles de poner en
manifiesto. Sus efectos son importantes en animales en crecimiento (fijación de
calcio) y en animales gestantes y lactantes, en los cuales el calcio circulante es
utilizado por el feto o por la producción de leche. La calcitonina previene pérdidas de calcio, en situaciones de gran demanda.
El aporte de calcio no siempre es suficiente; en situaciones de este tipo, la
calcitonina frena la movilización de calcio de los huesos hacia el plasma.
La calcitonina también tiene función postprandial, en función de la ingesta.
Si se ingiere mucho calcio, la calcitonina se secreta en gran cantidad para no
perder el calcio ingerido (elevada calcemia postprandial). Las hormonas gastrointestinales inducen la secreción de calcitonina.
1,25-dihidroxicolecalciferol
El 1,25 DHCC es un derivado de la vitamina D3. Se puede sintetizar de forma
endógena o ser ingerido con la dieta. Tiene acciones de tipo endocrino, aunque
no se produce en un único órgano. Su síntesis lleva a cabo en múltiples órganos,
cada fase en diferente tejido.
32
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
1,25-dihidroxicolecalciferol
Síntesis del 1,25 dihidroxicolecalciferol
El 7-deshidroxicolesterol es un derivado del colesterol. Por la acción de la
luz ultravioleta se transforma en colecalciferol (vitamina D3). Este paso se da en
la piel. También se puede obtener a través de la dieta. En animales nocturnos o
de hábitat oscuros, puede ocurrir que el animal no reciba la suficiente luz UV,
por tanto dependerá del aporte nutricional de vitamina D3.
En el hígado, se produce la hidroxilación de la vitamina D3 en la posición 25,
dando 25-hidroxicolecalciferol, que es biológicamente activo (no tanto como el
1,25 DHCC).
El siguiente paso se da a nivel renal: la hidroxilación de la posición 1, dando
1,25 dihidroxicolecalciferol (tiene tres grupos hidroxilo, uno propio de la vitamina D3); el 1,25 DHCC es la sustancia más activa. Esta reacción es catalizada
por la enzima 1-α-hidroxilasa; esta enzima se puede inducir por la parathormona.
El 1,25 DHCC es una sustancia lipofílica. Circula en el plasma unida a proteínas – DBP (D-vitamin Binding Protein).
Tanto el 1,25 DHCC como el 25 hidroxicolecalciferol se metabolizan por la
hidroxilación en la posición 24, dando 1,24 dihidroxicolecalciferol o 1,24,25trihidroxicolecalciferol, ambas sin actividad biológica. La reacción es catalizada
por la enzima 24-hidroxilasa.
La parathormona regula la actividad de la 1-α-hidroxilasa. La síntesis también se regula por el producto – cuando la concentración plasmática del 1,25
DHCC es elevada, se inhibe la actividad de la 1-α-hidroxilasa y se activa la 24hidroxilasa, que desactiva el 1,25 DHCC.
33
Regulación de calcio y fosfato extracelulares
1,25-dihidroxicolecalciferol
En situaciones de carencia de vitamina D3, el mecanismo endógeno seguirá
funcionando bien. Puede haber situaciones de sobredosis, no por sobre producción sino que por sobre ingesta de la vitamina con la dieta.
Efectos del 1,25-dihidroxicolecalciferol
A nivel intestinal el 1,25 DHCC favorece la absorción intestinal de calcio. La
absorción de calcio está muy regulada. No es proporcional a la concentración de
calcio en el alimento. El 1,25 DHCC induce la síntesis de la proteína ligadora de
calcio (Calcium Binding Protein), que permite la entrada de calcio a los enterócitos sin incrementar su concentración citosólica de calcio, lo que lleva a su excitación. El 1,25 DHCC también incrementa la expresión de la CBP a nivel renal.
El 1,25 DHCC también incrementa la actividad fosfatasa alcalina, que facilita la
absorción de fosfato, tanto a nivel intestinal como a nivel renal. La PTH favorece
la síntesis de 1,25 DHCC – tiene acción indirecta sobre la absorción de calcio.
Favorece la síntesis de muchas proteínas de la matriz ósea (colágeno, osteocalcina etc.). Incrementa la actividad osteoblástica. El 1,25 DHCC también está
relacionado con la síntesis de factores de crecimiento específicos de tejido a nivel del hueso, lo que también incrementa la actividad osteoblástica, tanto en
proliferación celular de los osteoblastos como en la mineralización del hueso.
Deficiencia de 1,25 DHCC (carencia alimentaria o falta de UV) causa problemas en el crecimiento, que no se da correctamente. Se producen alteraciones
en la formación del hueso, particularmente en animales jóvenes. Carencia prologada de 1,25 DHCC causa raquitismo (‫)רככת‬.
En casos de administración de gran cantidad de 1,25 DHCC se producen
efectos de movilización de calcio (efecto contrario). La sobreestimulación de los
osteoblastos conlleva la síntesis de un factor que activa los osteoclastos, y la movilización de calcio.
Parece que el 1,25 DHCC está relacionado con la regulación del metabolismo
de lípidos – que tiene alguna interacción con receptor de membrana.
34
Regulación del metabolismo hidrosalino
Aldosterona
Regulación del metabolismo hidrosalino
El equilibrio hidrosalino se regula mediante el sistema renina – angiotensina – aldosterona.
Aldosterona
La aldosterona es una hormona lipofílica secretada de la corteza adrenal
(zona glomerular, capa más externa). Su síntesis es muy parecida a la síntesis de
cortisol. Su estructura es de corticosterona con grupo aldehído. La corticosterona-metil-oxidasa (CMO) cataliza el paso de corticosterona a aldosterona. La enzima sólo se expresa en las células de la corteza encargadas de la síntesis de aldosterona. La aldosterona es un mineralcorticoide – favorece la absorción y
reabsorción de sodio, y la eliminación de potasio.
Regulación de la secreción de aldosterona
La aldosterona siempre se produce (de forma tónica) y es responsable de la
reabsorción de sodio a nivel renal. Su secreción se modifica en situaciones concretas, como deshidratación (hipovolemia) o dieta pobre en sodio y rica en potasio (eliminación de potasio sobrante).
Las células de la capa glomerular tienen receptores para la ACTH, pero ésta
no tiene mucha influencia sobre la síntesis y secreción de aldosterona – la CMO
(que es la enzima clave en la síntesis de aldosterona) no se activa en respuesta a
la ACTH. Sin embargo, el estímulo de la ACTH es importante, porque permite la
síntesis de corticosterona, que es el precursor de la aldosterona. El efecto de la
ACTH sobre la síntesis de aldosterona es permisivo.
Hay dos estímulos principales que promueven la síntesis de aldosterona: estímulo de receptores de angiotensina y elevada concentración plasmática de potasio.
El estímulo que permite la síntesis es la presencia de angiotensina II unida a
su receptor activando ciertas PK que activan la CMO. La CMO da el paso final a
aldosterona.
Niveles altos de potasio extracelular provoca la despolarización de las células de la capa glomerular, lo que abre un canal de calcio. Se produce la despolarización de la célula, que activa la CMO y la síntesis de aldosterona.
Parece que hay una hormona peptídica sintetizada en la hipófisis, el factor
estimulante de aldosterona (ASF) que estimula la síntesis de aldosterona. Es un
factor secundario. Otro factor secundario es la lipotropina.
En un animal que secreta gran cantidad de glucocorticoides, por la elevada
concentración el cortisol puede unirse a los receptores de aldosterona y desencadenar efectos mineralcorticoides.
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Regulación del metabolismo hidrosalino
Aldosterona
Efectos de la aldosterona
Los órganos diana de la aldosterona son el aparato digestivo (epitelio intestinal) y el sistema urinario (epitelio renal).
En el aparato digestivo, la aldosterona actúa sobre el genoma de las células
epiteliales, modificando la expresión y síntesis de canales de sodio. Se incrementa la penetración de sodio a las células, lo que conlleva entrada de agua. La
expresión de la bomba sodio potasio se incrementa, para permitir el transporte
activo del sodio hacia el líquido extracelular. Para poder lleva a cabo el transporte activo de sodio, se incrementa la actividad mitocondrial.
Las acciones de la aldosterona son muy rápidas – se observan dentro de 6090 minutos. La primera acción observada es el incremento de permeabilidad; la
última acción observada es el incremento de la actividad de la bomba sodiopotasio.
La acción mineralcorticoide incrementa la absorción y reabsorción de sodio,
y la eliminación de potasio. En casos de escasez de potasio, se eliminan protones
en vez de iones de potasio. Este mecanismo permite conservar la concentración
de potasio dentro de un intervalo.
Renina y angiotensina
A nivel de los glomérulos renales se encuentran las células yuxtaglomerulares, que tienen aspecto granuloso. Estos gránulos contienen enzima proteolítica,
renina. Cuando las células se estimulan, secretan la renina. Los estímulos posibles son diversos:
 Estímulo nervioso (simpático)
 Hipotensión (estímulo de baroreceptores del aparato yuxtaglomerular en
la arteriola aferente).
 Baja concentración de sodio en el túbulo contorneado distal (quimiorreceptores).
Metabolismo de la angiotensina
La renina es una serin-proteasa, que degrada péptidos y proteínas. Su sustrato preferido es la una proteína globular denominada angiotensinógeno.
Éste se rompe dando la angiotensina I (10 aminoácidos) que no tiene actividad
biológica, y sirve como sustrato para la convertasa, otra enzima proteolítica
abundante en ciertos tejidos como el pulmón. La convertasa rompe la angiotensina I en angiotensina II (8 aminoácidos) que tiene efectos vasoconstrictores
muy potentes (es el vasoconstrictor más potente descrito). Su semi-vida biológica es muy corta – 15-30 segundos.
La síntesis de angiotensina II depende de la secreción de renina. La angiotensina II se metaboliza por la angiotensinasa, que le corta un aminoácido, dando la angiotensina III, péptido de 7 aminoácidos sin actividad biológica.
Efectos de la angiotensina II
El efecto inmediato de la angiotensina es la vasoconstricción que sube la
presión arterial. Incrementa la cantidad de sodio incorporado, y la recuperación
de líquidos, lo que también incrementa la presión arterial.
36
Regulación del metabolismo hidrosalino
Renina y angiotensina
La angiotensina II estimula la corteza y médula adrenal, estimulando la liberación de adrenalina y noradrenalina. Estos efectos permiten superar el estado
inicial de hipotensión. También potencia la secreción de ACTH, que tiene efecto
similar.
La hormona promueve la síntesis de aldosterona y de ADH, favoreciendo la
recuperación de agua y sodio a nivel renal.
La angiotensina II tiene acción dipsógena (dipso-, sed). Incrementa la sensación de sed estimulando el área sobfornical del SNC (esta zona no está protegida por la barrera hematoencefálica, por lo tanto el péptido puede ponerse en
contacto con las neuronas).
La angiotensina II y angiotensina III tienen efectos inhibitorios sobre las células yuxtaglomerulares, disminuyendo la liberación de renina (feedback negativo). La ADH y el factor natriurético auricular también inhiben la secreción de
renina.
ADH o vasopresina
La ADH (hormona antidiurética) se libera de neuronas magnocelulares de la
neurohipófisis, en función de la despolarización de la neurona. Los somas de
estas neuronas se encuentra en el núcleo supraquiasmático (NSQ) y en el núcleo
paraventricular (NPV). La neurosecreción se produce en la neurohipófisis, donde se localizan los axones de estas neuronas.
La ADH es una hormona peptídica pequeña, de 9 aminoácidos con semivida biológica corta.
Receptores de la ADH y su localización
Sus acciones se dan a dos diferentes niveles:
 Efecto vasoconstrictor. Actúa sobre el músculo liso vascular, que tiene receptores V1.
 Efecto antidiurético. Actúa sobre células del túbulo colector, que tienen
receptores V2.
Los receptores V2 tienen elevada afinidad hacia la ADH, mucho más que los
receptores V1. En los márgenes habituales es muy fácil la activación del túbulo
colector (V2) que la activación del músculo liso (V1) por esta diferencia de afinidades. Hay muchas sustancias vasoconstrictoras más potentes que la ADH.
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Regulación del metabolismo hidrosalino
ADH o vasopresina
Regulación de la secreción de ADH
Elevada osmolaridad (causada por deshidratación, por ejemplo) detectable
por las neuronas magnocelulares, que se despolarizan, incrementando la frecuencia de descarga y la cantidad de ADH secretada.
Hipotensión detectada por los baroreceptores o presión parcial de oxigeno
disminuida detectada por quimiorreceptores se traducen en señales nerviosas
enviadas al hipotálamo, que estimula las neuronas magnocelulares. La señal se
transmite a través del nervio vago y el nervio glosofaríngeo, que llegan al núcleo
del tracto solitario (NTS); de allí la señal se envía al núcleo paraventricular y núcleo supraóptico.
Al ingerir líquido (aunque no se ha absorbido todavía), se envía una señal
inhibitoria que reduce la secreción de ADH de los receptores orofaríngeos. La
secreción de ADH también se inhibe por señales provenientes del aparato digestivo, provocados por la distensión del estómago e intestino (el primero más que
el segundo).
El patrón habitual de secreción de ADH es el siguiente:
En un animal hipovolémico, la secreción de ADH se dispara a osmolaridad
más baja, debido a la estimulación por baroreceptores que indican la volemia.
En un animal hipervolémico, la secreción de ADH se dispara a osmolaridad más
elevada, porque los baroreceptores envían señales inhibidores. En animales que
sufren vómitos, la información se integra en el área postrema; de allí se envía al
núcleo del tracto solitario, y al núcleo paraventricular, que responde incrementando la secreción de ADH. En general, la hipervolemia inhibe la secreción de
ADH, y la hipovolemia la incrementa.
Factores secundarios que influyen la secreción de ADH
 Temperaturas bajas inhiben la secreción de ADH
 Ingesta de alcohol inhibe la secreción de ADH, incrementando la diuresis y
provocando deshidratación.
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Regulación del metabolismo hidrosalino
ADH o vasopresina
Mecanismo de acción de la ADH
La ADH es capaz de producir la recuperación de agua sola (sin sustratos)
modificando la expresión de ciertas proteínas de membrana.
Las aquaporinas son proteínas ancladas a la membrana celular con 6 dominios transmembranales. Estas proteínas forman un poro en la membrana,
por el cual puede pasar sólo agua. Las aquaporinas están relacionadas con el
equilibrio hídrico de la célula; hay varios tipos de aquaporinas. Se expresan a
nivel renal – en los túbulos colectores, y en otros tejidos, como el epitelio intestinal.
La ADH se une al receptor V2 (acoplado a adenilato ciclasa), lo que activa la
PK-A. La PK-A activada induce la fusión de vesículas de aquaporina II a la
membrana luminal. La expresión de AP II en la membrana luminal implica la
incorporación de agua libre, lo que concentra la orina.
La PK-A incrementa la síntesis de aquaporina III y IV, que se expresan a la
membrana basal (no se expresan a la membrana luminal). Su función es drenar
el agua hacia el líquido extracelular.
Pequeñas diferencias en la secreción de ADH modula la expresión de aquaporinas, lo que conlleva modificaciones del equilibrio hídrico.
Sustancias natriuréticos
Las sustancias natriuréticas forman parte de mecanismos que permiten eliminación de sodio (natri–, sodio).
La sustancia más conocida con esta función es el factor natriurético auricular (atrial). Este factor fue aislado de extractos de aurícula. Su efecto es natriurético y diurético. Su receptor está acoplado a guanilato ciclasa. Hay otros
péptidos natriuréticos, que también pueden actuar como neurotransmisores. La
estructura es muy parecida en diferentes especies. Tiene un puente disulfuro
que le da forma de anillo. Los receptores se encuentran a nivel renal, en los
glomérulos, asa de Henle y túbulos colectores.
Las células granulares de la aurícula derecha liberan el FNA cuando la presión venosa es elevada (distensión de la aurícula).
Efectos del FNA
El FNA relaja el músculo liso vascular contraído – no es vasodilatador, sino
que relaja el músculo. También reduce la reactividad del músculo, que se hace
más refractario a estímulos vasoconstrictores. El péptido antagoniza todas las
acciones de la angiotensina II sobre la síntesis y secreción de ADH, y también
inhibe la secreción de renina.
La acción global del FNA es facilitar la eliminación de agua y sodio, reduciendo la presión vascular.
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Regulación del metabolismo hidrosalino
Sustancias natriuréticas
Otros factores natriuréticos y diuréticos
Hay más mecanismos vasodilatadores que secundariamente modifican la
eliminación de agua y electrolitos.
La calicreina, una enzima proteolítica, actúa sobre un sustrato – proteína
plasmática denominada cininógeno. La protéolisis da la cinina, cuyos efectos
son la vasodilatación, incremento de flujo en el riñón e incremento de la diuresis
y natriuresis. También activa la fosfolipasa A2 a nivel renal, lo que incrementa la
secreción de PGE2 en el asa de Henle y túbulos colectores. El efecto de la PGE2
sobre estos tejidos es disminuir la reabsorción de sodio e inhibir los efectos antidiuréticos. De forma global, la cinina actúa como vasodilatadora y reduce la
reabsorción de electrolitos.
La semi-vida biológica de la cinina es muy corta. No se forma en ningún órgano en concreto. Se metaboliza por la cininasa, que es prácticamente idéntica
a la convertasa (da la angiotensina II).
La regulación de la vasodilatación y vasoconstricción es concertada – por
una enzima común.
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