Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos

N05B. ansioliticos, sedantes e hipnoticos
N
o están incluidos en esta monografía los barbitúricos, el ansiolítico meprobamato o el hipnótico
metacualona. El escaso margen de seguridad en caso de sobredosificación, el riesgo de abuso y adicción, el
efecto depresor central y la eficacia general los convierten en alternativas menos deseables que las
benzodiazepinas y otros fármacos de los que trataremos a continuación.
consideraciones generales
La gran mayoría de los medicamentos usados como hipnóticos o ansiolíticos son benzodiazepinas o
medicamentos que actúan farmacológicamente como ellas. Fármacos más recientes como la zopiclona o el
zolpidem, que no son químicamente benzodiazepinas, deben su efecto a actuar sobre los mismos receptores, y
por tanto son equiparables a ellas bajo el punto de vista terapéutico.
Podemos decir con carácter general que, en la práctica clínica diaria, toda la acción hipnótica se ejerce en
estos momentos vía los receptores de benzodiazepinas, y que lo mismo es cierto para la terapia ansiolítica si
exceptuamos la buspirona, que parece actuar a nivel de receptores de serotonina y que proporciona la única
alternativa realmente diferente (con sus ventajas e inconvenientes) a los tratamientos con benzodiazepinas.
Todas las benzodiazepinas tienen las mismas acciones farmacológicas (ansiolítica/hinóptica, relajante
muscular y anticonvulsivante). Se han identificado tres tipos distintos de receptores de benzodiazepinas y
existen algunos medicamentos que tienen mayor afinidad para un tipo de receptor (el llamado ). Esto
parece cierto en el caso del zolpidem y es más discutible en el quazepam, que se transforma en un metabolito
activo carente de especificidad. Se ha especulado que la selectividad hacia ciertos receptores podría resultar en
medicamentos específicamente hipnóticos con menos efectos secundarios, pero no hay en estos momentos
datos que permitan correlacionar la acción selectiva sobre receptores con diferencias terapéuticas.
Así pues, a los efectos que interesan en este capítulo, la acción ansiolítica y la hipnótica deben considerarse
variaciones de intensidad de la misma acción farmacológica. Todas las benzodiazepinas son ansiolíticas a
dosis bajas e hipnóticas a dosis altas. Las diferencias fundamentales entre ellas son de tipo farmacocinético.
Son las características farmacocinéticas (y la política comercial) las que determinan que unas benzodiazepinas
estén etiquetadas como ansiolíticas y otras como hipnóticas. Todas pueden tener las dos aplicaciones aunque
es más sencillo usar como hipnóticas las benzodiazepinas ansiolíticas que a la inversa, no sólo por
farmacocinética, sino porque las presentaciones comerciales vienen ajustadas a dosis de hipnóticos,
usualmente superiores a las necesarias para terapia de la ansiedad.
La tabla I relaciona las benzodiazepinas y medicamentos análogos comercializados en España. Figuran
marcados con un asterisco (*) las comercializadas como hipnóticas y se detallan las tres características
farmacocinéticas más importantes: duración de acción, velocidad de absorción oral y producción de
metabolitos activos a nivel hepático.
accion larga y accion corta
Hemos dividido los medicamentos de la Tabla I en acción larga y acción corta según la semivida plasmática
eficaz sea superior o inferior a las 12 horas. En el cómputo de semivida plasmática hay que tener en cuenta la
de los metabolitos activos, lo cual da lugar a grandes variaciones, según edad y funcionalismo hepático.
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El problema principal de las benzodiazepinas de acción larga es la acumulación con la administración
repetida, con sus consecuencias de sedación excesiva, propensión a los accidentes, etc. En cambio manifiestan
en grado mínimo los efectos derivados de la privación o retirada (insomnio de rebote, ansiedad, reacciones de
agresividad, síndrome de abstinencia), porque la lentitud de eliminación compensa en buena medida la
suspensión brusca del tratamiento.
La evolución terapéutica en España (como en otros países) puede definirse como el abandono de
benzodiazepinas de acción larga en favor de las de acción corta (semivida de 10−12 horas para ansiolíticos, y
de 4 a 6 horas para hipnóticos). Esto ha tenido el resultado de minimizar los cuadros de sedación y
somnolencia residual, y también la importante ventaja de disminuir la variabilidad de la respuesta en ancianos,
ya que son fármacos que no suelen sufrir biotransformación en otros productos activos.
En cambio han adquirido prominencia los efectos adversos relacionados con los ascensos y descensos bruscos
de niveles plasmáticos: insomnio y ansiedad de rebote, reacciones de agresividad, amnesia anterograda,
síndrome de retirada, etc. Buen ejemplo de ello es la polémica en torno al triazolam, que ha sido restringido a
una dosis de 0,12 mg.
La selección de un tipo (largo o corto) de benzodiazepinas deben basarse en una evaluación de que tipo de
riesgos (sedación o sintomatología de retirada) son más probables o menos perjudiciales en cada caso
concreto.
tabla i. principales benzodiazepinas y analogos
principio activo
semivida plasmatica
eficaz (horas)
metabolitos activos
a nivel hepatico
velocidad de
absorcion oral
51−100
30−60
25−41
15−60
26−53
15−35
25−30
7−28
15−24
21−22
20
8−19
15−17
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
Sí
No
Sí
Sí
Sí
Sí
Muy rápida
Rápida
Muy rápida
Muy rápida
Muy rápida
Lenta
Rápida
Lenta
Muy rápida
Rápida
_
Muy rápida
Muy rápida
11−13
12
10
7−10
5−6
2−4
1−3
No
No
_
No
No
No
Sí
Muy rápida
Lenta
Muy rápida
Lenta
Muy rápida
Muy rápida
Muy rápida
ACCION LARGA
Flurazepam*
Clorazeptao
dipotásico
Quazepam
Diazepam
Medazepam
Halazepam
Nitrazepam*
Clordiazepóxido
Flunitrazepam*
Camazepam
Clobazam
Bromazepam
Pinazepam
ACCION CORTA
Alprazolam
Lorazepam
Lormetazepam*
Oxazepam
Clotiazepam
Triazolam*
Midazolam**
ANALOGOS
2
Zopiclona*
Zolpidem
5−6
2−5
No
No
Muy rápida
Muy rápida
* Comercializadas como hipnóticos.
**Comercializada como sedante preanestésico vía parenteral
dependencia de benzodiazepinas
La posibilidad de un síndrome de abstinencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. Como norma
muy general, pueden producirse síntomas de abstinencia tras 6−8 meses de tratamiento con dosis terapéuticas
usuales. Con dosis 2 a 5 veces las usuales, la sintomatología puede aparecer a las 2−3 semanas de tratamiento
continuado.
El cuadro de retirada se caracteriza por:
• Síntomas psicológicos de ansiedad (insomnio, irritabilidad, disforia).
• Síntomas somáticos de ansiedad (temblor, palpitaciones, vértigo, sudoración, espasmos musculares).
• Trastornos de la percepción (intolerancia al ruido y la luz, sensación de movimiento, sabor metálico).
• Insomnio de rebote en los hipnóticos de acción corta.
La intensidad y duración de la sintomatología depende de la farmacocinética. En las benzodiazepinas de
acción larga el cuadro es suave y dura varios días, en las de acción corta es intenso y breve.
La sintomatología se alivia con una sola dosis de benzodiazepinas, lo cual da una imagen de alto potencial de
dependencia física, pero los síntomas no son intolerables y la dependencia psicológica no parece alta. La
adición a benzodiazepinas es relativamente rara y asociada frecuentemente a historial de abuso de otras drogas
o de alcohol.
Las reglas para minimizar los cuadros de abstinencia son:
• Dar la menor dosis posible que sea eficaz.
• Los tratamientos no deben superar los 4−6 meses, y preferiblemente deben ser inferiores a un mes. Evaluar
periódicamente la posibilidad de suspenderlo.
• No suspender nunca bruscamente un tratamiento largo. Reducir la dosis progresivamente.
• Puede seguirse el siguiente sistema: reducir la dosis a la mitad, mantenerla durante un período equivalente a
cinco veces la semivida plasmática que figura en la tabla I, y suspender definitivamente.
benzodiazepinas en ancianos
Los ancianos tienen una propensión especial a los efectos secundarios de las benzodiazepinas por dos razones
principales:
− Deficiencias en la biotransformación hepática, que provoca la acumulación. La semivida de ciertas
benzodiazepinas (ej. flurazepam) pueden llegar a duplicarse.
− Mayor sensibilidad a la acción farmacológica: los ancianos experimentan a dosis más bajas tanto los
efectos beneficiosos como los perjudiciales.
Por consiguiente, hay dos reglas importantes en el tratamiento de pacientes geriátricos:
• Seleccionar benzodiazepinas que no sufran biotransformación hepática y que no se acumulen.
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• Ajustar progresivamente la dosis. Una buena regla general es que la dosis en ancianos debe ser la mitad que
la de los adultos jóvenes.
Más específicamente pueden aplicarse las siguientes pautas posológicas:
• Alprazolam: 0,25−0,5 mg dos veces al día, incrementos de 0,25 mg.
• Lorazepam: 0,5 mg (1/2 tableta) 1−2 veces al día. Incrementos de 0,5 mg.
• Oxazepam: 10 a 30 mg dos veces al día. Incrementos de 10−15 mg.
• Triazolam: 0,125 mg como hipnótico. No incrementar la dosis.
criterios de seleccion de hipnoticos
Las dos características interesantes de un hipnótico son:
• Velocidad de absorción muy rápida.
• Tiempo de actuación entre 4 y 6 horas.
La velocidad de absorción muy rápida es imprescindible para que alcance rápidamente concentraciones
terapéuticas en tejido cerebral y es por tanto un factor importante en los tipos de insomnio caracterizado por
retraso en conciliar el sueño. Un compuesto con absorción más lenta (de la denominada rápida en la tabla I)
puede ser útil en insomnio caracterizado por despertarse temprano. En estos casos retrasar la absorción es
usualmente preferible a aumentar la duración de acción.
La duración de acción debe ajustarse al período natural de sueño. Si es demasiado corta (2−3 horas) puede ser
insuficiente. Si demasiado larga (8 o más horas) hay que contar con un período de somnolencia residual al día
siguiente.
En la tabla I la duración de acción se relaciona con la semivida de eliminación, pero hay que tener presente
que el efecto no depende de la concentración plasmática sino de la concentración en tejido cerebral. Puede
ocurrir por tanto que un medicamento con permanencia plasmática larga tenga una acción hipnótica
aprovechable si sufre un proceso de redistribución en el organismo que origine en pocas horas una
disminución relativa de la concentración cerebral. Tal es el caso del flurazepam, del nitrazepam, del
quazepam e incluso del diazepam (que es un hipnótico a dosis de 5−10 mg en adultos y 2,5 a 5 mg en
ancianos). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos fármacos se comportan como hipnóticos de acción
corta sólo si se administran de forma esporádica, ya que el régimen de administración diaria lleva casi
inevitablemente a la acumulación de metabolitos activos. Por consiguiente el criterio de eliminación rápida
del organismo es más fiable que el de redistribución si se quiere asegurar la ausencia de efecto residual.
Es importante tener en cuenta también en todas estas consideraciones farmacocinéticas que la dosis tiene un
papel primordial. Un ajuste cuidadoso puede evitar muchos problemas de efectos secundarios.
La tabla II contiene ejemplos de selección de hipnóticos según las características del insomnio.
tabla ii
tipo de insomnio
Tarda en dormirse
medicamento
Triazolam
Zopiclona
Zolpidem
comentarios
Hay que esperar una incidencia relativamente alta de
amnesia anterógrada (triazolam), así como ansiedad
diurna, insomnio de rebote y sintomatología de retirada.
El zolpidem puede ser un poco diferente
farmacológicamente, pero está peor documentado y su
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Se despierta pronto
Lormetazepam
Se despierta con
Flurazepam
frecuencia. La
Nitrazepam
somnolencia residual es
Quazepam
aceptable o beneficiosa.
Clorazepato
Tratamiento simultáneo dipotásico
de insomnio y ansiedad. (15 mg al acostarse,
mitad en ancianos).
duración de acción tal vez sea demasiado corta en ciertos
casos.
Velocidad de absorción un poco más lenta y duración de
acción mayor.
Somnolencia y sedación como efectos secundarios
principales.
Acumulación en tratamientos continuados, sobre todo en
ancianos.
Buén equilibrio entre acción hipnótica y acción
antisiolítica diurna, por un lado, y somnolencia por el otro.
criterios de seleccion de ansioliticos
Muchas consideraciones anteriores son aplicables a la selección de un ansiolítico. El alprazolam se ha
convertido en una de las benzodiazepinas más prescritas por una combinación de propiedades
farmacocinéticas que se consideran favorables: absorción muy rápida (lo que significa acción rápida en casos
de ansiedad aguda), semivida plasmática en torno a 12 horas (no se acumula) y no tiene metabolitos hepáticos
(acción más uniforme en ancianos). Pero no es necesariamente la mejor combinación de propiedades para
todos los casos: el oxazepam y el lorazepam son muy parecidos pero la absorción es lenta, lo cual minimiza
el efecto hipnótico y puede tener interés para evitar somnolencias al principio del tratamiento. Como hemos
dicho antes, una benzodiazepina de acción larga puede ser una alternativa si la sedación y somnolencia son
efectos secundarios más aceptables que la sintomatología típica de los derivados de acción corta.
En el tratamiento de la ansiedad existe una alternativa a las benzodiazepinas: la buspirona. La eficacia
ansiolítica es muy parecida. Las ventajas sobre las benzodiazepinas son la práctica ausencia de acción
hipnótica, sedante o miorrelajante, y el no potenciar apenas el efecto del alcohol. También parece que la
propensión al abuso es mínima.
Por tanto, la buspirona no es útil en cuadros agudos de ansiedad. En casos crónicos pueden tener interés, sobre
todo en acciones y pacientes con historial de abuso de drogas o alcohol.
Puesto que la acción farmacológica es totalmente diferente, en caso de cambio de benzodiazepina o buspirona
debe retirarse lentamente la benzodiazepina para evitar el cuadro de abstinencia.
Hay una serie de situaciones patológicas que se suelen relacionar con la ansiedad y donde son de aplicación
medicamentos que no son propiamente ansiolíticos. La tabla III relaciona tratamientos que han probado
eficacia en cuadros específicos.
tabla iii
enfermedad
Ansiedad generalizada
(crónica, de más de 6
meses de duración).
Ataques de pánico
(cuadros súbitos
recurrentes de ansiedad
aguda con
tratamiento
Benzodiazepinas o buspirona, según los criterios señalados antes.
El alprazolam es eficaz en dosis de 2−3 mg/día. A dosis tan altas es frecuente la
somnolencia al principio del tratamiento, y aumenta el riesgo de adicción y síndrome
de retirada. La suspensión debe ser gradual.
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sintomatología
somática muy
acusada).
Agorafobia
Cuadros
obsesivo−compulsivos
Cuadros de estrés
postraumático
Pánico de escena
(ansiedad antes de
hablar en público).
El antidepresivo imipramina es también efectivo (usualmente a dosis superiores a
150 mg/día). Tarda de 2 a 6 semanas en hacer efecto y un 20% de los pacientes
tienen dificultades de tolerancia por reacciones de hiperestimulación, pero no
ocasiona problemas de sedación o adicción.
Mismo tratamiento que en el caso anterior. Pueden ser necesarios hasta 6 mg/día de
alprozolam.
Son en general difíciles de tratar. La mejor alternativa es la clomipramina, a dosis de
hasta 200 mg diarios. La respuesta comienza a las 4−6 semanas y es máxima a las 12
semanas.
Los antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina: fluoxetina (a dosis de
20−80 mg/día) o fluvoxamina (50−300 mg/día) son también eficaces y la incidencia
de efectos adversos puede ser algo inferior.
Los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina, doxepina) pueden reducir
los recuerdos y pesadillas traumáticas característicos de ese cuadro.
10 a 40 mg del betabloqueante propanolol una hora antes de la actuación reduce
significativamente la sintomatología somática y los temores derivados de la misma.
antagonistas de las benzodiazepinas
El flumazenilo puede desplazar a las benzodiazepinas de su unión a los receptores celulares y en
consecuencia revierte rápidamente la acción.
Puede tener utilidad en caso de intoxicación aguda, pero es una utilidad limitada, porque la mayoría de los
cuadros revierten en 24 horas sin más medidas que las rutinarias de mantenimiento de constantes biológicas.
El uso del flumazenilo no dispensa de la obligación de vigilar al paciente, ya que la semivida plasmática (1
hora) es bastante menor que la de las benzodiazepinas y por tanto, a la rápida recuperación inicial sigue una
rápida recaída si no se ha previsto la repetición de dosis durante todo el período de permanencia en plasma de
dosis tóxicas de benzoadizepinas.
Otra cuestión a considerar, si el intoxicado es un usuario crónico de benzodiazepinas, es el riesgo de añadir un
cuadro de abstinencia al de intoxicación.
Aparte de aplicaciones especiales propias del ámbito hospitalario, parece que el uso más apropiado del
flumazelino son las intoxicaciones que combinen benzodiazepinas con otros depresores centrales. El uso del
antagonista puede disminuir la complicación general de cuadro y ayudar que el paciente recobre la
consciencia, lo que facilita el tratamiento.
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