antireumaticos_no_antiinflamatorios

M01A1B. ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
E
l título de este apartado no es totalmente correcto, porque algunos medicamentos incluidos en el grupo producen disminución de la inflamación como parte de un proceso general de alivio de la sintomatología reumática. Sin embargo es una definición
que tiene la ventaja de destacar la diferencia fundamental con los ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINE: ver grupo M01A1A).
Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de degeneración articular subyacente. En cambio en este grupo se incluyen medicamentos con las
siguientes características:
 Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy limitado de otras enfermedades reumáticas.
 Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo retardar el proceso de degeneración articular.
 Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 4-6 meses de iniciar el
tratamiento.
 No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Unicamente evitan la evolución
del proceso mientras dura el tratamiento.
 El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los
más importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias sanguíneas.
Los medicamentos incluidos en este apartado son las sales de oro, pero se usan también la
penicilamina, la cloroquina, la sulfasalazina y el metotrexato. Estudios recientes han demostrado que la minociclina a dosis de 100 mg dos veces al día es también eficaz, pero su
puesto dentro de este grupo no se ha establecido aún.
Las sales de oro tradicionales se usan por vía inyectable y la más conocida y utilizada es el
aurotiomalato sódico. La auranofina es un derivado de oro más moderno que permite la
administración por vía oral, como el resto de los fármacos del grupo.
TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Los medicamentos de este grupo presentan un dilema terapéutico: su toxicidad es elevada y
por consiguiente no conviene usarlos en casos que puedan manejarse con antiinflamatorios no
hormonales y/o analgésicos, pero no puede retrasarse demasiado la decisión de utilizarlos
porque los cambios degenerativos no revierten.
Se acostumbra a hablar de tres niveles (o líneas) en el tratamiento de la artritis reumatoide.
 Primer nivel: ANALGESICOS, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
 Segundo nivel: ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
 Tercer nivel: INMUNODEPRESORES (Grupo V02B1B): Azatioprina, Ciclofosfamida.
El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En
cualquier caso la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa.
Se suele recomendar que se considere pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue
progresando con rapidez tras 3-6 meses de tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. El
tratamiento con AINE o corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo
de antirreumáticos.
SELECCION DE MEDICAMENTOS DEL SEGUNDO NIVEL
No hay criterios claros de preferencia para medicamentos de este nivel. Un obstáculo importante es la escasez de estudios comparativos. Los resultados de un reciente meta-análisis distan de ser clarificadores. De todas formas parece que, con la posible excepción del metrotexa-
to, existe una cierta correlación entre la eficacia terapéutica y la incidencia de efectos secundarios. Por ello puede ser útil adoptar una clasificación subjetiva que distingue entre antirreumáticos “débiles” (la auranofina, los antimaláricos), y antirreumáticos “fuertes” (la
sulfasalazina, las sales de oro inyectables, la penicilamina, el metotrexato), siendo el concepto fuerte o débil aplicable tanto en el contexto eficacia como en el de toxicidad.
La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz y menos tóxico del grupo.
De los antimaláricos, la cloroquina es más potente que la hidroxicloroquina y por otra parte
es el único disponible comercialmente en España.
La potencia de los que hemos dado en llamar antirreumáticos fuertes es significativamente
superior a la de los mencionados, pero dentro de ellos no se pueden hacer distinciones válidas
de eficacia en base a los datos disponibles. Está bastante extendida la impresión de que las sales de oro inyectables son los agentes más poderosos entre los antirreumáticos no antiinflamatorios, y también los más tóxicos.
El perfil de toxicidad de los medicamentos de este grupo tiene notables diferencias, no tanto
en incidencia como en la naturaleza de los efectos adversos. Esto proporciona otro criterio de
selección en base a evitar determinadas complicaciones. Relacionado con él tenemos el porcentaje de pacientes que abandona el tratamiento, que en gran parte depende de la aparición
de efectos tóxicos, pero también de la eficacia general.
Otro parámetro que puede tener interés es el tiempo de aparición de los efectos desde el comienzo del tratamiento. Suele ser bastante apreciado por el paciente. La rapidez de acción y el
elevado porcentaje de respuesta ha dado un grado alto de aceptación al metotrexato. Pese a
las naturales reticencias a usar agentes antineoplásicos para este tipo de aplicaciones, muchos
clínicos lo consideran ya de primera elección.
Se recogen en la Tabla I todos los posibles criterios de selección que se han mencionado.
La recomendación clásica es un tratamiento en “pirámide” comenzando por un medicamento
“débil”, para ir aumentando la potencia de la terapia a medida que progresa la enfermedad. La
tendencia es iniciar la terapia antes y en procesos menos graves de lo que era corriente hace
años.
Una propuesta alternativa, que tiene conversos pero también detractores, es iniciar una politerapia muy agresiva para detener la progresión de la degeneración articular y luego ir retirando
gradualmente medicamentos para llegar a una terapia de mantenimiento con un antirreumático
débil. Una pauta propuesta es corticoide+metotrexato + sal de oro inyectable + auranofina
+ cloroquina y suspensión progresiva hasta dejar sólo cloroquina, con reintroducción temporal de alguno de los otros en caso de reactivación del proceso.
Este planteamiento nos lleva directamente a la cuestión de las combinaciones de antirreumáticos modificadores de la enfermedad, que es por otra parte a donde conduce en la práctica la
aplicación del concepto más tradicional de un tratamiento en escalonamiento creciente ajustado a la gravedad del cuadro.
COMBINACIONES DE ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
Los datos sobre la efectividad de las terapias combinadas son muy escasos. No hay ninguna
evidencia de que las asociaciones tengan efecto sinérgico, y sólo hay indicios de que pueden
tener efecto aditivo. La asociación de antimalárico con sales de oro es bastante usada y parece que cumple la regla de ser más potente, pero también más tóxica, que cualquiera de sus
componentes. Lo mismo ocurre con la asociación de sales de oro con penicilamina, que podría tener utilidad en casos refractarios a otras terapias. En cambio la escasa evidencia contrastada sobre la asociación antimaláricos/penicilamina indica que resultado es peor (o en
cualquier caso no es mejor) que con sólo uno de los medicamentos. Tampoco parece que se
obtengan beneficios adicionales con las combinaciones sulfasalazina/penicilamina, metrotrexato/auranofina, y metotrexato/azatioprina.
En cualquier caso debe hacerse un intento exhaustivo de buscar medicación adecuada dentro
de este grupo antes de plantearse pasar al tercer nivel.
Recordar que es necesario esperar el tiempo indicado para cada fármaco en la tabla 1 antes de
evaluar si el tratamiento es efectivo o no.
TABLA 1.
CARACTERISTICAS DE LOS ANTIRREUMATICOS NO ANTIINFLAMATORIOS
MEDICAMENTO
COMIENZO
DEL EFECTO
% DE SUSPENSIONES*:
Toxicidad
Cualquier
causa
15
18
PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS
Metotrexato
1 mes
Sulfasalazina
Sales de oro
inyect.
Penicilamina
Cloroquina
Hidroxicloroquina
Auranofina
2 meses
4 meses
21
30
30
41
Gastrointestinales. Hepatotoxicidad (frecuente la anormalidad
de pruebas funcionales, muy rara fibrosis hepática). Toxicidad
pulmonar.
Gastrointestinales.
Erupciones cutáneas. Discrasias sanguíneas. Nefrotoxicidad.
4 meses
4 meses
18
8
31
20
Como sales de oro.
Retinopatía, dependiente de dosis.
6 meses
11
28
Diarrea. Nefrotoxicidad y erupciones cutáneas con menor incidencia que las sales de oro inyectables.
* Porcentaje de suspensiones a los 9 meses de tratamiento, en ensayos controlados
MEDICAMENTOS DEL TERCER NIVEL
En cuando al tercer nivel, la eficacia de la azatioprina está también bien documentada, pero
sus efectos pueden tardar más de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida es más tóxica y claramente es un fármaco de último recurso.
En cualquier caso hay poco lugar para la complacencia en lo tocante a la seguridad a largo
plazo de los componentes de este nivel.
CORTICOSTEROIDES
Otra alternativa terapéutica bien conocida, los corticoides (ver GRUPO H02) no se incluyen en
esta clasificación por niveles porque se utilizan en cualquiera de ellos. Debido a sus efectos
secundarios en uso continuado, se suelen limitar a tratamientos de corta duración para ayudar
al paciente en períodos especialmente agudos o a la espera de que haga efecto la medicación
principal. Para este último caso un régimen de 3 dosis IV de 500 mg a 1 g de metilprednisolona, administrados en días alternos, puede conseguir rápidamente una remisión temporal de
la sintomatología con un mínimo de efectos adversos. La inyección intraarticular de un corticoide de larga duración puede reducir durante varias semanas el dolor y la sinovitis en la articulación afectada. No se suelen administrar más de 4 inyecciones al año en la misma articulación.
Si se considera necesaria la administración crónica por vía oral, procurar no superar el equivalente de 7,5 mg diarios de prednisona y administrar un suplemento de calcio y vitamina D
para minimizar la desmineralización ósea. En general las terapias corticoides continuadas deben asociarse a antirreumáticos no antiinflamatorios, aunque está en debate si los corticoides
en dosis bajas retardan por sí mismos la progresión de la enfermedad. La prednisolona, administrada a dosis bajas de forma intermitente constituye una opción válida para pacientes con
artritis reumatoide que no responden a otros tratamientos.
OTROS MEDICAMENTOS DEL GRUPO
Los medicamentos citados son reconocidos como eficaces en la literatura científica internacional, pero en este grupo terapéutico se incluye también una serie de fármacos cuya influen-
cia en la evolución de la enfermedad reumática es cuando menos dudosa. Entre ellos están los
REGENERADORES DEL CARTILAGO (muscopolisacáridos, glucosamina, etc.) y las INMUNOGLOBULINAS HETEROLOGAS.
RECOMENDACIONES DE USO
La mayoría de los medicamentos que tratamos no han sido desarrollados pensando en la artritis reumatoide, y con frecuencia la información oficial no recoge la indicación. Incluimos en
la Tabla 2 las pautas posológicas y principales precauciones de los medicamentos del 2º y 3º
nivel.
TABLA 2. PAUTAS POSOLOGICAS Y PRINCIPALES PRECAUCIONES PARA
TERAPIA ANTIARTRITICA DEL SEGUNDO Y TERCER NIVEL
MEDICAMENTO
POSOLOGIA
Sulfasalazina
Comenzar con 500 mg/día. Aumentar 500 mg semanales hasta una dosis de mantenimiento de 2 g diarios.
Algunos pacientes pueden necesitar
3 g/día. Administrar en dos tomas,
junto con las comidas. El aumento
progresivo es necesario para minimizar las molestias gastrointestinales.
Cloroquina
200-400 mg diarios. En dos tomas.
Hidroxicloroquina
Auranofina
3 mg dos veces al día. Aumentar si
es necesario hasta 6 mg dos veces
al día en un período de 3-6 meses.
Sales de oro
inyectables
Dosis de prueba de 10 mg para ensayar sensibilidad.
Después 50 mg semanales. Posibles
alternativas son mantener indefinidamente 25-50 mg semanales, o
bien reducir progresivamente la frecuencia de administración tras una
dosis acumulada de 1000 mg de oro,
para llegar a una terapia de mantenimiento de 25-50 mg un vez al mes.
Siempre por vía intramuscular.
Dosis inicial de 125 mg/día, aumentando en 125 mg/día al mes hasta
respuesta satisfactoria o alcanzar
750 mg/día. Una sola toma oral al
día, fuera de las comidas.
Penicilamina
PRECAUCIONES
Análisis hematológico (hemograma y recuento de plaquetas)
y pruebas funcionales hepáticas. Mensualmente los primeros
tres meses, trimestralmente después. Suspender si el recuento de células blancas es menor de 3500/ml, las plaquetas son menos de 12.000/ml, o las transaminasas o fosfatasa
alcalina triplican los valores normales.
En tratamiento de colitis ulcerosa se suele prescindir del control hematológico, pero muchos reumatólogos prefieren mantenerlo de momento.
Examen oftalmológico tras dosis acumulada de 100 g y después cada 6 meses.
La detección precoz de retinopatía no es fácil, pero la incidencia es mínima si puede mantenerse un nivel de dosificación no superior a 200 mg/diarios (0 6,5 mg/kg/día).
Aumentar el contenido en fibra de la dieta para minimizar la
diarrea.
Análisis de sangre (hemograma y recuento de plaquetas) y
de orina (proteinuria) antes de comenzar y mensualmente
después. Posible, aunque raros, trombocitopenia, anemia
aplástica y leucopenia.
Suspender si el recuento de células blancas o plaquetas
descienden de los valores señalados en la sulfasalazina. Vigilar la posible disminución progresiva de leucocitos.
La proteinuria superior a 1 g/24 h o en aumento progresivo
suele requerir suspensión del tratamiento e investigación de
posible enfermedad renal coincidente.
Análisis de sangre y orina como en auranofina (ver). Algunos
clínicos recomiendan que los análisis sean semanales. En este
caso ensayar proteinuria con tira reactiva y si hay reacción positiva dos semanas consecutivas valorar proteinurias en 24 h.
Suspender también si aparece estomatitis o prurito generalizado.
Análisis de sangre y orina como las sales de oro, semanalmente los primeros dos meses, mensualmente después.
Muchos clínicos suspenden si la proteinuria excede 1 g/24 h.
pero puede mantenerse el tratamiento con proteinurias que
no excedan 2g/24 h. si no hay otros signos de disfunción renal.
Metotrexato
Administrar semanalmente 10-15 mg,
en una sola toma o en tres tomas espaciadas 12 horas. Subir regularmente desde 5 mg/semana. Vía oral.
Usar la vía parenteral si se precisan
dosis mayores de 20 mg o si el paciente no tolera el metotrexato oral.
Administrar 1 mg/día de ácido fólico
para minimizar reacciones adversas.
Azatioprina
1 mg/kg/día por vía oral, durante 6-8
semanas. Si no se obtiene respuesta,
aumentar progresivamente a razón de
0,5 mg/kg/día hasta respuesta satisfactoria o un máximo de 2,5 mg/kg/día.
75-150 mg/día, vía oral (1-3 mg/kg/
día).
Ciclofosfamida
Hemograma y recuento de plaquetas mensualmente, transaminasas cada 3 meses.
Las discrasias sanguíneas pueden responder al ácido fólico.
El aumento de transaminasas al doble o triple requiere suspensión del tratamiento, que usualmente puede volver a iniciarse a dosis inferiores. Las pruebas de funcionalismo hepático no sirven para detectar la fibrosis, que es la complicación hepática más frecuente, pero pocos clínicos recomiendan ya la biopsia rutinaria. Evitar el consumo de alcohol.
Estar atentos a posible reacción pulmonar idiosincrásica. Revierte con la suspensión e instauración de dosis altas de corticoides. ¡Tener en cuenta la teratogenicidad del metotrexato!.
Hemograma y recuento de plaquetas semanal durante el
primer mes y mensual después. La leucopenia es mucho
más frecuente que la anemia o trombocitopenia. ¡Atención a
la interacción con el alopurino! No administrar concurrentemente.
Hemograma, recuento de plaquetas y análisis de orina frecuentes. Ajustar la dosis según la intensidad de leucopenia,
teniendo en cuenta el retraso de 10-14 días en la respuesta
(en la práctica: ajustar dosis mensualmente). Suspender
cuando el recuento de leucocitos sea inferior a 2.000/mm3 y
reanudar cuando suba otra vez a 3.000-4.000/mm3. Procurar
aporte abundante de líquido y micción frecuente. Suspender
si aparece cistitis hemorrágica.