ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
El proceso de agregación plaquetaria es una parte vital del complejo fenómeno de la coagulación. El proceso
comienza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por la lesión vascular, y la
posterior activación plaquetaria. La activación tiene como resultado final la formación de un entramado de
plaquetas unidas entre sí por cadenas de fibrinógeno, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o
del trombo.
La activación de las plaquetas comprende dos procesos principales:
• La formación y liberación de sustancias vasoactivas y participantes en el proceso de coagulación. Entre
ellas destacaremos las que van a amplificar el proceso de agregación induciendo la activación de otras
plaquetas: prostanoides (tromboxano A2), adenosina difosfato (ADP) y trombina.
• La aparición y activación de receptores de proteínas en la membrana plaquetaria. Los receptores son
integrinas, una familia de moléculas que intervienen muy frecuentemente en interacciones célula−proteína.
Entre los receptores plaquetarios se encuentra el responsable de la fijación de la plaqueta a la zona
lesionada al reconocer y unirse a cadenas proteínicas del subendotelio (notablemente el colágeno y el factor
de von Willebrand), pero a nuestros efectos nos interesa más el complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa,
que reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, formando la trama plaqueta−fibrinógeno−plaqueta del tapón
hemostático. Al activarse la plaqueta aparecen en su superficie unos 50.000 receptores IIb/IIIa. Este
receptor está estrechamente relacionado con el de ADP, de tal manera que el bloqueo del receptor de ADP
impide la activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa.
El proceso de agregación es inhibido por varias sustancias naturales (generalmente prostaglandinas) que se
producen en el endotelio y cuyo propósito es precisamente evitar que ocurra coagulación intravascular sin
previa lesión.
Puede influirse de muy diversas formas sobre este complejo mecanismo. De hecho el grupo está constituido
por medicamentos usados inicialmente para otras indicaciones y que han sobrevivido como antiagregantes por
haber demostrado utilidad clínica, y por una serie de fármacos nuevos que se han concebido haciendo uso de
los modernos conocimientos sobre el mecanismo de la agregación plaquetaria. Muchos de los mecanismos de
acción de la clasificación siguiente se han descubierto con posterioridad al uso terapéutico.
• Actúan sobre los mediadores de la activación plaquetaria
• Inhiben la producción de tromboxanos: Ácido acetilsalicílico, triflusal
• Bloquean la acción de ADP: Dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina.
• Bloqueantes del receptor GP IIb/IIIa:
• Anticuerpos monoclonales: Abciximab.
• Péptidos sintéticos: Eptifibátida..
• Estructuras no peptídicas: Tirofibán.
• Análogos de inhibidores naturales de la agregación: Epoprostenol (prostaciclina), iloprost.
Esta clasificación farmacológica no tiene gran utilidad para la selección de antiagregantes. La experiencia
clínica es más importante. Los bloqueantes del receptor IIb/IIIa y los análogos de los antiagregantes naturales
son mucho más potentes que los antiagregantes tradicionales, pero son productos inyectables cuya utilidad
terapéutica está limitada por la vía de administración y por su propia potencia farmacológica. A medida que se
profundiza en el mecanismo de la agregación plaquetaria, tanto más se borra la distinción tradicional (y un
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poco artificial) entre medicamentos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios.
Los antiagregantes se usan como preventivos de la formación de trombos en tres situaciones:
• Riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales.
• Cirugía vascular y diálisis
• Prevención de trombosis venosas profundas.
TABLA I. PRINCIPALES ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
MEDICAMENTO
COMENTARIO
MECANISMO DE ACCIÓN
Ácido acetilsalicílico, Triflusal.
Inhibición irreversible (acetilación) del
enzima ciclooxigenasa, que interviene en la
síntesis de precursores comunes de
El ácido acetilsalicílico (AAS) es el medicamento más
tromboxanos (proagregantes) y
experimentado. Se ha convertido en el antiagregante de elección
prostaciclina, PGI2 (antiagregante). El
predominio de la acción antiagregante se y es el patrón de comparación del grupo. Las dosis como
debe a que la prostaciclina es sintetizada antiagregante están entre 75 y 325 mg/día. Dosis mayores no
por células endoletiales vasculares, capaces aumentan la eficacia pero sí los efectos adversos. Por su parte, el
triflusal es un derivado trifluorado del AAS, con el mismo
de producir nuevas moléculas de
ciclooxigenasa tras la inactivación inicial mecanismo de acción. Medicamento de investigación española.
La documentación clínica es más limitada que con los anteriores,
por el ácido acetilsalicílico. Por el
contrario, las plaquetas (que son fracciones pero comienza a ser significativa
celulares y, que por tanto, carecen de
núcleo), son incapaces de producir nuevas
moléculas de ciclooxigenasa, con lo que no
se sintetizan precursores de los
tromboxanos.
No se emplea como monoterapia porque el efecto antiagregante
se obtiene a dosis que originan efectos secundarios frecuentes por
la acción vasodilatadora. Se suele usar asociado al AAS o
Dipiridamol (Ver grupo C01D1A)
anticoagulantes en prevención de tromboembolismo en casos de
contacto de la sangre con superficies distintas del endotelio
Eleva de niveles intraplaquetarios de AMP
vascular: prótesis vascular, "bypass" coronario o
cíclico, impidiendo la acción de los
femoral−popliteal, prevención de trombosis venosas, etc.
mediadores de la activación plaquetaria.
Ticlopidina, Clopidogrel
Bloquean la activación plaquetaria
inducida por ADP, inhibiendo de forma
selectiva la unión de éste a sus
correspondientes receptores de la
superficie plaquetaria.
En la mayoría de las aplicaciones la asociación AAS+dipiridamol
no ha mostrado ser más efectiva que el AAS solo.
Son antiagregantes de eficacia similar o marginalmente superior
al AAS pero con incidencia de efectos secundarios bastante
mayor. Ticlopidina parece producir neutropenia como efecto
secundario, con incidencia muy baja y usualmente en los
primeros tres meses del tratamiento. Este riesgo parece ser algo
menor con clopidogrel. Ambos pueden ser una alternativa
interesante en pacientes que no toleren el AAS. Dosis de 75
mg/24 h de clopidogrel producen un efecto antiagregante
plaquetario equivalente a 250 mg/12 h de ticlopidina. La primera
parece tener un menor riesgo de inducir casos graves de
2
neutropenia
Se ha autorizado el uso de ticlopidina en prevención de
oclusiones tras procedimientos coronarios quirúrgicos. Hay datos
positivos sobre la eficacia de ésta en el manteniento a largo plazo
de la funcionalidad de los injertos de vena safena en cirugía de
derivación (bypass) de miembros inferiores, además de reducir la
incidencia de episodios isquémicos no relacionados con el
injerto. Esto resulta de especial interés dado que sin terapia
coadyuvante, la tasa de funcionalidad llega a bajar a un 50% a los
dos años para injertos femoropoplíteos o femorotibiales.
Abciximab es un anticuerpo monoclonal que se acopla a los
receptores GP IIb/IIIa bloqueándolos. Es un antiagregante muy
potente que sólo puede administrarse por infusión IV. La
incidencia de episodios hemorrágicos es alta. La indicación
autorizada es la prevención de la obstrucción vascular tras
Abciximab, Tirofibán, Eptifibátida
angioplastia, en tratamiento aditivo al AAS y heparina.
Tirofibán y eptafibátida también son administrados por vía IV
Antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa. y han sido autorizados para la prevención del infarto de
miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de
miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor torácico se
haya producido en las últimas 12 horas y que presenten cambios
en el ECG y/o un aumento de los enzimas cardíacos. Se utilizan
en combinación con heparina y ácido acetilsalicílico.
Autorizada en España en la tromboangeítis obliterante avanzada
(enfermedad de Buerger) con isquemia grave de las
extremidades, en los casos en que no esté indicada la
revascularización. También ha demostrado eficacia en la
inhibición de la agregación plaquetaria inducida por heparina,
Iloprost
incluso en casos refractarios al ácido acetilsalicílico.
Se trata de un análogo químicamente
Asimismo, la administración IV de iloprost es eficaz en el
estable del epoprostenol (prostaciclina).
tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a
esclerodermia, produciendo una reducción de la frecuencia y
severidad de los ataques. Además, previene e incluso llega a
curar las úlceras digitales.
Prevención de trombosis coronaria y cerebral
El concepto cubre las situaciones siguientes:
Alto riesgo.
• Infarto agudo de miocardio
• Posinfarto de miocardio
• Antecedentes de trombosis cerebral o ataques isquémicos transitorios (TC/AIT)
• Prevención en otros pacientes de alto riesgo (angina estable e inestable, diabetes, fibrilación
auricular, claudicación intermitente, etc.).
Bajo riesgo.
• Prevención primaria en sujetos sin factores especiales de riesgo.
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El ácido acetilsalicílico sigue siendo el agente más coste−efectivo para la prevención secundaria de la
enfermedad isquémica cardíaca. Administrado en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, este
fármaco reduce los índices de mortalidad y de infarto recurrente en un 20%. En pacientes con angina
inestable, el ácido acetilsalicílico puede prevenir un 30% de los casos de infarto de miocardio. También los
pacientes con injertos coronarios o sometidos a angioplastia, así como aquellos con angina estable, pueden
beneficiarse de los efectos preventivos del ácido acetilsalicílico.
El uso de este medicamento para la prevención primaria de la enfermedad isquémica cardíaca ha sido
sometido a debate durante mucho tiempo. Actualmente hay datos que demuestran que el ácido acetilsalicílico
puede prevenir el infarto de miocardio en hombres.
En este sentido, se ha comprobado una reducción del 32% del riesgo de infarto de miocardio no mortal por
año en sujetos de alto riesgo con ácido acetilsalicílico, frente a un 31% con hipolipemiantes de tipo estatina.
Los correspondientes valores para pacientes de bajo riesgo son del 41% (ácido acetilsalicílico) y 37%
(estatinas), todo ello en relación al placebo. Tras los correspondientes ajustes estadísticos, estos datos indican
que el tratamiento puede prevenir un infarto de miocardio no mortal anual por cada:
Fármaco
Acido acetilsalicílico
Estatinas
Pacientes de bajo riesgo
643
311
Pacientes de alto riesgo
347
263
Como se parecia en la tabla anterior, en hombres sanos, el grado de protección que el ácido acetilsalicílico
confiere frente a los infartos de miocardio no mortales es similar al de las estatinas. ¿Significa esto que
debería prescribirse ácido acetilsalicílico a todo el mundo para prevenir el infarto de miocardio?
La pregunta debe ser contestada en negativo, ya que, para empezar los datos clínicos disponibles sólo se
refieren a hombres (no a mujeres). Por otro lado, en las personas de bajo riesgo, el riesgo absoluto de infarto
de miocardio es inferior a un 0,5% anual, por lo que cualquier medida preventiva (incluyendo la
administración profiláctica de ácido acetilsalicílico) tendría un efecto muy marginal. Además, aunque este
fármaco es muy bien tolerado en general, es capaz de producir, incluso con dosis pequeñas, molestias
gástricas que, en casos raros, pueden convertirse en hemorragias digestivas o cerebrales. Aunque el riesgo de
accidente cerebrovascular es muy bajo en términos absolutos, existe un exceso de riesgo de un caso por cada
tres infartos de miocardio prevenidos, algo que no ocurre ciertamente con las estatinas.
Por todos estos motivos, sólo los hombres con alto riesgo de infarto de miocardio (fumadores, hipertensos,
obesos, hipercolesterolémicos, etc) son candidatos a la prevención primaria con ácido acetilsalicílico, aunque
sólo como una más de las medidas preventivas que es preciso adoptar en este tipo de personas (dieta,
tabaquismo, actividad física, hipertensión, etc).
La administración de ácido acetilsalicílico (160−300 mg/día), iniciada dentro de las 48 horas del comienzo de
los síntomas de accidente isquémico cerebral, ha demostrado reducir el riesgo de recurrencia de este tipo de
accidentes cerebrovasculares y mejorar el pronóstico de este tipo de pacientes.
La utilización de anticoagulantes orales en la prevención primaria del infarto también ha sido objeto de
controversia. Teóricamente, la inhibición de la cascada de coagulación y, por consiguiente, de la deposición
de fibrina, puede proteger de un infarto de miocardio a los pacientes de alto riesgo. Sin embargo, los efectos
adversos de los anticoagulantes orales son más importantes que los del ácido acetilsalicílico y la
monitorización del tratamiento es bastante más compleja. Estos son motivos suficientes como para
desaconsejar el uso de anticoagulantes orales en la prevención del infarto de miocardio. No obstante, en
pacientes que no toleren o en los que esté contraindicado el ácido acetilsalicílico, puede ser una alternativa
interesante.
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Cirugía vascular y diálisis
En la prevención de oclusión tras cirugía vascular, el beneficio es del orden de 90 casos evitados por cada
1000 tratamientos (de siete meses en intervenciones coronarias y 19 meses en las periféricas). En pacientes
bajo hemodiálisis pueden evitarse 220 oclusiones del acceso por 1000 tratamientos de dos meses.
Los riesgos son de un aumento de 13/1000 tratamientos de los episodios hemorrágicos importantes y de un
posible aumento (no significativo estadísticamente) de 1 caso de hemorragia fatal por 1000 tratamientos. No
hay diferencia significativa de eficacia si se comienza el tratamiento antes de la operación o inmediatamente
después. Puede ser prudente comenzar la terapia antiagregante después de la intervención para minimizar el
riesgo de hemorragia.
No hay diferencia de resultados entre los antiagregantes, aunque (dado el número de pacientes en los ensayos)
es posible que haya pequeñas diferencias de eficacia no detectadas. En cualquier caso no hay criterios de
eficacia para preferir un tratamiento sobre otro.
Sin embargo, estos datos son anteriores a la introducción de los bloqueantes de los receptores GP IIb/IIIa.
Estos fármacos son aditivos al tratamiento antiagregante oral en angioplastia coronaria y mejoran los
resultados en la prevención de episodios cardiovasculares.
Prevención de trombosis venosas profundas
El tratamiento antiplaquetario resulta en la disminución de unos 90 casos de trombosis y 17 casos de embolia
pulmonar por 1000 tratamientos. Los resultados son parecidos para cirugía general y ortopédica y para
pacientes no quirúrgicos de alto riesgo. En el lado negativo hay un aumento de 22/1000 tratamientos en
episodios hemorrágicos leves a moderados y de 3/1000 tratamientos en casos que necesitaron transfusión. No
parece haber aumento de episodios hemorrágicos mortales. Hay indicios, pero no demostración clara, de que
la combinación AAS+dipiridamol es más efectiva que el AAS como preventivo de trombosis, pero la
controversia real en estos momentos está en el papel de la prevención de la agregación plaquetaria respecto al
tratamiento profiláctico con dosis bajas de heparina, que es procedimiento aceptado de prevención de
trombosis venosas profundas. Los antiagregantes son más fáciles de usar, pero existe la impresión de que la
acción protectora de la heparina es mayor y la experiencia con ella es más fiable. Hay estudios en marcha para
confirmar los resultados y para determinar el posible beneficio adicional de la combinación de heparina y
antiagregantes.
Prevención de la pre−eclampsia
La pre−eclampsia es asociada con una producción intravascular deficiente de prostaciclina, mientras que hay
un aumento de la síntesis de tromboxanos. Esta observación ha conducido a algunos clínicos a sugerir el
empleo de fármacos antiagregantes plaquetarios como terapia preventiva de la pree−eclampsia. De hecho,
varios ensayos clínicos controlados han encontrado que el ácido acetilsalicílico es capaz de reducir en un
15% el riesgo de pre−eclampsia, con independencia del status de riesgo de la paciente o la edad de gestación.
La mortalidad de los niños es reducida en un 14%, pero en cuanto al riesgo de parto prematuro, éste es
reducido en apenas un 8% por los antiagregantes plaquetarios.
ANTIFIBRINOLÍTICOS
Cuando se produce un episodio hemorrágico como consecuencia de algún problema específico de la
hemostasia, el evidente objetivo terapéutico consiste en corregir ese problema (por ejemplo, factor VIII en
pacientes hemofílicos). Sin embargo, no siempre es posible un tratamiento específico, debido a que la
hemorragia puede ser debida a defectos múltiples o a problemas no identificados. En tales condiciones, se
recurre a medicamentos con propiedades antifibrinolíticas:
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• Aminoácidos (ácidos aminocaproico y tranexámico):
• Aprotinina.
AMINOÁCIDOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
Actúan uniéndose de forma reversible al plasminógeno, bloqueando la unión de éste a la fibrina, lo que
impide su transformación en plasmina (el principal fibrinolítico fisiológico) y la acción de ésta, fragmentando
la red de fibrina. En términos clínicos, el fundamento de la eficacia está en la inhibición de la fibrinolisis
tisular y la consiguiente estabilización de los coágulos.
En términos moleculares, el plasminógeno se une a la fibrina a través de una zona de ligazón que contiene un
resto de lisina. Tras ello, el plasminógeno se transforma en plasmina, la cual actúa degradando a la fibrina.
Los ácidos aminocaproico y tranexámico son análogos de la lisina y actúan bloqueando justamente la zona de
ligazón de lisina, en el plasminógeno, que es esencial para la unión a la fibrina. Con ello, se impide la
transformación del plasminógeno en plasmina y, consecuentemente, la de fibrina en productos de degradación
de la misma.
El ácido tranexámico es unas diez veces más potente que el ácido aminocaproico y además tiene una semivida
de eliminación más larga. Ambos son eficaces como hemostáticos incluso en condiciones donde no existe una
excesiva fibrinolisis. Sin embargo, no en todas las posibles indicaciones terapéuticas su eficacia ha sido
claramente demostrada. En la tabla 1 se recogen aquellas más contrastadas:
Tabla 1. Indicaciones mejor contrastadas para los aminoácidos antifibrinolíticos
Indicaciones
Efectos clínicos observados
Menorragia primaria
Reducción del 40−50% de pérdida de sangre.
Reducciones del 20−30% en recurrencia de
Hemorragia digestiva superior hemorragias, del 30−40% en necesidad de cirugía y
del 40% en mortalidad
Reducción del 50% de pérdida de sangre tras
Hemorragia en el tracto
prostatectomía. Sin embargo, no afecta a los
urinario
requerimientos de transfusiones ni a la mortalidad.
Profilaxis antihemorrágica en Reducción de la hemorragia en pacientes hemofílicos
y en la cantidad de factor VIII utilizado. Reducción de
extracciones dentales en
pacientes con trastornos de la la hemorragia en pacientes sometidos a terapia
anticoagulante crónica.
coagulación.
Detención de la hemorragia en mucosas y encías. Sin
Hemorragia en pacientes con
embargo, no afecta a los requerimientos de
trombocitopenia.
transfusiones.
Tipo de evidencia
Ensayos clínicos
controlados.
Ensayos clínicos
controlados.
Ensayos clínicos
controlados.
Ensayos clínicos
controlados.
Estudios no
controlados.
APROTININA
Se trata de un polipéptido obtenido a partir pulmones bovinos, que actúa inhibiendo diversos tipos de
proteasas, entre ellas la kalicreína plasmática, con lo que provoca indirectamente la inhibición de la
formación del Factor XII activado. Pero también evita la transformación de prourokinasa en urokinasa
(Activador Tisular de Plasminógeno), lo que se previene la transformación de plasminógeno en plasmina y,
por consiguiente, la degradación de la fibrina. Además, tiene un efecto inhibidor directo sobre la plasmina.
En definitiva, aprotinina inhibe tanto la iniciación de la formación del coágulo como la fibrinolisis inducida
por contacto con superficies extrañas, pero sin afectar la función plaquetaria. En la tabla 2 se recogen aquellas
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más contrastadas de aprotinina. En cirugía cardíaca, aprotinina produce buenos resultados cuando es utilizada
en forma profiláctica, siendo preerible a los aminoácidos antifibronolíticos, ya qu su eficacia y seguridad han
sido más ampliamente evaluadas. Sin embargo, la recomendación general es que se use sólo en aquellos
pacientes que puedan requerir previsiblemente la transfusión de sangre donada o cuando rechacen la
transfusión por motivos religiosos u otras razones.
Tabla 2. Indicaciones mejor contrastadas para aprotinina
Indicaciones
Cirugía cardíaca
Trasplante de
hígado
Efectos clínicos observados
Reducción de hasta un 80% de pérdida de sangre y del
60% en requerimientos de transfusiones.
Reducción de un 35% de pérdida de sangre y del 50%
en requerimientos de transfusiones.
Tipo de evidencia
Ensayos clínicos
controlados.
Estudios no controlados.
DIURÉTICOS
DIURETICOS DEL ASA o de ALTO TECHO
Bumetanida, Etozolina, Furosemida, Piretanida, Torasemida
MECANISMO DE ACCION:
Se trata de los diuréticos más potentes disponibles actualmente. Provocan la excreción del 20−25% del
sodio (Na+) filtrado por los riñones, de ahí que también se les conozca como diuréticos de alto techo.
Actúan fundamentalmente sobre la rama ascendente del asa de Henle (nefrona), inhibiendo el transporte de
sodio (Na+) y cloruro (Cl−) desde el túbulo renal hacia el tejido intersticial (reabsorción tubular). Esto tiene
un efecto adicional, ya que al llegar más electrólitos a la parte distal de la nefrona, también se reduce la
reabsorción de agua, como consecuencia del aumento de la presión osmótica de la orina. Los diuréticos del
asa inhiben el sistema co−transporte sodio−potasio−cloruro, situado en la membrana luminal de las células
del asa gruesa ascendente, esencial para la reabsorción fisiológica de estos electrólitos. Los diuréticos del asa
parecen ser responsables del desarrollo de una acción venodilatadora, aunque se ignora si ésta es de tipo
directo o indirecto. Se debe a la liberación de algún factor renal (posiblemente, prostaglandinas). El efecto
venodilatador podría contribuir significativamente al efecto diurético de estos fármacos.
PRINCIPALES INDICACIONES.
Edemas o insuficiencia cardíaca congestiva refractarios (asociar con tiazidas en casos muy resistentes).
Insuficiencia renal aguda. Edema pulmonar agudo secundario a insuficiencia ventricular izquierda.
COMENTARIOS:
Los diuréticos de alto techo no suelen ser más eficaces como hipotensores que los tiazidas y tienen más
problemas de desequilibrio electrolítico. Son muy parecidos entre si. La piretanida se comercializa
exclusivamente como antihipertensivo. Es de los pocos diuréticos que no modifican los valores de lípidos
sanguíneos.
TIAZIDAS Y AFINES
Tiazidas: Altizida, Bendroflumetiazida, Hidroclorotiazida, Mebutizida
Afines: Clopamida, Clortalidona, Indapamida, Xipamida
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MECANISMO DE ACCION:
Tienen un efecto diurético más moderado que los del asa. Producen una excreción del 5−10% del sodio
filtrado. También, como los diuréticos del asa, actúan sobre el sistema de cotransporte de sodio y cloruro,
pero en este caso sobre el situado en las membranas luminales de las células del túbulo contorneado distal (no
del asa de Henle), bloqueándolo. Con ello se impide se impide la reabsorción de sodio y cloruro. También
hay una pérdida de potasio (K+), que puede ser intensa, probablemente debido a un fenómeno secretor
intensificado por el aumento de la concentración de sodio en el filtrado.
Los diuréticos tiazídicos también tienen efectos vasodilatadores directos, así como una cierta acción
hiperglucemiante (como ocurre con otros vasodilatadores, como el diazóxido), amén de otros efectos
metabólicos, como hipertrigliceridemiante, hiperuricemiante, hipercalcemiante, etc.
PRINCIPALES INDICACIONES:
Edemas. Insuficiencia cardíaca congestiva. Hipertensión. Hipercalciuria idiopática con cálculos recurrentes.
Forma nefrógena de diabetes insípida.
COMENTARIOS
La acción de casi todos los compuestos del grupo es la misma, diferenciándose principalmente en la duración
de acción.
La clortalidona tiene la semivida más larga, pudiendo darse en días alternos. La indapamida tiene acción
hipotensora a dosis que no producen diuresis. Se usa en hipertensión. La xipamida tiene propiedades
intermedias entre las tiazidas y los diuréticos de alto techo. Es más potente como hipotensor y diurético que
el resto de los medicamentos del grupo. La hipokalemia puede tambien ser mayor.
DIURETICOS OSMOTICOS
Manitol, Isosorbida, Glicerina, Urea.
MECANISMO DE ACCION:
Aumentan la osmolaridad de la orina. Son diuréticos potentes
PRINCIPALES INDICACIONES:
Diuresis forzada en intoxicaciones. Preventivos de insuficiencia renal aguda. Edema cerebral. Glicerina o
isosorbida vía oral: reducción de la presión intraocular previa a intervenciones oftalmológicas.
DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO
Amilorida, Espironolactona, Triamtereno
MECANISMO DE ACCION:
a) Espironolactona: Ejerce un efecto diurético más moderado que el de los otros fármacos del grupo. En este
sentido, provoca la excreción de menos del 5% del sodio filtrado, claramente inferior al efecto de las
tiazidas y de los diuréticos del asa. Actúa antagonizando a la aldosterona, la principal hormona
mineralcorticoide endógena, con la que compite por sus receptores intracelulares, en las células del túbulo
distal. Esto provoca una inhibición de la síntesis de los péptidos que gobiernan los procesos de retención de
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sodio, típicos de la acción aldosterónica, así como los de la secreción de potasio. El resultado es una pérdida
moderada de sodio con la orina, reduciendo la de potasio.
B) Amilorida y triamtereno: Son diuréticos más potentes que la espironolactona, aunque menos que los
diuréticos del asa y las tiazidas. Dan lugar a la excreción del 5% de sodio filtrado por los riñones. Actúan
sobre el túbulo contorneado distal y los túbulos colectores, inhibiendo la reabsorción de sodio y la excreción
de potasio. Parece actuar bloqueando los canales del sodio presentes en la membrana luminal, mediante los
cuales la aldosterona ejerce sus efectos antidiuréticos. Asimismo, inhiben el intercambio sodio/potasio en los
túbulos proximales.
PRINCIPALES INDICACIONES:
Asociados a tiazidas o diuréticos de alto techo para minimizar pérdidas de potasio y potenciar la acción. Los
antagonistas de la aldosterona (espironolactona), en hiperaldosteronismo primario (enfermedad de Conn) o
en edemas asociados con nivel alto de aldosterona: cirrosis hipática, síndrome nefrótico, ciertos casos
refractarios de insuficiencia cardíaca.
COMENTARIOS
Triamtereno y amilorida son equivalentes. La espironolactona es algo más potente, pero tarda más en
comenzar la acción y a veces produce ginecomastia reversible. Ninguno de ellos se suele utilizar solo.
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA
Acetazolamida, Diclofenamida
MECANISMOS DE ACCIÓN:
Estos diuréticos incrementan la excreción de bicarbonato, sodio, potasio y agua. Esto conduce una
alcalinización de la orina y a una acidosis metabólica moderada (de la que deriva la acción antiepiléptica). A
medida que descienden los niveles de bicarbonato en sangre, disminuye el efecto de estos diuréticos, por lo
que su acción es autolimitante. La anhidrasa carbónica es un enzima que cataliza la formación de ácido
carbónico (CO3H2) a partir de dióxido de carbono o anhídrido carbónico (CO2) y agua. El ácido carbónico
se disocia en el interior celular en bicarbonato (CO3H−) e hidrogeniones (H3O+). Los iones bicarbonato son
excretados al plasma y los hidrogeniones son secretados a los túbulos renales. En estos, los hidrogeniones se
vuelven a combinar con los bicarbonatos filtrados del plasma por el riñón, formando ácido carbónico, que
rápidamente se descompone de dióxido de carbono y agua, por acción de la anhidrasa carbónica presente en
la superficie celular. El nuevo dióxido de carbono recién formado difunde hacia el interior celular. Por
consiguiente, el bloqueo de la anhidrasa carbónica impide la reabsorción de bicarbonato y la excreción de
hidrogeniones. De ahí, la acidosis metabólica y la alcalosis urinaria.
PRINCIPALES INDICACIONES:
Alcalinización de la orina. En glaucoma, por inhibir la producción de humor acuoso. La acetazolamida para
aliviar el mal de montaña.
COMENTARIOS:
Muy poco usados como diuréticos.
HIPOPOTASEMIA POR DIURETICOS
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El principal inconveniente de los diuréticos es la depleción electrolítica, especialmente de ión potasio. La
necesidad de minimizar el riesgo aconseja elegir un diurético de potencia y dosis proporcionales a la
naturaleza del cuadro, en lugar de seleccionar el más potente disponible.
Hay dos posibilidades de reducir el riesgo de hipopotasemia (hipokalemia): dar aportes de potasio o añadir
al tratamiento diurético ahorrador de potasio. La mayor parte de los autores se inclinan por intentar
prevenir suplementos de potasio: el cumplimiento de la prescripción puede ser un problema en este último
caso.
Recuerde que no todos los enfermos tienen problemas de hipokalemia. El riesgo es mínimo en general en
hipertensos y en tratamientos intermitentes o con dosis bajas. Por el contrario es necesaria gran precaución
en pacientes digitalizados con insuficiencia cardíaca congestiva.
No se aconseja el uso rutinario sistemático de suplementos de potasio, y desde luego debe evitarse el uso
simultáneo de suplementos con diuréticos ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperkalemia.
B06. FIBRINOLiTICOS
MEDICAMENTO
LISIS
GENERALIZADA
Estreptoquinasa
Polipéptido producido
por el estreptococo
beta−hemolítico grupo
C.
Se combina con el
plasminógeno en
cantidades
equimoleculares y el
complejo formado es
capaz de activar la
fracción restante de
plasminógeno libre.
COMENTARIOS
Es el activador del plasminógeno más
fácil de producir, y por tanto el más
económico.
Sus inconvenientes principales son:
1) Es una proteína heteróloga, capaz de
inducir la producción de anticuerpos. La
presencia de anticuerpos (por
exposición previa al medicamento o a
una infección por estreptococos)
implica la inactivación parcial, y por
tanto cierta variabilidad en la respuesta.
2) La necesidad de formar un complejo
con el plasminógeno. Esto supone que
una fracción significativa del
plasminógeno plasmático no va a estar
disponible para producir la lisis de la
fibrina.
La uroquinasa no es antigénica
ni secuestra parte del
Uroquinasa
fibrinógeno, pero es tres veces
menos activa que la
Polipéptido de origen humano, obtenido estreptoquinasa y por tanto
a partir de cultivos de tejido renal
precisa dosis
proporcionalmente mayores,
embrionario. Activa directamente el
plasminógeno (sin formar complejo con lo cual es un factor importante
él) por ruptura del enlace entre los
por las dificultades de
producción del medicamento.
aminoácidos 560 y 561 de la cadena
proteínica del plasminógeno.
Por este motivo es el agente
trombolítico menos
experimentado.
10
La anistreplasa tiene dos
ventajas importantes sobre la
estreptoquinasa.
Anistreplasa
LISIS
LOCALIZADA
La primera es que lleva
incorporado su propio
Es el complejo
plasminógeno para formar el
estreptoquinasa−plasminó−geno, con el
complejo activador, y por
centro enzimático activo bloqueado por
tanto no necesita tomarlo del
un radical ácido.
plasma. La segunda es que la
semivida es muy larga
Tras la administración, el radical ácido
comparado con el resto de los
se desprende lentamente y queda libre el
trombolíticos y no es
complejo capaz de activar el
necesario administrarla en
plasminógeno.
infusión. Comparte con la
estreptoquinasa los problemas
inherentes a ser una proteína
heteróloga.
La alteplasa se desarrolló
buscando un medicamento que
Alteplasa
no produjese la lisis
generalizada del plasminógeno
Es el factor tisular de activación del
con el consiguiente cuadro de
plasminógeno (tPA) obtenido por
ingeniería genética. La alteplasa tiene hipocoagulabilidad. Sin
una afinidad relativamente débil hacia el embargo la semivida es muy
corta y generalmente se usa
plasminógeno circulante, pero la
junto con heparina para
afinidad se ve muy potenciada en
presencia de fibrina. El efecto activador prevenir la reoclusión. Esto
contrarresta su ventaja
del plasminógeno se produce
principal. Por el mismo
fundamentalmente en el punto de
motivo el tiempo de infusión
formación del trombo.
es relativamente largo.
Algunos estudios realizados
Reteplasa
sobre animales de
experimentación parecen
Activador del plasminógeno
sugerir que la reteplasa es
recombinante. Es un mutante no
mejor que otros trombolíticos
glucosilado del Activador Tisular del
al uso (alteplasa, anistreplasa,
Plasminógeno (alteplasa). Las
modificaciones estructurales presentes estreptokinasa, etc.). También
en estudios clínicos parece
parecen provocar un menor grado de
unión a la fibrina, una mayor potencia haberse confirmado un mejor
papel terapéutico, con
trombolítica y una semivida más
mayores porcentajes de
prolongada.
pacientes con patencia arterial
coronaria total y reperfusión
completa que la alteplasa, con
la correspondiente reducción
de la necesidad de
intervenciones coronarias
adicionales. Por el contrario,
se han obtenido similares
resultados con estreptokinasa.
11
Con todo, resulta
imprescindible conocer los
resultados de los ensayos
clínicos comparativos
actualmente en curso para
determinar el auténtico valor
terapéutico de la reteplasa. En
cualquier caso, supone un
cierto avance en un campo tan
importante como es el del
tratamiento de urgencia del
infarto agudo de miocardio.
TABLA II. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y CLÍNICAS DE LOS TROMBOLÍTICOS
Semivida (minutos)
Potenciación por fibrina
Estado proteolítico del plasma
Duración de la infusión
Especificidad trombo/tapón
hemost.
Incidencia de reperfusión (% en
3 h.)
Frecuencia de reoclusión (%
estim.)
Administración con heparina
Complicaciones hemorrágicas
Efectos alérgicos
Antigenicidad
EQ
23
+
++++
UQ
16
++
+++
60
60 min.
min.*
ANIS
90
+
++++
ALTE
5
+++
+
90
5 min.
min.*
0
0
0
60−70
60−70
60−70 60−70
15
10
10
20
No
++++
Sí
Sí
No
++++
No
No
No
++++
Sí
Sí
Sí
++++
No
No
0
EQ = Estreptoquinasa UQ = Uroquinasa ANIS = Anistreplasa ALTE =Alteplasa.
Valoraciones de 0 (mínimo) a ++++ (máximo).
*Tras una dosis inicial en bolo IV
TABLA III. BENEFICIOS CLÍNICOS DE LA TERAPIA TROMBOLÍTICA
INDICACIÓN
Embolia pulmonar
Trombosis venosas
profundas
% DE
REPERFUSIÓN
80−90
PERIODO ÓPTIMO TRAS
OCLUSIÓN
menor de 48 horas
60
menor de 5 días
40 (sistémico)
Oclusión arterial periférica
menor de 14 horas
60 (regional)
12
50−70 (sistémico)
menor de 2 horas
Infarto de miocardio
75 (intracoronario)
TERAPIA TROMBOLÍTICA EN INFARTO DE MIOCARDIO
Numerosos ensayos han demostrado que la terapia trombolítica puede aumentar significativamente la
supervivencia si se administra antes de que se produzca la necrosis de la zona privada de irrigación.
La administración IV parece claramente preferible a la intracoronaria. El mayor porcentaje de reperfusión
obtenido por esta técnica no compensa los 90 minutos que suelen perderse como mínimo en las arteriografías
y otros preparativos, y en la necesidad de personal y equipos especializados.
La aplicación IV tiene el inconveniente de producir la activación global del plasminógeno y por tanto un
defecto generalizado de la coagulación. La anistreplasa y la alteplasa son fruto de intentos de conseguir
acción lítica limitada al punto de trombosis.
Esta propiedad parece tener poco interés desde el punto de vista práctico. El peligro de hemorragias no
disminuye porque realmente no hay especifidad hacia el trombo: la acción se ejerce también sobre la fibrina
de los tapones hemostáticos. Además el estado de hipocoagulabilidad no es tan indeseable como se pensó en
un principio. El principal problema de la fibrinolisis es evitar la reoclusión del vaso. El medicamento más
fibrin−específico del grupo, la alteplasa, tiene que ser administrado con heparina para minimizar este
fenómeno, con lo cual se pierde cualquier ventaja relacionada con el efecto general sobre la coagulación.
Se han hecho estudios comparativos muy extensos con los tres trombolíticos principales. La uroquinasa ha
quedado descolgada por problemas de producción y se han hecho pocos ensayos clínicos con ella.
El Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group ha recopilado los resultados de nueve ensayos
controlados con más de 1000 pacientes cada uno. Las conclusiones son las siguientes:
• La eficacia del tratamiento depende del tiempo entre el inicio de la sintomatología y la administración del
trombolítico, como se refleja en la tabla IV. Existe efecto protector hasta las 12 horas del comienzo del
infarto, y es posible (pero no está probado) que se obtenga cierto beneficio en tratamientos entre las 12 y las
24 horas.
TABLA IV. EFICACIA DE LOS TROMBOLÍTICOS EN FUNCIÓN DEL TIEMPO DE INICIO DEL
TRATAMIENTO
Tiempo hasta inicio del
tratamiento (horas)
0−1 h
Disminución de la mortalidad a
los 35 días (por 1000 tratamientos)
35
2−3 h
25
4−6 h
19
7−12 h
16
13−24 h
5*
*Sin significación estadística.
13
• El aumento de supervivencia se produce en cuadros caracterizados por segmento ST elevado o bloqueo
fascicular sin depresión ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST. No hay diferencias en pacientes
con otras anormalidades del ECG o con ECG normal, aunque en muchos casos falta de significación
estadística pudiera deberse a la menor mortalidad general.
• La eficacia terapéutica de todos los trombolíticos es muy parecida. La estreptoquinasa tiene una ventaja
pequeña pero estadísticamente significativa en términos de menor incidencia de hemorragias cerebrales.
Puesto que es también el más económico, parece claramente el trombolítico de elección. La anistreplasa
puede administrarse sin necesidad de infusión, lo cual le otorgará una ventaja si estos medicamentos llegan
a utilizarse como terapia de urgencia extrahospitalaria. La alteplasa, asociada con heparina IV, tiene un
índice de supervivencia ligeramente mejor que las demás cuando se administra antes de 4 horas desde el
inicio del infarto. Es debatible si esta mejora justifica por sí sola la mayor complejidad y coste del
tratamiento, pero en cualquier caso el medicamento está claramente indicado en pacientes que han recibido
estreptoquinasa o anistreplasa en los seis meses anteriores (por la producción de anticuerpos) o que
presenten hipotensión (que puede ser agravada por los derivados de la estreptoquinasa).
No hay ventaja en añadir heparina, ni por vía SC ni IV, a trombolíticos distintos de la alteplasa.
LOS TROMBOLÍTICOS EN URGENCIAS EXTRAHOSPITALARIAS
Los trombolíticos tienen en España (no en otros países) la clasificación de "medicamento de uso hospitalario".
Sin embargo la tabla IV muestra claramente que la efectividad aumenta en función de la rapidez de la
aplicación. De aquí el interés de la administración extrahospitalaria.
Se han hecho ensayos en uso extrahospitalario (unidades móviles de urgencias coronarias y similares) que
muestran que la práctica es bastante segura si la ambulancia está dotada de equipo de diagnóstico y para el
tratamiento de arritmias, y de personal bien adiestrado en su uso. Pero las estadísticas de supervivencia no
mejoran mucho.
La causa fundamental es que el tiempo promedio desde inicio de síntomas hasta la atención al paciente no
baja de las 1,5−2 horas, y la diferencia con el ingreso hospitalario es del orden de 45 minutos a una hora. En
estas circunstancias es lógico que las diferencias de resultados sean pequeñas.
Un motivo importante del retraso parece ser el tiempo que tarda el paciente en decidirse a solicitar asistencia
médica. Las campañas de concienciación pública tienen un efecto transitorio y afectan más al número de
falsas alarmas que a la rapidez de decisión en los casos reales, donde influye un factor de auto−denegación de
la gravedad del cuadro. La opinión actual es que en el tratamiento del infarto agudo no importa tanto dónde
como cuándo. El problema es de planificación sanitaria. Deben establecerse los medios apropiados ("vías
rápidas" en procedimientos de ingreso hospitalario, servicios extrahospitalarios donde sea necesario) para que
el tiempo entre la llamada al sistema sanitario y la administración del trombolítico no supere un valor
prefijado (por ejemplo 90 minutos).
OTRAS APLICACIONES DE LOS TROMBOLÍTICOS
Trombosis cerebral: La teoría es la misma que en el infarto de miocardio, es decir que la rápida disolución del
trombo y la reapertura del vaso afectado minimiza la necrosis tisular, aumenta la probabilidad de
supervivencia y disminuye la gravedad de las secuelas.
Existen sin embargo dos problemas que no se dan en la trombosis coronaria:
• Durante el tiempo de oportunidad del tratamiento (arbitrariamente establecido en 6 horas desde la oclusión)
hay que hacer un diagnóstico diferencial entre accidente vascular trombótico y hemorrágico, lo cual
requiere el empleo de tomografía computerizada.
14
• Las hemorragias inducidas por los trombolíticos son una complicación más frecuente y más grave en la
terapia cerebral que en la coronaria.
A pesar de ello, la aplicación en trombosis cerebral es la indicación más estudiada de los fibrinolíticos después
de infarto de miocardio. Se han publicado recientemente los resultados de varios ensayos extensos, pero la
mayoría acabaron de forma distinta a la planificada y es difícil sacar en estos momentos una conclusión
definitiva. Las conclusiones provisionales son: 1.− La terapia trombolítica produce un aumento significativo
de la mortalidad en el primer mes (razón de la suspensión de varios ensayos) pero mejoría significativa entre
tres y seis meses, tanto de mortalidad como de secuelas neurológicas. 2.− Es posible que haya una diferencia
importante en el resultado entre los pacientes tratados dentro de las primeras tres horas desde la trombosis,
respecto a los tratados entre tres y seis horas.
El dilema terapéutico de si es aceptable la mayor mortalidad inicial a cambio del mejor pronóstico de los
supervivientes no se puede resolver con los datos actuales y tendrá que esperar posteriores estudios. Es
posible que la solución radique en precisar mejor las condiciones de tratamiento y refinar los criterios de
selección de pacientes.
• Trombosis arterial periférica: En comparación con las técnicas quirúrgicas, la terapia trombolítica no
parece mejorar los resultados clínicos, precisando incluso más tiempo de aplicación (una media de 24
h) y produce más complicaciones hemorrágicas. Por todo ello, no puede contemplarse a la terapia
trombolítica como tratamiento de primera línea en la trombosis arterial aguda periférica (Porter JM.
Thrombolysis for acute arterial occlusion of the legs. N Engl J Med 1998; 338; 1148−9).
• Trombosis venosas profundas: No se suelen usar salvo en casos muy seleccionados. Por lo general
los trombos son voluminosos y requieren demasiado tiempo de actuación del trombolítico, con
considerable riesgo de hemorragia. Los ensayos clínicos controlados no han mostrado hasta el
momento beneficio en términos de mortalidad o secuelas crónicas en las extremidades.
• Embolia pulmonar: Es una práctica clínica habitual administrar trombolíticos en cuadros severos de
embolia pulmonar, pero no hay estudios bien controlados sobre la repercusión del tratamiento en la
mortalidad.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
INTERVENCIÓN EN INFARTO AGUDO
La elevada mortalidad en las primeras horas y el conocimiento de que la intervención que logre limitar el
tamaño del infarto va a tener una gran influencia en la supervivencia han despertado interés hacia los
tratamientos de urgencia y preventivos en el infarto agudo.
Sin embargo sigue habiendo obstáculos muy importantes a estas técnicas como son: la dificultad de un
diagnóstico preciso, la casi inevitabilidad de un periodo de varias horas hasta que el enfermo recibe asistencia
sanitaria y los riesgos inherentes a muchos medicamentos usados en cuadros agudos.
La mayoría de los tratamientos que vamos a relacionar tienen escasa eficacia si se aplican después de 6−8
horas de comenzado el infarto. No se incluyen en esta guía técnicas no farmacológicas, como la cardioversión
eléctrica o la angioplastia, cuyo interés en el tratamiento del infarto no puede ser minimizado.
TRATAMIENTO DE URGENCIA PREvia a HOSPITALIZACIÓN
INTERVENCIÓN
TRATAR EL DOLOR
COMENTARIO
La morfina por vía IV es el tratamiento de elección, no sólo por su acción
analgésica sino por sus efectos hemodinámicos. Administrar 3−5 mg cada 5−10
15
Morfina
Meperidina
ÁCIDO
ACETILSALICLICO
minutos hasta obtener el efecto analgésico deseado sin excesiva sedación o
hipotensión. La meperidina (25−75 mg, IV) puede ser preferible en presencia de
bradicardia, náuseas o vómitos, o en antecedentes de litiasis biliar o colecistitis.
Algunos recomiendan administrar un antiemético IV (ej. metoclopramida) junto
con el analgésico.
Los ensayos con antiagregantes plaquetarios han demostrado que el AAS reduce
significativamente la mortalidad y la incidencia de episodios cardiovasculares no
mortales y el beneficio es aditivo a la terapia trombolítica. Respetando las
contraindicaciones clásicas del AAS, ésta es la terapia preventiva con menos
riesgo de complicaciones que puede darse fuera del hospital, y se ha convertido
en un elemento básico de los protocolos de tratamiento. El paciente puede
masticar un comprimido de 500 mg de AAS para obtener rápidamente niveles
plasmáticos adecuados. El seguimiento se hace a dosis menores (150 a 300 mg).
La bradicardia (menos de 50 latidos/minuto) especialmente si va acompañada de
hipotensión, puede responder a 0,6 mg IV de atropina repetida si es necesario
hasta un máximo de 2 mg.
Puede ser también un tratamiento de último recurso en asístoles refractarias. Para
arritmias ventriculares puede administrarse lidocaína en bolo IV de 50 mg,
CORREGIR/PREVENIR
repetido si es necesario a intervalos de 5 minutos hasta un máximo de 225 mg. La
ARRITMIAS
administración profiláctica rutinaria de 400 mg de lidocaína IM es una práctica
ventricular y asístole baja significativamente del 1,4% al 0,2%, pero en cambio la
mortalidad general registró un alza no significativa del 11%. Las dificultades de
diagnóstico hacen que un porcentaje de pacientes con falsa sintomatología de
infarto reciban el medicamento.controvertida y poco usada. Los ensayos han
mostrado que la incidencia de fibrilación
Ensayos muy extensos han demostrado que se obtienen aumentos significativos
de supervivencia (15% o más en 1−2 semanas) con los regímenes terapéuticos
siguientes:
− Metoprolol 15 mg IV en las primeras 12 horas seguido de 100 mg 2 veces al
día por vía oral.
− Atenolol 5−10 mg IV en las primeras 5 horas seguido de 100 mg al día por vía
oral.
BETABLOQUEANTES
(Ver grupo C07A)
CORREGIR LA
INSUFICIENCIA
VENTRICULAR
La importancia de la administración temprana aboga por la intervención en
urgencia pre−hospitalaria, pero por otro lado ésta no es muy conveniente porque
los betabloqueantes están contraindicados en cuadros que se asocian con bastante
frecuencia al infarto: insuficiencia cardíaca, bloqueo AV, hipotensión,
bradicardia. Los datos clínicos proceden todos de tratamientos hospitalarios, las
incertidumbres de las urgencias prehospitalarias no han sido valoradas
adecuadamente. En España nos encontramos con la dificultad adicional de que
los preparados inyectables de betabloqueantes tienen la clasificación legal de
"uso hospitalario".
En cualquier caso un tratamiento de urgencia por personal experimentado podría
ser beneficioso en cuadros caracterizados por hipertensión y taquicardia.
Puede tratarse con furosemida IV (20−40 mg) y administrando oxígeno (ver más
abajo).
16
IZQUIERDA AGUDA
ADMINISTRAR
OXÍGENO
Por cánula nasal o mascarilla. 3−4 litros/minuto. Suele usarse rutinariamente,
pero no está establecida la utilidad en casos de infarto no complicado.
TRATAMIENTO EN HOSPITAL
INTERVENCIÓN
TERAPIA
TROMBOLÍTICA
COMENTARIO
Ver comentario general en la introducción al GRUPO B06 más arriba.
La trombolisis, junto con AAS, es la base del tratamiento de urgencia del infarto.
La práctica más usual es administrar inmediatamente un trombolítico a los
pacientes que presenten sintomatología de infarto y elevación del segmento ST del
ECG, si no hay contraindicaciones formales. La edad avanzada no constituye
contraindicación por sí sola.
Ver comentario en Tratamiento Pre−Hospitalización arriba.
Como ocurre con otros tratamientos limitantes del tamaño del infarto, el uso
hospitalario es un mal compromiso entre la necesidad de controlar las condiciones
de aplicación y el interés de iniciar la terapia lo antes posible.
Los beneficios que se obtienen son del 28% de disminución de mortalidad
(principalmente en las primeras 48 horas), 18% de disminución del reinfarto y 15%
de reducción de parada cardíaca. El éxito de los trombolíticos ha desplazado a los
BETABLOQUEANTES betabloqueantes de los protocolos de tratamiento del infarto agudo, pero los
tratamientos son compatibles, aunque no está claro hasta qué punto los beneficios
son aditivos.
MAGNESIO IV
En cualquier caso se recomienda hoy día el tratamiento con betabloqueantes (IV
seguido de administración oral) a todos los pacientes donde no estén
específicamente contraindicados (menos de 60 latidos/minuto, presión
sistólica<100 mmHg, insuficiencia ventricular izquierda moderada a severa,
bloqueo severo de conducción AV1, asma o enfermedad respiratoria obstructiva).
Los criterios de exclusión pueden llegar a afectar a la mitad de los casos.
La utilidad del magnesio IV (8 mmol en bolo IV durante 15 minutos, seguida de
infusión IV de 65 mmoles en 24 horas) está en discusión.
Varios ensayos en pequeña escala y uno extenso y bien controlado (LIMIT−2) han
mostrado disminución estadísticamente significativa de la mortalidad a las 4
semanas y a los 2,7 años (21% de mortalidad cardiovascular, 16% de mortalidad
por todas las causas). Sin embargo el muy extenso ensayo ISIS−4 no ha
encontrado beneficio en términos de mortalidad.
Hay diferencias en los ensayos que pueden ser relevantes. En el estudio positivo
LIMIT−2 el magnesio se usó antes que los trombolíticos (mediana: 3 horas desde
el comienzo de síntomas), mientras que en ISIS−4 se usó después de haber
conseguido la reperfusión con el trombolítico (mediana: 8 horas desde los
síntomas).
Puesto que los trombolíticos se han convertido en el tratamiento estándar del
infarto, el papel del magnesio debe definirse con relación a ellos. Por los datos
actuales, es poco útil después de un tratamiento trombolítico. La hipótesis de que
17
es interesante antes del trombolítico necesita confirmación. En cualquier caso, la
experimentación animal indica que el tiempo desde la hipoxia es crítico en la
eficacia. Posiblemente le mejor opción es tenerlo en cuenta en casos donde la
trombolisis esté contraindicada o cuando se presenten cuadros de arritmia e
hipomagnesemia.
La atropina y la lidocaína son los dos puntales del tratamiento antiarrítmico, pero
pueden usarse otros medicamentos en caso necesario. Ver grupo C01B
ANTIARRÍTMICOS.
CORREGIR/PREVENIR Con monitorización cardíaca y administrada por infusión intravenosa, el uso de
ARRITMIAS
lidocaína es menos problemático que en las urgencias extrahospitalarias. La
profilaxis de fibrilación ventricular no se recomienda ya. Los ensayos clínicos
muestran que la reducción en la incidencia de fibrilación es contrarrestada por
aumento de incidencia de asístole de tal forma que la mortalidad no experimenta
gran variación.
La nitroglicerina sublingual o IV tiene interés para disminuir el trabajo cardíaco
por disminución de la resistencia vascular. Es útil sobre todo cuando hay
insuficiencia congestiva, pero se ha comprobado disminución de mortalidad en
todos los casos. Debe evitarse su uso en caso de hipotensión o bradicardia.
VASODILATADORES
Algunos clínicos administran nitroglicerina sublingual a todos los pacientes con
presión sistólica superior a 90 mmHg. La administración IV debe considerarse
especialmente para pacientes con dolor precordial recurrente o infartos
relativamente grandes. Se hace lentamente (para evitar bradicardia e hipotensión)
y vigilando cuidadosamente la respuesta hemodinámica y clínica. Una pauta
puede ser: comenzar con una infusión de 10−20 mcg/min, que puede aumentarse
en 5−10 mcg/min cada 5−10 minutos hasta alcanzar la respuesta adecuada.
La dosis de mantenimiento suele situarse entre 50 y 300 mcg/min.
El nitroprusiato sódico tiene menos aceptación por el riesgo de producir un
"fenómeno de robo" en detrimento de la irrigación de la zona infartada.
los ANTAGONISTAS DEL CALCIO han dado peores resultados en aplicación
clínica que en investigación animal y tienen poco interés en el tratamiento del
infarto. El diltiazem es el único medicamento del grupo con alguna utilización.
No existe gran evidencia que apoye la utilidad de la anticoagulación en el
tratamiento del infarto, pero es una práctica rutinaria en el tratamiento
hospitalario que se ha revalorizado con la extensión de la terapia trombolítica,
uno de cuyos principales problemas es evitar la posterior reoclusión del vaso.
ANTICOAGULANTES
TRATAR LA
INSUFICIENCIA
Las dosis bajas de heparina (5000 UI por vía SC al día mientras el paciente esté
en cama) puede prevenir la trombosis venosa o la embolia pulmonar en pacientes
de riesgo moderado.
La anticoagulación completa tiene interés en pacientes de alto riesgo de
trombosis venosa o de desarrollar trombos en la zona infartada. Se usa también
como complemento de la terapia trombolítica, sobre todo con alteplasa.
La primera línea de tratamiento es oxígeno y furosemida IV (ver arriba). Procurar
limitar la dosis y duración del diurético para evitar la hipovolemia. La
18
CARDIACA
CONGESTIVA
nitroglicerina IV es el siguiente escalón. Para cuadros refractarios al tratamiento
anterior suelen usarse agentes inotropos como dopamina y dobutamina (ver
GRUPO C01A2A) por vía IV. Las propiedades hemodinámicas difieren algo: la
dopamina se utiliza preferentemente cuando existe hipotensión que se beneficie
de la vasoconstricción que el fármaco produce. La dobutamina es útil sobre todo
si hay congestión pulmonar.
TRATAR LA FIEBRE
TRATAR LA
ANSIEDAD
EVITAR ESFUERZOS
EN LA DEFECACIÓN
La digoxina tiene en estos cuadros un papel limitado. Los inhibidores de la
angiotensina−convertasa pueden aumentar la supervivencia de pacientes con
disfunción ventricular izquierda (ver el apartado tratamiento postinfarto).
Paracetamol o AAS cada 4−6 horas durante 48−72 horas.
Benzodiazepinas (ver GRUPO N05B1). Por ejemplo: 2,5 a 5 mg de diazepam (o
2−3 mg de lorazepam) dos a tres veces al día.
Usar docusato sódico u otro laxante suave (ver GRUPO A06A1A).
TABLA V. BENEFICIO ESTIMADO DE DIFERENTES INTERVENCIONES
FARMACOLÓGICAS EN INFARTO AGUDO
Trombolítico antes de 6 horas.
Disminución de mortalidad por 1000
tratamientos
20−35
Ácido acetilsalicílico vía oral.
20−25
INTERVENCIÓN
Inhibidor de angiotensina−convertasa oral. 5−8
Beta−bloqueante IV seguido de oral.
6
TABLA VI. INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA POSTINFARTO
MEDICAMENTO
Beneficio por
1000 tratamientos
PREVENCIÓN
DEL
REINFARTO
Antiagregantes
plaquetarios
− 40 eventos
cardiovasculares *
COMENTARIO
La acción de los antiagregantes
en el postinfarto se trata con
detalle en la introducción del
grupo B01.
El ácido acetilsalicílico es el
antiagregante de elección y uno
de los puntales del tratamiento
postinfarto.
Anticoagulantes
El efecto protector de los
anticoagulantes es del mismo
orden o inferior al de los
antiagregantes plaquetarios.
Puesto que el riesgo de episodios
hemorrágicos es muy superior no
19
hay justificación para usar
anticoagulantes, salvo riesgo
significativo de trombosis (por
ejemplo, infartos extensos
anteriores trasmurales).
El mecanismo de acción es
fundamentalmente antiarrítmico y
por disminución de la demanda de
oxígeno, pero también hay un
factor de disminución del reinfarto
por razones poco conocidas. Hay
demostración estadísticamente
significativa de eficacia para el
propranolol, metoprolol y timolol
pero es probable que sea una
propiedad general del grupo.
Betabloqueantes
PREVENCIÓN DE
− 15 muertes
MUERTE POR
ARRITMIA
− 5 infartos no mortales
Antiarrítmicos
Los mejores resultados parecen
darse cuando quedan arritmias o
disminución leve de la función
ventricular (están contraindicados
en disfunción moderada o grave)
pero se ven beneficios en cuadros
de cualquier tipo y la opinión más
generalizada es que deben
administrarse en todos los casos
donde no estén contraindicados.
Las dosis usuales son 100 mg de
metoprolol o 10 mg de timolol
(ambos 2 veces al día), o 180−240
g de propanolol en 2−3 tomas. El
tratamiento debe continuarse
indefinidamente, pero algunos
clínicos tienen la impresión de que
la diferencia de supervivencia a
los doce meses es baja, y por tanto
el tratamiento puede suspenderse
al año si el paciente no lo tolera
bien.
El uso de antiarrítmicos se basa en
la apreciación de que las
contracciones ventriculares
prematuras (CVP) constituyen un
indicativo de riesgo elevado de
arritmias ventriculares graves o
muerte súbita postinfarto. Sin
embargo los ensayos clínicos
hechos con antiarrítmicos de la
clase I (que habían demostrado
experimentalmente capacidad para
suprimir las CVP) mostraron
20
mayor mortalidad en el grupo
tratado que en el control. Lo
mismo ha ocurrido con el
antiarrítmico de clase III Sotalol.
El fenómeno se debe
probablemente a propiedades
proarrítmicas de los
medicamentos. El único que
permanece en estudio es la
amiodarona. No parece
aconsejable usar antiarrítmicos en
la prevención de la mortalidad
post−infarto.
Se han hecho extensos ensayos
con captoprilo, enalaprilo,
ramiprilo y lisinoprilo, pero las
conclusiones son extensibles
muy probablemente a todos los
IECA.
Inhibidores de la
Los IECA son especialmente
angiotensina−convertasa
beneficiosos en pacientes con
disfunción ventricular izquierda
− 5 a 40 muertes
PREVENCIÓN
(se previenen entre 20 y 45
DE
muertes por 1000 tratamientos).
INSUFICIENCIA − 9 infartos
La administración sistemática a
CARDIACA
pacientes no hipotensos dentro
− 16 casos de
de las 24 horas del infarto es
insuficiencia
también efectivo pero mucho
cardíaca congestiva
menos (5 a 8 muertes por 1000
pacientes, ver tabla V) y existe
controversia sobre si tiene
entidad suficiente para justificar
el tratamiento rutinario sin
verificar si hay insuficiencia
ventricular.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO POSTINFARTO
Tres grupos de medicamentos han demostrado, en ensayos extensos bien controlados, que aumentan la
supervivencia postinfarto: los antiagregantes plaquetarios, los betabloqueantes y los inhibidores de la
angiotensina convertasa (IECA).
Pero las condiciones de los ensayos han sido muy variadas y aunque los meta−análisis permiten establecer
−con fiabilidad relativa− estimaciones de beneficio terapéutico que pueden servir para comparar tratamientos
a nivel individual, no está claro hasta qué punto estos beneficios son aditivos. No existen estrategias definidas
para terapias combinadas.
En estos momentos, el tratamiento básico postinfarto es el ácido acetilsalicílico. A partir de aquí puede
seguirse una estrategia conservadora consistente en adicionar un segundo medicamento dependiendo de la
naturaleza de las secuelas (beta−bloqueantes si predominan cuadros arrítmicos, IECA si disfunción ventricular
o clara insuficiencia).
21
Otros clínicos preconizan una estrategia más agresiva, maximizando el tratamiento farmacológico como se
indica, por ejemplo, en el esquema siguiente:
C02B4. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA−ANGIOTENSINA
El papel del sistema renina−angiotensina es pivotal en la regulación de la presión sanguínea. El sistema es
una cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Las etapas principales son la
trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la renina, con mecanismo de regulación
a nivel renal) y el paso de angitensina I a angiotensina II (catalizado por el enzima angiotensina−convertasa:
ECA).
La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada uno de los cuales
responde a una serie compleja de acciones farmacológicas. A nivel vascular produce vasoconstricción. A nivel
renal inhibe la excreción de agua e ión sodio.
Se han identificado dos tipo de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1 y AT2. La
totalidad de las acciones fisiológicas que nos interesan se ejercen a través del receptor AT1.. Las funciones del
receptor AT2 son mal conocidas en estos momentos.
La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación de receptores AT1
presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La estimulación de estos receptores
incrementa la liberación de noradrenalina, colaborando así en los efectos vasoconstrictores directos de la
angiotensina.
Por consiguiente, el bloqueo de la acción de la angiotensina II resulta en descenso de la presión sanguínea.
Hasta ahora se han aplicado dos mecanismos farmacológicos para lograrlo:
• Impedir el paso de angiotensina I a angiotensina II inhibiendo el enzima angiotensina−convertasa.
• Antagonizar la acción de la angiotensina II sobre el receptor AT1.
C02B4A. Inhibidores de la angiotensina convertasa (enzima convertidor de angiotensina o ECA)
Benazeprilo
Captoprilo
Cilazaprilo
Enalaprilo
Espiraprilo
Fosinoprilo
Lisinoprilo
Perindoprilo
Quinaprilo
Ramiprilo
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Trandolaprilo
El captoprilo fue el primero que se introdujo en terapéutica. Poco después apareció el enalaprilo, en un
intento de mejorar el perfil de efectos adversos del captoprilo, que se atribuyeron a la presencia de un grupo
sulfhidrilo en la molécula. El enalaprilo marcó la pauta que han seguido el resto de los medicamentos del
grupo y que es la siguiente:
• Sustitución del grupo sulfhidrilo por un grupo carboxilo* . Un radical ácido es imprescindible en
cualquier caso, porque sirve para ligar el medicamento a un ión zinc de la molécula de la
angiotensina−convertasa.
• Para que la absorción oral sea buena, el grupo carboxilo ha sido esterificado. Por tanto, el enalaprilo
y la mayoría de sus congéneres son profármacos que deben ser hidrolizados en el hígado a la forma
activa (enalaprilato, ramiprilato, etc.). La necesidad de activación hepática implica que la duración de
la acción es mayor, y también que el efecto se modifica en mayor o menor grado si hay disfunción
hepática.
No es posible señalar grandes diferencias entre los inhibidores de la ECA, y las que hay aparecen sobre todo a
nivel de efectos secundarios y de farmacocinética. En eficacia terapéutica parecen todos muy similares,
aunque el captoprilo y el enalaprilo son con mucho los fármacos más experimentados del grupo.
A efectos de comparación sólo cabe dividir a los inhibidores de ECA en el captoprilo (con radical sulfhidrilo)
y el resto (con radical carboxilo). La mayor parte de los efectos secundarios que aparecieron inicialmente con
el captoprilo eran dependientes de dosis y no se producen con las dosificaciones actuales, pero aún así
presenta una indicencia superior de efectos como alteraciones del gusto y erupciones cutáneas respecto a los
inhibidores de ECA de radical carboxílico (6% frente a 1−2%). En cambio la tos, un efecto adverso frecuente
(ver recuadro de advertencias) no ha disminuido con la introducción de los nuevos inhibidores de la ECA, o si
acaso ha aumentado por la mayor duración de acción.
En cuanto a la farmacocinética, el captoprilo tiene un inicio de acción mas rápida y duración más corta que la
de los demás. Tiene que administrarse dos veces al día, lo cual es un ligero inconveniente en sus aplicaciones
usuales, porque todos los medicamentos posteriores tienen la comodidad de la toma única diaria. En cambio,
es el inhibidor de ECA de elección en urgencias hipertensivas (ver introducción al grupo C02) por la rapidez
de acción.
Aplicaciones: Las aplicaciones fundamentales de los inhibidores de la ECA son el tratamiento de la
hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva. Se está estudiando su utilidad en la prevención de la
mortalidad postinfarto y de la nefropatía diabética. En este sentido, algunos IECA, como el benazeprilo, han
sido autorizados para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica.
RECUERDE
TOS INDUCIDA POR INHIBIDORES DE ECA
Todos los inhibidores de ECA pueden producir como efecto secundario cuadros de tos seca persistente, por
lo general más molesta que incapacitante. Aparece con cierto retraso (de una semana a seis meses del inicio
del tratamiento) y suele desaparecer a los 1−4 días de la suspensión del tratamiento. Vuelve a presentarse al
administrar otra vez un inhibidor de ECA, bien sea el mismo u otro fármaco del grupo.
La incidencia no está bien determinada, barajándose cifras de entre el 5% y el 20%. No está demasiado
claro el mecanismo por el que producen este efecto, aunque parece ser que son capaces de estimular las
fibras C de los nervios sensoriales que trasportan los estímulos tusígenos aferentes hacia el centro medular
de la tos. También se ha sugerido que la inhibición del proceso de transformación de angiotensina I en
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angiotensina II (catalizado por la angiotensina convertasa) podría traducirse en un cierto acúmulo de
angiotensina I, la cual es un mediador bioquímico capaz de provocar broncoconstricción, proceso que a su
vez es susceptible de provocar tos.
Para determinar si un cuadro de tos de origen desconocido está causado por un medicamento de este grupo,
suspenda el tratamiento durante cuatro días. En dicho período la tos suele remitir. La tos por inhibidores de
ECA suele ser refractaria a tratamiento con antitusígenos.
Los bloqueantes de receptores AT1 de angiotensina no parecen producir este efecto, o al menos lo hacen con
una incidencia menor que los IECA.
C02B4B. Bloqueantes de receptores de angiotensina
Los medicamentos de este grupo son bloqueantes selectivos de receptores AT1. Los fármacos de este grupo
actualmente comercializados en España son: Candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán y valsartán. El
primero de ellos en ser registrado fue el losartán.
No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros del grupo. No obstante, algunos de ellos,
como candesartán y losartán son en realidad profármacos que deben ser transformados previamente en el
hígado para ser activos. Por el contrario, eprosartán y valsartán no precisa transformación previa, lo cual le
confiere la ventaja de poder ser utilizado teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia hepática. El
candesartán, telmisartán y eprosartán no tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la
ausencia de efecto agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien esto no parece tener demasiada
trascendencia en clínica. Más interesante es que sólo precisan una única administración diaria, frente a lo que
sucede con sus competidores.
En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas sobre inhibir la ECA.
• No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por lo cual se
evitan los posibles efectos adversos derivados del fenómeno.
• El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por la ECA, sino
también la generada por vías enzimáticas alternativas.
También en teoría, puede tener el inconveniente de que si la acumulación de productos intermedios forma
parte de la acción beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se pierde. En la experiencia práctica
hasta el momento, se presentan como medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con
menos efectos adversos sobre todo en la producción de tos.
El losartán ha recibido la autorización para ser utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y,
previsiblemente, otro tanto sucederá con el resto de los fármacos del grupo. Está todavía por determinar si
estos fármacos son eficaces en las otras aplicaciones
ESTIMULANTES DE LA HEMATOPOYESIs
Los medicamentos incluidos en este apartado son variaciones de sustancias naturales (obtenidas por ingeniería
genética) que tienen en común:
• Ser citokinas, sustancias producidas por células para estimular otras células. La producción se regula por
mecanismos propios, independientes de los sistemas nervioso y endocrino.
• Inducir la mitosis de las células precursoras de los elementos formes de la sangre en la médula ósea, y
generalmente también el proceso de maduración posterior hasta producir células sanguíneas funcionales.
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B07A1A. Estimulantes de la eritropoyesis
La eritropoyetina o epoetina (eritropoyetina de origen recombinante) es el factor estimulante de la
diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Se produce fundamentalmente (un 90%) en las
células intersticiales peritubulares del riñón. La síntesis está regulada esencialmente por el nivel de
oxigenación celular.
Debido al mecanismo regulador, los niveles plasmáticos de eritropoyetina natural (que usualmente se
mantiene en valores constantes) están aumentados cuando hay déficit de eritrocitos. por esta razón la
administración de eritropoyetina exógena no es efectiva para corregir los tipos usuales de anemia. De hecho,
para que funcione en sus aplicaciones reconocidas hay que asegurarse de que existe un aporte adecuado de
hierro −y secundariamente de vitamina B12 y ácido fólico− para la producción de hemoglobina.
APLICACIONES
Las aplicaciones clínicas son las anemias causadas por deficiencias en la producción de eritropoyetina natural,
o bien debidos a la inhibición por agentes citostáticos del proceso normal de producción de eritrocitos. Las
más usuales son:
• Anemia en fase avanzada de la insuficiencia renal. Donde hay una disminución importante de la
capacidad de producción de eritropoyetina natural.
• Anemia asociada a tratamiento con zidovudina en pacientes de SIDA.
• Anemias como efecto secundario de tratamientos anticancerosos. En neoplasias no mieloides. La
anemia debe ser efecto directo del citostático en la médula ósea, no por depleción de ácido fólico,
hemorragia gastrointestinal u otras causas.
• En los tres casos el uso del medicamento permite disminuir significativamente los requerimientos de
sangre.
• Para aumentar la producción de eritrocitos previa a la donación autóloga de sangre. Está todavía
en fase experimental.
B07A1B. Factores estimulantes de colonias
Los factores estimulantes de colonias (CSF) inducen la proliferación y diferenciación de las células
progenitoras de granulocitos y macrófagos. Se agrupan bajo esta denominación cuatro citokinas principales:
G−CSF: Factor estimulante de granulocitos
M−CSF: Factor estimulante de macrófagos
GM−CSF: Factor estimulante de granulocitos−macrófagos
Multi−CSF: Factor multifuncional (también llamado interleukina 3: IL−3)
La denominación indica claramente el tipo de células sobre las que actúan in vitro, pero a diferencia de la
eritropoyetina los CSF no sólo influyen en la diferenciación y maduración de células de la serie blanca.
También intervienen en la actividad funcional de las células maduras. Por tanto no es fácil separar su acción
de las sustancias que hemos clasificado como inmunomoduladores (ver grupo V02B), notablemente la
interleukina 2 y el interferón gamma.
Tampoco hay razón especial para separarlos. Tienen muchos rasgos comunes en su estructura molecular y en
el mecanismo básico de acción. Quizá la diferencia más importante, más a efectos nemotécnicos que como
realidad biológica, es que la influencia de los CSF sobre el material genético se traduce primordialmente en
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replicación, mientras que la acción de los inmunomoduladores se traduce en expresión genética (síntesis de
proteínas), siendo la replicación del DNA un fenómeno secundario. En realidad habría que considerar a todas
estas sustancias como integrantes de una red compleja de mensajeros moleculares que regulan el sistema
inmunitario. Puesto que una de las acciones de las citokinas es estimular la producción de otras citokinas, el
efecto final en el organismo puede ser bastante diferente del que podría predecirse de su comportamiento in
vitro.
La producción natural de CSF no parece estar relacionada directamente con el recuento leucocitario. En
condiciones normales los niveles sanguíneos de CSF son muy bajos, independientemente de las cifras de
neutrófilos o macrófagos, pero aumentan considerablemente cuando hay una infección bacteriana. De los
cuatro CSF principales sólo están comercializados dos: el G−CSF y el GM−CSF. Los preparados comerciales
obtenidos por biotecnología no son exactamente iguales al producto natural, y en consecuencia tenemos la
situación siguiente:
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS COMERCIALIZADOS
MEDICAMENTO
ORIGEN
NATURALEZA
Factores estimulantes de granulocitos (G−CSF)
Filgrastrim
DNA recombinante en E. coli Proteína
Cultivo de células de
Lenograstrim
ovario de hamster
Factores estimulantes de granulocitos−macrófagos (GM−CSF)
Molgramostrim
DNA recombinante en E. coli
Glucoproteína
Proteína
DIFERENCIAS ENTRE PREPARADOS
No se han hecho estudios comparativos entre los CSF, y por tanto los criterios de selección son un tanto
arbitrarios. Los CSF naturales son glucoproteínas. La glicosilación de la molécula se consigue con cierta
comodidad en los productos derivados de células eucarióticas, pero se suele omitir por razones tecnológicas
en los derivados de cultivos bacterianos. Sin embargo la acción fisiológica depende exclusivamente de la
cadena proteínica, por lo cual no parecen existir diferencias de acción entre el filgrastrim (proteína pura) y el
lenograstrim (idéntico al G−CSF natural). Las diferencias entre la glucoproteína y la fracción proteínica pura
son más bien de tipo farmacocinético y no suelen ser importantes.
La diferencia de respuesta hematológica entre G−CSF y GM−CSF no parece tener de momento gran
relevancia clínica. Como es de esperar, el G−CSF produce sobre todo incremento de neutrófilos. Sólo a dosis
altas se ve aumento de macrófagos. Los recuentos de eosinófilos no se ven afectados. El GM−CSF produce
aumento importante de neutrófilos, pero además aumentan macrófagos y eosinófilos. El resto de células
blancas no se modifican en ningún caso.
En teoría habría que usar G−CSF en situaciones caracterizadas por neutropenia, mientras que la utilidad del
GM−CSF (y de otros factores más polivalentes, como el multi−CSF) estaría en casos de disfunción de la
médula ósea que provocase una carencia leucocitaria de tipo más general. En la práctica los dos tipos
comercializados de CSF se están aplicando en las mismas indicaciones, aunque las investigaciones siguen más
o menos la regla anterior.
APLICACIONES DE LOS FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
• Neutropenia por quimioterapia. Después de cada ciclo, en procesos neopláscos no mieloides.
Desciende significativamente la incidencia de neutropenia febril y la necesidad de antibioterapia. Los
mejores resultados se obtienen en regímenes quimioterápicos que tienen una incidencia de
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neutropenia febril superior al 40%. La administración en cuadros declarados de neutropenia febril
(junto con los antibióticos) no parece aportar gran beneficio clínico, salvo casos de neutropenia
profunda y prolongada e infección grave.
• Neutropenia por otros medicamentos. Los GM−CSF se están ensayando en la neutropenia asociada a
tratamientos con ganciclovir en enfermos de SIDA. En fase más experimental se encuentra el
tratamiento de la agranulocitosis por el antipsicótico clozapina.
• Neutropenias crónicas. Los CSF pueden aumentar los recuentos de neutrófilos y disminuir la
incidencia de infecciones en casos de neutropenia cíclica, congénita o idiopática. La eficacia y
seguridad del tratamiento crónico está aún por determinar.
• Trasplantes autólogos de médula ósea. Lenogastrim ha demostrado reducir significativamente la
duración de la neutropenia y complicaciones asociadas en pacientes con neoplasia maligna no
mieloide sometidos a trasplante autólogo o alogénico de médula ósea. Este tipo de preparados tienden
a acelerar la recuperación de la función mieloide. La cifra de 500 neutrófilos o más por mm3 se
alcanza a los 18 días, comparado con unos 24 días con placebo. Se reduce la incidencia de episodios
febriles y necesidad de antibióticos, aunque queda un periodo de alto riesgo en las primeras semanas.
El tratamiento no afecta a la producción de eritrocitos o plaquetas, que siguen haciendo necesarias las
transfusiones.
• Anemia aplástica y síndromes mielodisplásticos. En fase de investigación. Los resultados son
positivos pero no demasiado satisfactorios. En anemia aplástica pueden responder bien los casos leves
a moderados, pero en todos los casos el efecto es transitorio y obliga al tratamiento crónico. Como en
el caso anterior, la terapia no tiene influencia en la producción de eritrocitos y plaquetas. En los
síndromes mielodisplásticos hay un problema sin resolver aún: si el tratamiento con CSF favorece la
progresión a cuadros leucémicos.
* Evento cardiovascular es: muerte de causa cardiovascular, reinfarto no mortal o accidente vascular cerebral
no mortal.
* El fosinoprilo no tiene radical carboxilo, sino un grupo de ácido fosfínico. Sin embargo se diferencia muy
poco del enalaprilo y congéneres, y lo incluimos entre ellos a todos los efectos prácticos.
Acido acetil
salicílico
Sin
insuficiencia
cardíaca
Con
insuficiencia
cardíaca
Función
ventricular Izq.
intacta
Función
ventricular Izq.
disminuida
Ligera
Moderada
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o severa
Beta−
bloqueante
Beta−
bloqueante + IECA
Beta−
bloqueante
+ IECA +
Diurético
IECA +
Diurético
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