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Presentación La artrosis es la enfermedad musculoesquelética de mayor prevalencia y una causa muy importante de incapacidad, sobre todo en las poblaciones añosas, convirtiéndose en un problema muy importante de Salud Pública. Su terapéutica médica estuvo, desde siempre, orientada a drogas de acción rápida que contribuyeran a la abolición del síntoma más molesto: el dolor. Entre ellas se cuentan los diversos y conocidos analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos. En los últimos años han tomado creciente importancia las drogas de acción lenta en el tratamiento de la artrosis. Fueron clasificadas primero como drogas modificadoras de los síntomas (SYSADOA = SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis) y sólo algunas de ellas se demostraron como potenciales modificadoras de la enfermedad, pudiendo retardar o detener la degradación de la estructura articular (CTSMA = Connective Tissue Structure Modifying Agents). El principal criterio para la evaluación de la utilidad de estas últimas fue, en los diferentes estudios clínicos, el alivio persistente del dolor y el ahorro de antiinflamatorios no esteroideos. La evaluación prospectiva de cambios radiológicos en diferentes articulaciones afectadas (p.ej.: cadera y rodilla) utilizada en otros estudios permite obtener datos objetivos que confirman que es posible enlentecer, en etapas tempranas, la progresión de las lesiones. Sobre el papel del condroitin sulfato en la progresión radiológica de la artrosis de rodilla es que versa el artículo de A. Kahan et al (en cuya autoría participan también los reconocidos P. D. Delmás y J. Y. Reginster), publicado recientemente en Arthritis & Rheumatism (A&R 2009 February; 60 (2):524-33) y que se adjunta (traducido) en este volumen. Este estudio es precedido (me permito decir, brillantemente) por dos artículos del Prof. Dr. Rafael Radi, invitado para esta ocasión, quien con su habitual claridad conceptual nos introduce en los conceptos básicos sobre la composición del cartílago y su capacidad de respuesta frente a la injuria mecánica y bioquímica (Bioquímica del cartílago y Farmacología molecular del condroitin sulfato y la glucosamina). Espero que estos aportes ayuden a estimular vuestro interés en un tema tan complejo. Prof. Dr. Juan Carlos Bagattini Director Médico de Gramón Bagó de Uruguay prof. Dr. rafael radi Director del Departamento de Bioquímica Facultad de Medicina, Universidad de la República Bioquímica del cartílago Palabras clave Cartílago. Condrocito. El cartílago articular es un tejido constituido por una población de células esferoides, dispersas en una matriz extracelular altamente organizada. La estructura del tejido cartilaginoso permite una baja fricción durante el desplazamiento y la distribución de las cargas aplicadas sobre la superficie articular, minimizando las presiones sobre el hueso subcondral. El cartílago articular contiene solamente un tipo celular (condrocitos), una matriz extracelular y no posee vascularización. El cartílago obtiene la mayoría de sus nutrientes del líquido sinovial. Matriz extracelular. Proteoglicanos. Agrecano. Condrocitos Glicosaminoglicanos (GAGs). Condroitín sulfato. Aminoazúcares. Glucosamina. Mediadores de la inflamación. Interleukina–1. Metaloproteinasas. Agrecanasa. Artrosis. Los condrocitos producen la matriz extracelular y se adhieren a ella a través de proteínas transmembrana. No forman contactos con otras células. Para obtener oxígeno y nutrientes los condrocitos dependen de la difusión de estas sustancias a través de la matriz. Los condrocitos son células que se multiplican poco, pero mantienen un activo metabolismo a lo largo de toda la vida del cartílago, en donde se degrada matriz extracelular envejecida y se resintetiza matriz nueva. Para mantener la estructura y arquitectura del tejido existen mecanismos bioquímicos que involucran mediadores como citoquinas, las que promueven la producción y liberación de proteasas que participan en la degradación de la matriz, así como factores de crecimiento que facilitan la actividad sintética del condrocito y la formación de matriz extracelular. Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 5 Bioquímica del cartílago | Rafael Radi Los condrocitos son, por lo tanto, capaces de responder a estímulos fisiológicos y patológicos y a la presencia de nutrientes y precursores de la matriz extracelular, determinando la cantidad y calidad de tejido cartilaginoso existente en una superficie articular dada. Matriz extracelular La matriz extracelular consiste de una red de macromoléculas inmersas en un medio acuoso. El agua constituye alrededor del 60–70% del peso bruto de la matriz cartilaginosa, mientras que las macromoléculas (colágeno, proteoglicanos y otras proteínas) constituyen el restante 30–40%. El colágeno representa 50–60% del peso seco, los proteoglicanos un 30–35% y las otras proteínas un 15–20%. El colágeno forma un entramado que da al cartílago resistencia a la extensión y su forma. La red de fibrillas de colágeno se constituye principalmente por un tipo de colágeno (tipo II), existiendo también colágeno de tipo IX y XII que participan en la estabilización de la red de colágeno. Los proteoglicanos están formados por un filamento que posee una proteína central y numerosas cadenas de glicosaminoglicanos (GAGs). Los GAGs son cadenas no ramificaFigura 1. Microfotografía electrónica del agrecano del cartílago 6 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago Bioquímica del cartílago | Rafael Radi das (hetero) polisacáridos que contienen aminoazúcares. Los GAGs principales del proteoglicano del cartílago son el condroitín sulfato, el queratán sulfato y el dermatán sulfato. Cada GAG tiene una serie de cargas negativas que facilitan su interacción con iones positivos y moléculas de agua. Los proteoglicanos pueden organizarse en estructuras supramacromoleculares (agrecanos) de alto peso molecular (2 x 103 kDa), en general con forma de cepillo. A través de microscopía electrónica se puede ver los agrecanos directamente en el cartílago articular (Fig. 1). La composición de estas estructuras que juegan roles centrales en las características de elasticidad y compresibilidad que posee el cartílago, será analizada más adelante. En el campo de la Fig. 1 se observa un agregado de proteoglicano (agrecano) de cartílago articular conteniendo las subunidades de proteoglicano y el eje central filamentoso. Además, proteoglicanos no agregados juegan roles fundamentales en la interacción del condrocito con la matriz y en la función del condrocito. Otras proteínas (no colágeno ni proteoglicano) cumplen otras funciones en la interacción condrocito–matriz. Las interacciones entre los agregados de proteoglicanos, la red de colágeno y el agua, da al cartílago sus características de resistencia, rigidez a la compresión y elasticidad. La asociación o disociación del agua a la matriz extracelular del cartílago permite por un lado la resistencia y por otro lado la posible expansibilidad del tejido. En reposo, la matriz cartilaginosa está hidratada; la aplicación de una carga hace migrar el agua hacia zonas adyacentes y la cavidad sinovial permitiendo la compresión. La reexpansión del cartílago y regreso del agua se da una vez eliminada la carga. Homeostasis de la matriz extracelular del cartílago En condiciones fisiológicas los condrocitos regulan un proceso dinámico en donde la degradación del cartílago está balanceada con su biosíntesis. En el adulto este proceso determina que se mantenga constante la concentración de los componentes de la matriz extracelular. Sin embargo, mientras que durante el desarrollo se favorece el crecimiento neto del cartílago, en enfermedades degenerativas de las articulaciones, como la artrosis, predomina el proceso degradativo. La vida media promedio de los agrecanos es de alrededor de 2 años, aunque aquellos que residen en la zona pericelular pueden ser metabolizados más rápidamente, lo que indica una cierta capacidad del condrocito de responder a estímulos fisiológicos o fisiopatológicos, con remodelación de la matriz extracelular. A diferencia de los proteoglicanos, la vida media del colágeno de la matriz del cartílago es extremadamente larga, probablemente cerca de los 100 años. Mediadores de la inflamación en la homeostasis del cartílago La degradación del cartílago y la pérdida de matriz está asociada significativamente a la aparición de mediadores de la inflamación, siendo el más estudiado la interleuquina–1 (IL–1). Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 7 Bioquímica del cartílago | Rafael Radi Figura 2. Estructuras repetitivas de GAGs presentes en el cartílago articular. Los GAGs representandos son el condroitín sulfato, queratán sulfato y el ácido hialurónico. Las abreviaturas representan: GlcUA, ácido glucurónico GlcNAc, N–acetil– glucosamina GalNAc, N–acetil– galactosamina Gal, galactosa La IL–1 tiene un doble efecto sobre la composición y abundancia de la matriz. Por un lado, disminuye la síntesis de agrecano y por otro lado promueve su degradación. Los efectos de IL–1, sin embargo, pueden ser transitorios ya que la desaparición de IL–1 se acompaña de una repleción de matriz, siempre y cuando el colágeno de la matriz fibrilar permanezca indemne. En el adulto la IL–1 inhibe la producción de matriz a concentraciones menores que las que llevan a la estimulación de su degradación. IL–1 también es efectiva en disminuir la síntesis del colágeno. Otros mediadores de la inflamación, como el factor de necrosis tumoral–alfa (TNF–a), el interferón gamma (IFN–g) y la IL–1, se ven juntos en el líquido sinovial de articulaciones afectadas por patología inflamatoria y poseen acciones sinérgicas que contribuyen a la pérdida neta de matriz, destrucción del cartílago articular y del hueso subcondral en las etapas tardías del proceso. Las enzimas encargadas de la degradación de la matriz son principalmente las metaloproteinasas de la matriz, agrecanasa y hialuronidasa, son fundamentalmente producidas por los condrocitos. También puede haber una contribución de colagenasas por parte de células 8 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago Bioquímica del cartílago | Rafael Radi inflamatorias que invaden el tejido cartilaginoso. Durante el desarrollo de la artrosis estas enzimas, cuya actividad habitualmente está fuertemente inhibida, tienen una actividad significativamente aumentada. Por otra parte, factores de crecimiento como el TGF–a (factor de crecimiento de transformación) y el IGF–1 (factor de crecimiento similar a insulina) secretados por los propios condrocitos promueven la síntesis de matriz. Es importante marcar que la respuesta del cartílago a los factores de crecimiento es dependiente de la edad, respondiendo menos a los factores de crecimiento a medida que avanza la edad. Proteoglicanos, glicosaminoglicanos y agrecano del cartílago Los proteoglicanos son proteínas que contienen covalentemente unidas cadenas polisacarídicas denominadas glicosaminoglicanos (GAGs). El porcentaje de carbohidrato (polisacárido) presente en un proteoglicano es alrededor del 95% de su peso. Hay por lo menos siete tipos de GAGs: • Condroitín sulfato. • Ácido hialurónico. • Queratán sulfato I. • Queratán sulfato II. • Dermatán sulfato. • Heparina. • Heparán sulfato. Un GAG es un polisacárido no ramificado hecho de unidades repetitivas de disacáridos, uno de los componentes es siempre un amino azúcar, tal como N–acetil glucosamina o N–acetil galactosamina (Fig. 2). El otro componente es un ácido urónico como el ácido glucurónico. A excepción del ácido hialurónico, todos los GAGs contienen grupos sulfato. Figura 3. Representación esquemática de la estructura bioquímica del proteoglicano agrecano. Comparar con la micrografia electrónica de la Fig. 1. Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 9 Bioquímica del cartílago | Rafael Radi El proteoglicano más abundante del cartílago es el agrecano (Fig. 1) que se constituye de una larga cadena de ácido hialurónico (un tipo de GAG) a la que se unen proteínas de enlace, las que a su vez interaccionan con la proteína central de un proteoglicano que contiene en forma mayoritaria condroitín sulfato y además queratán sulfato. El detalle de la estructura molecular del agrecano está representado en la Fig. 3. Una correcta estructura, densidad y composición de agrecano en la matriz cartilaginosa es esencial para una correcta función del cartílago articular. Esto a su vez depende principalmente de la síntesis o disponibilidad de los GAGs ácido hialurónico, condroitín sulfato y queratán sulfato II, que forman parte del agrecano. Glucosamina y aminoazúcares presentes en el agrecano Los aminoazúcares en el ácido hialurónico, condroitín sulfato y queratán sulfato II presentes en el agrecano son la N–acetil glucosamina para el ácido hialurónico y el queratán sulfato II y la N–acetil galactosamina para el condrotín sulfato, como se indica en la Fig. 2. Tanto la N–acetil glucosamina como la N–acetil galactosamina son sintetizadas a nivel del condrocito partir del aminoazúcar más abundante, la glucosamina (Fig. 4), integrándose luego a la cadena en crecimiento del GAG respectivo. Figura 4 Glucosamina Rutas de síntesis de los aminoazúcares presentes en los GAGs del agrecano a partir del precursor común glucosamina. Glucosamina–6–fosfato N–Acetil–glucosamina–6–fosfato UDP–N–Acetil–glucosamina Ácido hialurónico Queratán sulfato II UDP–N–Acetil–galactosamina Condroitín Sulfato Condroitín sulfato El condroitín sulfato es un constituyente mayoritario del agrecano y otros proteoglicanos del cartílago. El disacárido repetitivo es ácido glucurónico (GlcUA) y N–acetil galactosamina (GalNAc) (Fig. 2). El residuo de sulfato se ubica en la GalNac, en posición 4’ o 6’. 10 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago Bioquímica del cartílago | Rafael Radi El condroitín sulfato se encuentra presente en los sitios del hueso endocondral y en el cartílago. La cantidad de condroitín sulfato en el cartílago disminuye con la edad y este cambio contribuye al desarrollo de la artrosis. Referencias Murray RK, Granner DK, Mayes PA and Rodwell VW (1996). Harper´s Biochemistry, 24th edition. Appleton and Lange, Stamford, Connecticut. Mathews CK, van Holde KE and Ahern KG. (2000) Biochemistry, 3rd edition. Benjamin/Cummings, San Francisco, California. Gallin JI and Snyderman R. Inflammation (1999). 3rd edition. Lippincot, Williams and Wilkins, Philadelphia. Harrison´s Principles of Internal Medicine (1998). 14th edition. Mc Graw Hill, New York. Samuels J, Krasnokutsky S, Abramson SB. Osteoarthritis: a tale of three tissues. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008;66(3):244– 50. Samuels J, Krasnokutsky S, Abramson SB. Osteoarthritis: a tale of three tissues. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008;66(3):244– 50. Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 11 Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina | Rafael Radi prof. Dr. rafael radi Director del Departamento de Bioquímica Facultad de Medicina, Universidad de la República Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina Cartílago articular, condrocitos y matriz extracelular Palabras clave El cartílago es un tipo denso de tejido conectivo compuesto de células especializadas denominadas condrocitos, que producen una gran cantidad de matriz extracelular compuesta de fibras de colágeno, elastina y un componente característico de tipo proteoglicano (agrecano). El cartílago de tipo hialino es el que forma parte de las superficies articulares y tiene una apariencia histológica característica. (Fig. 1). La homeostasis de la matriz extracelular del cartílago articular depende de la respuesta de los condrocitos en relación a la generación de mediadores autocrinos y paracrinos que estimulan procesos anabólicos o catabólicos. La síntesis y acumulación de la matriz extracelular es regulada localmente por factores de crecimiento que incluyen factor de crecimientotipo insulina (IGF-1) y el TGF-β. El IGF-1 promueve el crecimiento y síntesis de la matriz cartilaginosa en un cartílago sano, aumentando la síntesis de agrecano. El recambio y la degradación de la matriz dependen de la respuesta del cartílago a citoquinas catabólicas. Condrocito. Matriz extracelular. Proteoglicano. Glicosaminoglicanos sulfatados. Condroitín sulfato. Glucosamina. Queratán sulfato. Interleuquina-1 (IL-1). Factor de necrosis tumoral (TNF-α). SYSADOA (“Symptomatic show-acting drugs for the treatment of osteoarthrosis). Bases moleculares de la degeneración del cartílago articular CTSMA (“Connective tissue structure modifying En el cartílago los condrocitos actúan como sensores mecánicos que responden a presión. En circunstancias normales responden generando matriz extracelular, tal como el proteoglicano característico del cartílago (agrecano) y colágeno de tipo II. 12 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago agents”). Degeneración articular. Artrosis. Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina | Rafael Radi Figura 1. Histología del cartílago hialino. Se observan condrocitos y la matriz extracelular donde el colágeno es la fibra principal y el condroitín sulfato el componente más abundante formando parte del proteoglicano. Sin embargo, en condiciones de estrés mecánico exagerado o anormal, tal como el que ocurre en los fenómenos de artrosis, hay una alteración del metabolismo del condrocito que induce la producción de enzimas que degradan la matriz extracelular (proteasas) y la producción de mediadores de la inflamación. (Fig. 2). Estos procesos también llevan a niveles elevados de citoquinas tales como la IL-1β y TNF-α, los que a su vez disminuyen la síntesis de colágeno y aumentan la actividad de proteasas que degradan la matriz (incluyendo las metaloproteinasas de la matriz, MMPs) y otros mediadores de inflamación como IL-8, IL-6, prostaglandina E2 y el óxido nítrico. La sobreproducción de óxido nítrico promueve el daño oxidativo al cartílago, inhibe la producción de proteoglicano y colágeno y activa a las MMPs. El proceso de degeneración y envejecimiento del cartílago durante la artrosis involucra además otros dos procesos a nivel del condrocito: la senescencia y la apoptosis o muerte celular programada. La producción local aumentada de factores anabólicos compensatorios —tales como el factor de crecimiento-tipo insulina (IGF-1) y el TGF-β que se expresan en las superficies articulares óseas que sufren artrosis— contribuye a la formación de osteofitos y a la remodelación subcondral. Desde hace algunos años se vio que el proceso de artrosis en su conjunto involucra a nivel celular y molecular a los condrocitos y también a los osteoblastos y osteoclastos, a nivel óseo, y a células de la membrana sinovial. Glicosaminoglicanos sulfatados y condroprotección Los glicosaminoglicanos sulfatados, incluyendo el condroitín sulfato y el queratán sulfato, son polisacáridos sulfatados lineales conteniendo unidades repetitivas alternantes que forman una parte central del agrecano, el principal proteoglicano del cartílago articular. El condroitín sulfato se conforma por unidades repetitivas de -NAcGal-Glucurónico- mientras que el queratán sulfato tiene unidades repetitivas de -3Gal-NAcGlc- que pueden estar sulfatadas. El condroitín sulfato juega tanto un rol estructural como regulatorio en el cartíArtrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 13 Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina | Rafael Radi Figura 2. Bases moleculares de la patogénesis de la artrosis. Se indican eventos moleculares a nivel del cartílago, hueso y sinovial sobre los cuales se podría influir para modificar el curso de la patología. Extraído de Samuels et al, 2008 lago; su alta densidad de cargas negativas genera repulsión electrostática que confiere resistencia a la compresión; por otra parte, tiene capacidad de interactuar con agua asociando o desplazando y liberando moléculas de acuerdo al estado de compresión. La administración de precursores de proteoglicano como el condroitín sulfato o la glucosamina (un aminoazúcar precursor de componentes del queratán sulfato como la NAcGlc y NAc-Glc-sulfato) se ha propuesto como una estrategia terapéutica válida para mejorar el mantenimiento y reparación del cartílago en la enfermedad degenerativa de la articulación o artrosis. Estas moléculas son utilizadas por el condrocito tanto para la síntesis del proteoglicano articular de novo como para funciones moduladoras e inhibitorias del proceso inflamatorio articular. Estas sustancias han sido clasificadas como “agentes modificadores de la estructura del tejido conectivo” (Connective Tissue Structure Modifying Agents, CTSMAs). En efecto, a nivel molecular los polisacáridos sulfatados, en particular el condroitín sulfato, participan inhibiendo rutas degradativas del cartílago articular que dependen de la IL-1 y el TNF-α, y por lo tanto contribuyen tanto como precursores de proteoglicanos como inhibidores de su degradación, a la acumulación de matriz extracelular cartilaginosa producida por los condrocitos. El efecto inhibitorio sobre las citoquinas inflamatorias a su vez impacta en rutas ulteriores inhibiendo actividades degradativas proteolíticas de la colagenasa y 14 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina | Rafael Radi Figura 3. Sector de estructura del proteoglicano (agrecano) del cartílago. Se observa en particular la unión del condroitín sulfato y el queratán sulfato a la proteína central, generando el proteoglicano agrecano. las MMPs y la sobreproducción de óxido nítrico y el daño oxidativo asociado. Es de destacar que el efecto condroprotector del condroitín sulfato aparece como demostrado in vitro e in vivo, mientras que el de la glucosamina se ha demostrado in vitro, debiendo establecerse más contundentemente in vivo. La intervención a niveles farmacológicos con condroitín sulfato más glucosamina apunta a bloquear los efectos degradativos sobre la matriz cartilaginosa del eje IL-1/ TNF-α y proveer de sustratos al condrocito para la generación de nuevo proteoglicano. Nuevos ensayos clínicos apoyan la utilidad del condroitín sulfato como agente terapéutico en la artrosis (ver a continuación Kahan et al, 2009 y otras referencias indicadas). Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago 15 Farmacología molecular del condroitín sulfato y la glucosamina | Rafael Radi Referencias recientes Bruyere O, Reginster JY. Glucosamine and chondroitin sulfate as therapeutic agents for knee and hip osteoarthritis. Drugs Aging. 2007;24(7):573-80 Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2009 Feb;60(2):524-33 Samuels J, Krasnokutsky S, Abramson SB. Osteoarthritis: a tale of three tissues. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008; 66(3):24450 Uebelhart D. Clinical review of chondroitin sulfate in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16 Suppl 3:S19-21. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases. Rheumatology (Oxford). 2006 Feb; 45(2):12938. 16 Artrosis y degeneración del cartílago articular. Mecanismo de acción del condroitín sulfato y glucosamina en la protección y reparación del cartílago
