ARTICULO ORIGINAL PACIENTE TUCUMANA CON UNA DELECIÓN POCO FRECUENTE: del(1)(p21p31.3) Carrero Valenzuela, Roque1,2 (*); Fontenla, Mirta ; Galeano, Irma4; Pasteris, Luis5; Llovera, Elvira1,6; Pintos, Silvia1,3 y Cocimano, Alberto7. 3,4 RESUMEN Comunicamos el caso de una paciente de sexo femenino nacida a término con rasgos dismórficos, cardiopatía congénita y retardo madurativo, que murió debido a complicaciones respiratorias a los 11 meses de edad. Inicialmente se notó estridor laríngeo, actitud en flexión, hipertonía, hiperreflexia, temblor, succión deficiente, llanto débil y edema en el dorso de manos y pies. Durante el período neonatal sufrió también crisis de apnea, hipoglucemia, policitemia e hiperbilirrubinemia. Según la familia ella sonrió a los dos meses de edad, pero nunca alcanzó a controlar su cabeza ni a sentarse sola. La evolución fue complicada por convulsiones (síndrome de West), dacriocistitis y trastornos respiratorios. El examen físico a los 5 meses de edad mostró obesidad, pelo oscuro, piel clara, ojos azules, braquicefalia, frente estrecha, corta y plana; antimongoloidismo, telecanto, ojos hundidos, ptosis bilateral de los párpados, nistagmo, esotropia, nariz corta con raíz prominente y ápice bulboso, columela prominente y narinas triangulares antevertidas; micrognatia, orejas dismórficas con hélices replegados y un hoyuelo preauricular derecho; cuello corto, esternón prominente en la parte inferior, mamilas ampliamente espaciadas, soplo sistólico en mesocardio, constricciones anulares únicas rodeando parcialmente los brazos, antebrazos y muslos; prominencia dorsal en manos y pies, pies en varo equino con acabalgamiento de los dedos, y en ambas manos camptodactilia de los dedos medios y surcos palmares transversos de transición tipo I. El ecocardiograma mostró una comunicación interventricular, y la tomografía axial computada del encéfalo, atrofia y cavitaciones. El cariotipo mostró una deleción intersticial en el brazo corto de un cromosoma 1: 46,XX,del(1)(p21p31.3). Comparamos a nuestra paciente con otros casos publicados, y especulamos acerca de las bases moleculares del fenotipo. Palabras claves: síndrome de anomalías congénitas múltiples y retardo madurativo, reordenamiento INTRODUCCIÓN Las deleciones intersticiales del la parte media del brazo corto del cromosoma 1 se comunican con poca frecuencia (Stockton, 1997). En este trabajo describimos una paciente nueva, comparamos sus rasgos con los descritos en la literatura, y especulamos sobre las bases moleculares del fenotipo. CASO CLÍNICO La paciente nació a término, segundo miembro de una hermandad cuyo primer integrante sufrió un aborto espontáneo, fruto de la unión no consanguínea entre una mujer de 33 años de ascendencia española y nativa, y un varón de 34 años descendiente de sirios y españoles. La madre percibió los movimientos fetales en el cuarto mes de un embarazo complicado por 3 1 Centro de Genética Médica y Oftalmología; 2 Orientación Genética y 3 Orientación Biología, Departamento Biomédico de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán; 4 Centro de Estudios Genéticos; 5 Centro de Estudio y Tratamiento Integral del Niño Neurológico; 6 Centro de Investigaciones Oftalmológicas, y 7 Gálvez SRL. San Miguel de Tucumán, Provincia de Tucumán, República Argentina. (*) AUTOR CORRESPONSAL: Roque Daniel Carrero Valenzuela. Avda. Avellaneda 837, 4° B, (4.000) TUCUMÁN, ARGENTINA. Tel.54-381-4224930. REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008) episodios de contracciones prematuras y sangrado; la ecografía mostró desprendimiento parcial de una placenta de densidad irregular. El nacimiento se produjo mediante cesárea indicada por sufrimiento fetal: el cordón umbilical era largo, y se había enrollado en torno al cuello y miembros inferiores. El peso al nacer fue de 3800 g (7590%). Inicialmente se advirtió estridor laríngeo, actitud en flexion, hipertonía, hiperreflexia, temblor, succión deficiente, llanto débil, y edema en el dorso de manos y pies. Durante el período neonatal sufrió también crisis de apnea, hipoglucemia, policitemia e hiperbilirrubinemia. El ecocardiograma encontró una comunicación interventricular. La paciente sonrió a los 2 meses según la familia, pero nunca alcanzó a controlar su cabeza ni se sentó por sí sola. La evolución fue complicada por convulsiones (syndrome de West), dacriocistitis y trastornos respiratorios, hasta que una neumonía le causó la muerte a los 11 meses de edad. Esta paciente de cabello oscuro, piel clara y ojos azules fue vista por primera vez en el Consultorio de Genética a los 5 meses de edad a causa de dismorfias mínimas y retardo madurativo (Fig. 1). En ese momento ella pesaba 8460 g (> 95%), su talla era de 64 cm (50%), y su perímetro cefálico de 41 cm (25-50%). Se notó braquicefalia, una fontanela anterior de 3,5 x 4,5 cm (50-98%), 7 FIG. 1: Imagen de cuerpo entero de la paciente. frente corta, estrecha y aplanada, antimongoloidismo, canto interior derecho desplazado hacia arriba por la tumefacción causada por una dacriocistitis, telecanto, con una distancia intercantal de 27 mm (75-97%), ojos hundidos, distancia interpupilar de 38 mm (3-25%), ptosis de los párpados superiores, nistagmus y esotropia bilaterales. La nariz, corta, tenía raíz prominente y ápice bulboso, colmuela prominente y narinas triangulares y antevertidas. La paciente tenía micrognatia, orejas dismórficas con helices replegados y un hoyuelo preauricular a la derecha, y cuello corto (Fig. 2). El tronco se destacaba por obesidad, un esternón prominente en su parte inferior, mamilas ampliamente espaciadas y un soplo sistólico en el mesocardio. Había constricciones anulares únicas rodeando parcialmente los brazos, antebrazos y muslos; el dorso de manos y pies era prominente, los pies en varo equino mostraban acabalgamiento de los cuartos sobre los terceros dedos, y a la derecha acabalgamiento del segundo sobre el primero, y ambas manos mostraban camptodactilia de los dedos medios y surcos palmares transversos de transición tipo I. Los dermatoglifos digitales eran arco, presilla cubital, presilla cubital, vorticilo y presilla cubital a la izquierda, y arco, vorticilo, 8 FIG. 2: Acercamiento de la cara de la paciente. Nótese el parecido con imágenes publicadas (Bene et al., 1979, y Lai et al., 1991). vorticilo, presilla radial y presilla radial a la derecha. Una ecografía encefálica a los 4 días de edad encontró quistes subependimarios bilaterales, un quiste en el septum pellucidum y otro en el plexo coroideo izquierdo. Una tomografía computada de encéfalo al mes y medio mostró múltiples imágenes hipodensas (cavitaciones) en todo el cerebro, especialmente en la región témporooccipital izquierda, y ensanchamiento simétrico del sistema ventricular, cisternas y surcos cerebrales (atrofia cerebral generalizada REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008) moderada). El cariotipo mediante cultivo de linfocitos de sangre periférica y bandeo G con tripsina y colorante de Wright a una resolución de 550 bandas, resultó 46,XX,del(1)(p21p31.3) (Fig. 3) (ISCN 1995). La Fig. 4 muestra idiogramas de los cromosomas 1 normal y anormal. Los cariotipos paterno y materno fueron normales. FIG. 3: Cariotipo parcial mostrando el cromosoma 1 normal (izquierda) y el anormal (derecha) de la paciente. FIG. 4: Idiogramas del cromosoma 1 normal (izquierda) y del anormal (derecha). Las flechas apuntan a los límites de la región perdida a la izquierda, y a la banda oscura formada por los remanentes de las bandas conteniendo los sitios de corte a la derecha. REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008) DISCUSIÓN Se ha publicado 9 casos, 5 mujeres y 4 varones, con deleciones que se superponen a la de nuestra paciente. Sus rasgos ya han sido revisados (Howard and Porteus, 1990, and Stockton, 1997), de tal modo que las consideraremos brevemente al sólo efecto de proveer un panorama del tema. No se ha descripto todavía un fenotipo clínicamente reconocible para la deleción 1p (Stockton, 1997). La Tabla I resume los rasgos compartidos por al menos 2 individuos afectados. Siempre que se lo mencionó, el contorno de la cara parecía correlacionarse con el sexo: la cara de tres pacientes de sexo femenino, incluyendo la nuestra, era redonda, en tanto que la de dos varones fue descripta como estrecha. 40% de los pacientes presentaron puente y ápice nasal prominentes; esto, junto con la tosquedad de facciones vista en los pacientes de mayor edad, y una oblicuidad exagerada del reborde orbitario hacia fuera y atrás (evidente en las vistas laterales del paciente de Bene y de la nuestra), daría cuenta de la peculiar apariencia como de oveja mencionada por Bene. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se encontró tal apariencia: en el 30% de los casos se ha descripto incluso una 9 M M + + + - - + + (+ )1 + + + + M F + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - + + + + + F + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 1 10 F Our patient F Stockton etal., 1997 Lai et al.,1991 (case 2) F Mattia et al.,1992 Lai et al., 1991(case 1) M Tabata et al.,1991 Petersenetal., 1987 F + + Hertz etal., 1985 S ex o S ob re p eso B aj a e sta tura M ic ro cefa li a Fo n tan el a a n teri or g ra n de C a ra r ed o nd a C a ra e stre ch a Fa ci es to sc a y/o co n p ec as E stra bi sm o M ic ro fta lm ía O jo s hu n di do s C o lo b om as H i pe rtel o ris mo o tel e can to A nti mo ng o lo id is mo P tos is d e l os p á rp ad os P es tañ as la rg as O rej as de form e s O rej as pe qu e ña s R a íz na sa l a mp li a y d e pr imi d a P ue n te y á pi ce na sa l p ro min e nte s B oc a g ra nd e y en trea b ie rta D i en tes a n or ma le s P al a da r oj iv al M ic ro o re tr og n atia E stri do r la rín ge o Im pl an ta ció n b a ja de l p el o C u el lo co rto Tó ra x co n vex o Te rc io i n fe ri or d e l e stern ó n p ro mi ne nte H i pe rtel o ris mo ma mi la r H i pe rl axi tud ar ti cu la r D e do s l arg o s y fin o s P ul g are s d ig iti fo rm es C l in od a ctil ia de lo s me ñ iq ue s Im pl an ta ció n p ro xi ma l d e l os p u lg ar es S ur co s pa lm ar es a típi co s L u xa ció n c on g én ita de ca de ra P ie en me ce d ora A gr an d am ie nto de l p ri me r es pa ci o i nte rdi gi tal D o rso de pi e s pr om in en te A no m al ía s d e l os de do s d e l os p i es A ca ba lg a mi en to d e l os de do s d e l os pi es A no m al ía s e sq ue l étic as C a rd io pa tía co n gé n ita P ar ál is is ce re br al R e tard o de de sa rro ll o/R e tard o p si co mo triz C o nv ul si on es H i pe rto nía H i po ton ía C ri si s de ap n ea M u erte de n tr o d el pri me r a ño de vi da Kawasaki et al., 1984 RA SGOS Beneet al., 1979 TABLA I: Comparación de los rasgos de pacientes con deleciones de la parte media de 1p previamente reportados, y de la nuestra, incluyendo sólo aquellos presentados por al menos 2 individuos (modificada de Stockton, 1997). + + + Rasgos visibles en la fotografía de nuestra paciente. REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008) raíz nasal ancha y deprimida. Más de la mitad de los pacientes mostró como la nuestra retardo madurativo o mental, micrognatia o retrognatia, y/u orejas dismórficas. La mitad, incluyendo la nuestra, tenía cuello corto, baja estatura, y/o anomalías orbitarias, palpebrales u oculares. 40% presentó implantación baja del pelo, surcos palmares atípicos, anomalías esqueléticas, cardiopatía congénita, convulsiones, y/o parálisis cerebral. En tres casos la muerte sobrevino durante el primer año de vida: en uno se debió a una cardiopatía congénita severa; en los otros dos, los únicos pacientes con historia de crisis apneicas, a una infección respiratoria. La Fig. 5 grafica las deleciones encontradas en estos 10 pacientes. Un intento de correlacionar rasgos particulares con bandas específicas fue infructuoso (resultados no presentados), excepto quizás por el tórax convexo y el primer espacio interdigital ensanchado presente en los pacientes de Bene y Kawasaki (los dos únicos carentes de la región B, o sea la parte distal de 1p31.3), y la hipotonía presentes en los pacientes de Hertz, Tabata y Mattia (los únicos tres carentes de la región I, o sea la parte proximal de 1p21). FIG. 5: Comparación de las 10 deleciones a las que se hace referencia en este artículo. La deleción del paciente de Bene está representada a la derecha del idiograma de 400 bandas, porque esa es la resolución lograda. A B C D E F G H I J 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Segmentos perdidos en los pacientes de: 1. Bene 2. Kawasaki 3. Hertz 4. Petersen 5. Lai 1 6. Lai 2 7. Tabata 8. Mattia 9. Stockton 10. Nuestra p22-p32 p22.1-p32.1 p21-p22.2 p22.1-p31.2 p22.1-p31.2 p22.3-p31.3 p13.3-p22.3 p13.3-p22.3 p21-22.3 p21-31.3 REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008) A fin de comparar las diferentes deleciones mantuvimos la interpretación que de las mismas dieron los autores originales, si bien al menos una de ellas ha sido cuestionada (Köhler, 1993). Este episodio subrayó las limitaciones de la citogenética de bandas para definir con certeza los puntos de ruptura. Hoy se dispone de un creciente arsenal de herramientas moleculares para hacerlo, el cual será utilizado cada vez más, asistiendo así los esfuerzos para explicar diferencias fenotípicas en términos de presencia o ausencia de regiones cromosómicas específicas. Con aproximadamente 247 megabases, el cromosoma 1 es el más largo de los cromosomas humanos. En él se ha localizado 2782 genes, incluyendo 27 que no lo han sido todavía con precisión. La región perdida en nuestro paciente incluiría al menos el segmento comprendido entre 1p21.2 y 1p31.2, el cual contendría unos 33,3 megabases de ADN y 205 genes (Entrez Genome MapView, 2007). Muy probablemente, la monosomía para tantos loci revela no solamente efectos de la reducción de dosis de genes individuales, sino el resultado de la disrupción de circuitos multigénicos de control y posiblemente de vías complejas de desarrollo también. Por lo tanto, los intentos de correlacionar rasgos específicos con la ausencia de genes individuales serán indudablemente dificultosos. Por ejemplo, uno de los fenotipos relevantes localizados en la región de la que nuestro paciente carece es la deficiencia del tabique aurículoventricular (MIM 600309), una entidad genéticamente heterogénea para la cual un gen denominado AVCD (Sheffield y col., 1997), VSD1, y AVSD1 (MIM 606215) (OMIM, 2003), ha sido localizado en 1p21-p31. El espectro de esta deficiencia incluye defectos septales de tipo ostium primum (el paciente de Kawasaki tenía una comunicación interauricular), defectos de la porción correspondiente la tracto de entrada de tabique muscular interventricular, defecto de tipo canal aurículoventricular completo (el paciente de Stockton tenía uno), y los defectos de la porción membranosa del tabique interventricular (nuestra paciente tenía una comunicación interventricular) (Stevenson, 1993). La definición del rol normal de un gen tal, y la de los efectos de su hemicigosidad en la genesis de cardiopatías congénitas, tendrá que esperar hasta que el gen sea caracterizado y se desarrollen modelos animales adecuados; mientras tanto, se podría especular que de alguna manera la pérdida de una copia de este gen es responsable por las malformaciones cardíacas registradas en estos pacientes. RECONOCIMIENTOS Los autores desean agradecer a los padres por la cooperación brindada incluso después de la muerte de la paciente; a las Dras. Suzanne Gollin 11 and Elizabeth McPherson por su útil discusión del manuscrito, y a la Dra. Angela Sara Agustina Álvarez Sanguedolce por su amable ayuda. BASES DE DATOS - Entrez Genome, Homo sapiens Map View build 36.2, Mayo 27, 2007, at h t t p : / / w w w . n c b i . n l m . n i h . G o v / m a p v i e w / maps.cgi?taxid=9606&chr=1 - Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM ™. McKusickNathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2003. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ REFERENCIAS - Bene M, Duca-Marinescu D, Ioan D, Maximilian C (1979): De novo interstitial deletion del (1)(p21p32). 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REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA - VOL. 9 - Nº 1 (2008)