Antituberculosos

J04. ANTITUBERCULOSOS
TABLA I. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
MEDICAMENTO COMENTARIO
La estreptomicina fue el primer medicamento que tuvo impacto significativo en el
tratamiento de la tuberculosis. Las dosis en caso de función renal normal son de 1
g/día para adultos y 20−40 mg/kg en niños durante la fase inicial que se espacian a
2−3 veces por semana en la fase de mantenimiento.
Estreptomicina
Kanamicina
Amikacina
(Ver grupo J01K)
Rifampicina
Rifabutina
(Ver grupo J01M)
Los inconvenientes de vía inyectable, ototoxicidad y nefrotoxicidad le han hecho
perder la importancia que tuvo en tiempos, pero la difusión de cepas resistentes al
tratamiento convencional han reactivado no sólo a la estreptomicina, sino a otros
antibióticos aminoglucósidos.
La kanamicina es más oto− y refrotóxica que la estreptomicina y sólo está justificada
en casos de resistencia a otros tratamientos. En España está restringida a uso
hospitalario. La toxicidad de la amikacina es menor (pero sigue siendo significativa).
Es muy activa in vitro frente a M. tuberculosis y se está usando en cuadros resistentes
a dosis de 15 mg/kg ó IV cinco veces a la semana. No hay estudios controlados de
eficacia
La rifampicina se ha convertido en uno de los puntales del tratamiento
antituberculoso. Gracias a ella ha podido reducirse la duración de los tratamientos. La
dosis usual en adultos de 600 mg/día (450 mg/día en pacientes de menos de 50 kg) y
10−20 mg/kg/día en niños.
La administración intermitente a dosis mayores de 10 mg/kg puede producir una serie
de efectos secundarios (sintomatología del tipo gripal, disnea, etc.), que se cree son de
naturaleza inmunológica. En las dosis y pautas recomendadas continuos suele ser
bastante segura, siendo su principal efecto adverso provocar disfunciones hepáticas
que rara vez llegan a tener significación clínica. Vigilar a los pacientes con afección
hepática previa.
La rifabutina tiene mayor actividad in vitro pero alcanza concentraciones plasmáticas
menores que la rifampicina. La eficacia terapéutica debe ser muy parecida.
Isoniazida
La actividad en cepas resistentes a rifampicina es muy variable, debe haber un grado
importante de resistencia cruzada. Puede considerarse una alternativa a la rifampicina.
Considerada casi unánimemente como el mejor antituberculoso disponible en
términos de eficacia, inocuidad y aceptación por el paciente. Ampliamente usada en
quimioprofilaxis y tratamiento de tuberculosis pulmonar y diseminada (especialmente
útil en meningitis tuberculosa).
Dosis en adultos 5 mg/kg/día, o hasta 300 mg/día, que puede aumentarse en
infecciones graves o meningitis.
Niños: 10 mg/kg/día que puede también aumentarse. El efecto secundario más
frecuente es la neuritis periférica que se puede prevenir administrando
simultáneamente piridoxina (ej.: 10 mg por cada 100 mg de isoniazida, puede bastar
con menos). Esta medida es innecesaria en niños, donde la neuritis es muy rara.
1
Etambutol
Acido
aminosalicílico
(PAS)
Excepcionalmente puede producir hepatitis.
Otro agente eficaz, relativamente poco tóxico y con buena aceptación por el paciente.
Su principal problema es la producción de alteraciones visuales (disminución de
agudeza visual, ceguera de colores, restricción del campo visual) que es dependiente
de dosis y muy raramente se producen con las pautas posológicas que se recomiendan
actualmente, pero obliga a extremar precauciones en caso de insuficiencia renal. Dosis
usuales de 15 a 25 mg/kg/día. Los niveles de dosificación de 25 mg/día no deberían
mantenerse más de tres meses seguidos.
El paciente debe ser instruido de que informe al médico de cualquier alteración en la
percepción visual. Los efectos visuales son por lo general reversibles con la
suspensión del tratamiento.
Fue en otros tiempos un componente clásico de los regímenes antituberculosos, pero
ha sido sustituido por otros agentes. Su principal punto flaco es la mala tolerancia
gástrica, como casi todos los derivados del salicílico. Las reacciones de
hipersensibilidad son también relativamente frecuentes.
Dosis usuales en adultos 8−12 g/día. Niños 200−300 mg/kg/día. No se comercializa
ya en España
Considerado inicialmente como un antituberculoso de segunda línea por tener un
grado elevado de hepatotoxicidad, es un medicamento muy efectivo, sobre todo sobre
bacilos intracelulares y en meningitis tuberculosa.
Su introducción en regímenes antituberculosos permite la reducción del tiempo total
de tratamiento a seis meses.
Pirazinamida
Capreomicina
Fluoroquinolonas
La hepatotoxicidad parece dependiente de la dosis, y la clave de un tratamiento
razonablemente seguro está en no superar la dosis de 30 mg/kg/día y no prolongarlo
más allá de dos meses. Se usa por tanto sólo en la fase inicial del tratamiento. Es
conveniente un examen previo del funcionamiento hepático y comprobar transaminas
periódicamente (cada dos o cuatro semanas). En cualquier caso los cuadros
hepatotóxicos son benignos, salvo raras excepciones. No se recomienda en niños de
momento.
El riesgo de oto− y nefrotoxicidd hace que este medicamento no se incluya en los
regimenes antituberculosos de elección. Se usa sólo en casos resistentes a la terapia
convencional.
La ciprofloxacina y la ofloxacina son activas frente a M. Tuberculosis. La ofloxacina
es la mejor estudiada de las dos, pero aún no se han evaluado debidamente el papel de
las fluoroquinolonas en los regimenes antituberculosos.
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los medicamentos de la tabla anterior, de muy distintas características y mecanismos de acción, tienen un
factor común: si se usan aisladamente provocan rápidamente la aparición de resistencias. Por lo tanto, la clave
del tratamiento antituberculoso es la terapia combinada con dos o más fármacos a los que sea sensible el
germen.
Los tratamientos constan de dos fases: una fase inicial que persigue la reducción de la población de
Mycobacterium infectante, y una fase de seguimiento que se propone su erradicación definitiva. Puesto que en
esta fase de seguimiento no aparecen ya gérmenes en el esputo, no hay criterio objetivo que marque el punto
final de la terapia. La duración de los tratamientos se establece en función de la experiencia clínica.
2
Lógicamente se persigue el tiempo más corto posible compatible con una seguridad razonable de que el
paciente no va a recaer.
La duración total depende del régimen medicamentoso elegido. Los tratamientos de 18−24 meses, comunes
hace algún tiempo, ha sido reducidos a 9 meses con la introducción de la rifampicina y a seis meses
añadiendo pirazinamida al régimen.
Los puntales del tratamiento actual de la tuberculosis son la isoniazida y la rifampicina. Idealmente el
tratamiento más beneficioso, conjugando economía, eficacia y seguridad, consiste en usar únicamente los dos
fármacos mencionados, pero sólo es aplicable si existe la seguridad de que el germen infectante es susceptible
a ambos. La creciente difusión de cepas resistentes de Mycobacterium ha convertido en usuales los regímenes
de 6 meses. Estos regímenes tienen menor riesgo de fracaso (porque se usan tres o cuatro medicamentos) y de
inducir la aparición de resistencias (porque mejora el cumplimiento al ser más cortos).
Los tratamientos recomendados incluidos en la Tabla 1 se refieren a tuberculosis en adultos. Ajustar
convenientemente la dosis en niños y pacientes con circunstancias especiales:
• Embarazo: Evitar la estreptomicina por el riesgo de ototoxicidad fetal. La pirazinamida no ha sido
asociada a efectos teratógenos pero la experiencia es limitada y muchos clínicos prefieren evitar su
uso. Esto significa que los tratamientos en el embarazo son regímenes de 9 meses con isoniazida y
rifampicina, más etambutol en caso de resistencia.
• Insuficiencia renal: Evitar la estreptomicina y el etambutol. Si son imprescindible administrar bajo
estrecha supervisión.
SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO
En 1994 el Programa Mundial de la OMS contra la tuberculosis y la Unión Internacional contra la
Tuberculosis y la Enfermedad Pulmonar iniciaron de forma conjunta un Proyecto de Vigilancia de la
resistencia a fármacos antituberculosos a nivel mundial. Las directrices establecidas en este Proyecto han
aportado por primera vez, un marco común en que valorar la prevalencia de las resistencias en distintos
países, de forma estandarizada. De ahí el interés de los resultados de los primeros cuatro años de seguimiento
de este proyecto.
Se incluyeron en el estudio 35 países de los 5 continentes, con diferente categoría de control sobre la
enfermedad, aunque el criterio de selección de los mismos fue más funcional que de selección de una muestra
equilibrada, pues no se incluyen países como China o tan solo alguna región de algunos como la India, en que
la prevalencia de la enfermedad es muy alta. Se observaron resistencias en todas las zonas estudiadas
existiendo una clara relación entre la efectividad y firmeza de los programas sanitarios de control de la
enfermedad y una menor incidencia de resistencias. Tras estudiar una media de 555 casos en cada país los
investigadores concluyen que entre aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente, una media
aproximada del 9.9% de las cepas de Mycobacterium tuberculosis eran resistentes al menos a un fármaco. Por
otra parte, la resistencia a isoniazida o estreptomicina era más frecuente que a rifampicina o etambutol.
La prevalencia de resistencia primaria a varios fármacos es del 1.4%. En pacientes que habían sido sometidos
ya a tratamiento durante un mes o menos, la prevalencia de resistencia a cualquiera de los cuatro fármacos
ascendía al 36% y la resistencia a varios fármacos alcanzaba entonces el 13%.
En América, la mayor prevalencia de resistencias en la República Dominicana o Argentina, se relaciona con la
debilidad de su programa de control o el incremento de pacientes con VIH en los hospitales.
Sorprendentemente las resistencias en Africa son bajas, a pesar de la tasa de coinfección por VIH. Este hecho
puede estar relacionado con la introducción tardía de la rifampicina en estas zonas y la imposibilidad de
conseguir fármacos fuera de los programas nacionales de salud.
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En Europa, la mayor prevalencia se sitúa en los países del Este en que se ha observado un retroceso en la
evolución positiva del control observada en los últimos años debido a problemas de provisión de fármacos y
el uso de regímenes no estandarizados. La prevalencia de cepas resistentes a varios fármacos amenaza con
dispararse, a menos que se instauren políticas de control más severas.
La tuberculosis constituye aún hoy una enfermedad endémica en muchas zonas del continente asiático.
Vietnam, Tailandia y la zona de Delhi en la India muestran una alta prevalencia de tuberculosis resistente
fármacos de forma similar a lo que se observa en los Países Bálticos
Si no se ponen los medios adecuados, esta situación puede conducir a un auténtico desastre sanitario a nivel
mundial.
TABLA 2. REGIMENES ANTITUBERCULOSOS
REGIMEN
DE
6 MESES
REGIMEN
DE
9 MESES
REGIMEN
DE
12 MESES
REGIMEN
PARA
REGIMEN
COMENTARIO
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de
Añadir etambutol o estreptomicina en caso de
rifampicina + 2 g de pirazinamida.
dudas sobre la sensibilidad.
Diariamente durante dos meses.
− Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 600
mg de rifampicina durante 4 meses. En
enfermos de SIDA el tratamiento seguirá
hasta completar 9 meses o bien 6 meses
desde la negativización del esputo.
Continuo:
Un régimen alternativo, que tiene también alto
grado de eficacia, se base en administrar
isoniazida + rifampicina + pirazinamida +
etambutol 3 veces a la semana durante 6 meses.
300 mg de isoniazida + 600 mg de
rifampicina diario durante 9 meses.
Este es el régimen de 9 meses más usual.
Mantener en cualquier caso un mínimo de 6
Añadir etambutol en caso de dudas en cuanto a
meses desde la negativización del esputo.
susceptibilidad. Algunos autores recomiendan
añadir sistemáticamente etambutol (25
Intermitente:
mg/kg/día) durante los dos primeros meses.
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de
Este régimen intermitente es útil especialmente
rifampicina (y con etambutol en caso
en pacientes que puedan cumplir el tratamiento
necesario), durante un mes.
sin supervisión, pero es eficaz en otros casos
también.
− Seguimiento: 900 mg de isoniazida + 600
mg de rifampicina 2 veces a la semana
durante 8 meses (o un mínimo de 6 meses
desde negativización del esputo).
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de Añadir etambutol a la terapia inicial si existen
rifampicina diarios durante 5 meses.
dudas sobre susceptibilidad (ver más arriba).
− Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 15
mg/kg/día de etambutol hasta los 12 meses
contados desde la negativización del esputo.
300 mg de isoniazida al día (con piridoxina)
durante 6−12 meses.
Este régimen de 12 meses puede ser útil en
pacientes inmunodeprimidos y en ciertos casos
de tuberculosis complicada.
El régimen de 6 meses es casi tan eficaz como
el de 12 meses y suficiente en la mayoría de los
casos, pero los pacientes inmunodeprimidos
deben recibir un mínimo de 12 meses de
4
PROFILAXIS
tratamiento. En niños se recomiendan 12
meses. En pacientes que precisen supervisión
pueden usarse 900 mg de isoniazida 2 veces a la
semana.
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