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BISFENOL A
DOCUMENTACIÓN TOXICOLÓGICA PARA EL
ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE EXPOSICIÓN
PROFESIONAL DE BISFENOL A
DLEP 60
2011
VLA-ED®: 10 mg/m3
VLA-EC®: Notación: Sinónimos:
CAS:
Nº CE:
2,2-bis(4-hidroxifenil)propano
80-05-7
201-245-8
PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
El bisfenol A es un sólido blanco, que se presenta en polvo o escamas dependiendo del
proceso de fabricación.
Peso molecular:
228.29
Fórmula molecular:
C15H16O2
Fórmula estructural:
CH3
HO
C
OH
CH3
Solubilidad en agua:
300 mg/l
Punto de fusión:
155-157°C, dependiendo del proceso de fabricación
Punto de ebullición:
360°C a 101.3
descomposición)
Presión de vapor:
5,3×10-9 kPa a 25°C
Densidad relativa:
1.1-1.2 kg/m3 a 25°C
Límite de explosividad:
La mínima concentración explosiva es 0.012 g/l con
una concentración de oxígeno > 5%
Propiedades oxidantes:
No es un agente oxidante
kPa
(también
puede
ocurrir
USOS MÁS FRECUENTES
El bisfenol A se fabrica a partir de fenol y
acetona
por
una
reacción
de
condensación, catalizada por ácidos o por
álcalis. En la siguiente tabla se dan los
usos y consumos en la UE (EU RAR
2002):
Uso
Tm/año
Consumo en la UE (en %)
Producción de policarbonato
486,880
71.1
Producción de resinas epoxi
171,095
25.0
Resinas fenoplásticas
8,800
1.3
Producción de resinas de poliester insaturado
3,000
0.4
Revestimiento de latas de conserva
2,460
0.4
Producción y proceso de PVC
2,250
0.3
Fabricación de bisfenol A alquiloxilado
2,020
0.3
Producción de papel térmico
1,400
0.2
Fabricación de polioles / poliuretano
950
0.1
Producción de poliamida modificada
150
<0.1
Fabricación de ruedas
110
<0.1
Líquido de frenos
45
<0.1
5,990
0.9
Otros usos menores
Consumo en la UE
INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA
La toxicocinética del bisfenol A se ha
estudiado en profundidad en ratas, tanto
in vivo como in vitro, y con menor detalle
también en ratones, monos y humanos
(EU RAR 2002; Domoradski et al 2002;
Kurebayashi at al 2003; Volkel et al 2002).
En todas las especies estudiadas, se ha
visto que después de administración oral,
el bisfenol A se absorbía rápidamente en
gran proporción (entre un 85-100% de la
dosis
administrada)
en
el
tracto
gastrointestinal. La absorción dérmica in
vitro utilizando piel humana, resultó ser de
aproximadamente un 10%. No hay datos
684,650
toxicocinéticos de bisfenol A después de
exposición por inhalación, aunque se
supone que la absorción será apreciable.
Atendiendo a la distribución en los tejidos
después de administración oral, se ha
observado que el bisfenol A desaparece
rápidamente de la sangre, ya que se
observa efecto primer paso por el hígado,
donde se metaboliza en gran parte. En
ratas adultas sólo un 10-20% de la dosis
administrada alcanza los tejidos. En un
estudio en el que se administró
subcutáneamente bisfenol A a ratones
hembra embarazadas se detectó el
compuesto libre en la placenta y en los
tejidos del feto.
En todas las especies estudiadas, la ruta
metabólica principal es la conjugación de
bisfenol A con ácido glucurónico. Además
los estudios, tanto in vivo como in vitro
sugieren que el bisfenol A sufre una
oxidación a bisfenol-O-quinona por el
citocromo P450 y también conjugación
con sulfato.
La principal ruta de eliminación en ratas
es por las heces, eliminándose por esta
ruta entre un 50% y un 83% de la dosis
total administrada, mientras que la
eliminación urinaria constituye la segunda
ruta en importancia, entre 13% y 42% de
la dosis total administrada.
En los siete días posteriores a la
administración, un 70-80% de la dosis
total administrada se elimina por las heces
en las ratas. La eliminación es rápida,
eliminándose la mayor parte en las
primeras 72 horas. En ratas, se observó
una diferencia en la eliminación entre
sexos, eliminando las hembras una mayor
proporción (24-28%) que los machos (1416%). También se han observado
diferencias en la eliminación entre ratas
hembra
F344
que
eliminan
aproximadamente el doble que ratas
hembra CD en la orina. Algunos estudios
sugieren
que
puede
eliminarse
parcialmente por la leche, sin que existan
datos para cuantificar la proporción.
En contraste con lo que ocurre en
roedores, en monos cynomolgus a los que
se administró oralmente bisfenol A, la
mayor parte de la dosis (82–85%) se
elimina por la orina y sólo un 2-3% por las
heces.
En un limitado estudio en humanos, a los
que se administró bisfenol A oralmente, la
dosis administrada se recuperó totalmente
en la orina en forma de glucuronoil
conjugado.
Estas diferencias entre especies en la ruta
principal de eliminación pueden deberse a
diferencias en el umbral de la eliminación
biliar. Así el peso molecular del
glucuronoil conjugado está por encima del
umbral en las ratas (approximadamente
350 Daltons), pero por debajo del umbral
en humanos (approximadamente 550
Daltons).
Toxicidad aguda
No existe información sobre toxicidad
aguda en humanos. Tanto en rata como
en ratón, la LD50 oral es superior a 2000
mg/kg. En cuanto a la LD50 por vía
dérmica en el conejo también es superior
a 2000 mg/kg (Hazleton Laboratories
1985; NTP 1982; Mellon Institute
1948,1965).
Por vía inhalatoria, la exposición a 170
mg/m3 durante 6 horas, no produjo
ninguna muerte en ratas, observándose
únicamente pequeños daños en el epitelio
del tracto nasal (Nitschke et al, 1985a).
Estos datos sugieren la baja toxicidad
aguda del bisfenol A, por cualquier ruta de
entrada en el organismo.
Irritación
Existe poca información fiable sobre
trabajadores que manejando bisfenol A
hayan experimentado irritación en piel,
ojos y tracto respiratorio (Dow Chemical
1957; Du Pont 1962). No se puede
asegurar a partir de esta información si las
reacciones observadas en la piel han sido
debidas a irritación o a sensibilización.
Sin embargo, en un estudio bien
estructurado con animales (Leuschner
2000a) se ha visto que el bisfenol A no es
un irritante de la piel. En otro estudio
también con animales se vio que el
bisfenol A irrita los ojos y que el efecto
persistía 28 días después de finalizar la
exposición en 1 de cada 3 conejos
(Leuschner 2000b).
En un estudio con ratas expuestas a 170
mg/m3 durante 6 horas (Nitschke et al,
1985a), se observaron leves y transitorios
daños en el epitelio nasal.
En resumen, el bisfenol A es capaz de
ocasionar un daño considerable en los
ojos. Mientras que el poder irritante en el
tracto respiratorio es limitado (Nitschke et
al, 1985a) y no se observaron efectos
irritantes en la piel.
Propiedades sensibilizantes
Con relación a la sensibilización cutánea
en humanos, existen varios datos sobre
dermatitis después de la aplicación de
bisfenol A en parches (EU RAR 2002).
Aunque no está claro si el causante de la
hipersensibilidad es el propio bisfenol A o
una resina epoxi.
Los estudios disponibles en animales son
negativos (Thorgeirsson and Fregert,
1977; Procter and Gamble Co. 1969),
aunque existe la posibilidad de que a
mayores
concentraciones
de
las
ensayadas, los resultados hubiesen sido
diferentes.
Basándose en los estudios más robustos,
el bisfenol A puede ser un sensibilizante
cutáneo potencial, aunque limitado. El
bisfenol A en presencia de luz ultravioleta
puede producir reacciones en la piel en
humanos y se han obtenido resultados
positivos por fotosensibilización en
experimentos en ratones (Allen and
Kaidbey 1979; Maguire 1988; Gerberick
and Ryan 1990).
Aunque la naturaleza de las propiedades
del bisfenol A sobre la piel no son bien
conocidas, la repetida exposición en
humanos puede dar lugar a reacciones en
la piel.
En resumen, considerando todos los
datos disponibles se considera que el
bisfenol A es capaz de producir
sensibilización cutánea en humanos. No
hay datos para evaluar la posible
capacidad
del
bisfenol
A
como
sensibilizante respiratorio.
Toxicidad crónica
No existen datos sobre los efectos de la
exposición repetida a bisfenol A en
humanos.
En animales no existen datos de
exposición repetida por vía dérmica.
Existen estudios de exposición repetida
por vía inhalatoria en ratas (Nitschke et al
1985b, 1988). El principal efecto
encontrado, es el mismo que después de
una única exposición, una ligera
inflamación del epitelio del tracto
respiratorio superior.
Se observó inflamación e hiperplasia,
desde muy leve a leve, en el epitelio
olfativo después de exposición a 50 y 150
mg/m3 (6 horas/día, 5 días/semana
durante 2 o 13 semanas y se identificó un
NOAEL de 10 mg/m3 en ratas en este
estudio de 13 semanas de duración.
No se observaron efectos en un estudio
de dos años a dosis de hasta 140
mg/kg/día,
ni
en
un
estudio
multigeneracional a dosis de hasta 500
mg/kg/día (NTP 1982; Tyl et al, 2002),
aunque se trata de un experimento no
significativo en humanos. Se estableció
un NOAEL de 74 mg/kg/día en ratas en
este estudio.
Estudios
realizados
en
la
dieta
administrada a ratones pusieron de relieve
que el órgano diana es el hígado,
observándose cambios en el estado y
tamaño de la nucleación de los
hepatocitos en estudios durante 2 años y
90 días (NTP 1982; Furukawa et al 1994).
El efecto encontrado fue claramente
mayor en machos que en hembras. No se
pudo identificar un NOAEL para machos,
porque se observaron efectos a todos los
niveles en la dieta ensayados, desde el
nivel de 120 mg/kg/día en el estudio de 2
años, en el que se encontraron efectos en
el 84% de los animales. Sin embargo se
pudo identificar un NOAEL de 650
mg/kg/día para hembras en el estudio a
dos años para estos cambios celulares.
No se ha podido identificar ni el
mecanismo de estos cambios, ni su
posible importancia en humanos, aunque
no se puede concluir que no pueda ser
significativo. Otros cambios encontrados
en ratón fueron reducciones en la
ganancia de peso corporal a niveles de
650 mg/kg/día. Se puede identificar un
LOAEL de 120 mg/kg/día en machos para
hepatocitos gigantes multinucleares y un
LOAEL de 650 mg/kg/día para la
reducción en la ganancia de peso corporal
en hembras en el estudio a dos años.
En un estudio en perros durante 90 días,
se identificó un NOAEL de 80 mg/kg/día
aproximadamente. En dicho estudio se
observó un aumento del peso del hígado
a niveles de aproximadamente 270
mg/kg/día (General Electric 1976). En
ausencia de cambios histopatológicos
estos datos son de dudosa significación
toxicológica.
Carcinogenicidad
No existen estudios en humanos que
permitan asegurar ni que el bisfenol A
sea cancerígeno, ni que no lo sea.
En animales existe un estudio de
carcinogenicidad en dos especies, ratas
F344 y ratones B6C3F1 (NTP 1982).
Aunque se observó un pequeño aumento
en la incidencia de leucemia en ratas
hembra F344 junto con un aumento en la
frecuencia de fibroadenomas en glándulas
mamarias, estos aumentos no resultaron
estadísticamente significativos, por lo que
se puede concluir que el bisfenol A no es
cancerígeno para ninguna de estas dos
especies.
No
existen
estudios
sobre
carcinogenicidad por exposición por
inhalación o dérmica, aunque en ningún
estudio por inhalación repetida se
observaron indicios de carcinogenicidad
potencial, por lo que se puede concluir a
partir de los datos en animales que el
bisfenol A no es cancerígeno.
Modulación de la actividad endocrina
El bisfenol A ha demostrado tener
actividad endocrina en una serie de
ensayos tanto in vitro como in vivo (EU
RAR 2002). La potencia de la actividad
detectada en estos ensayos oscila entre 3
y 5 órdenes de magnitud menos que la
del estradiol.
Efectos sobre la reproducción
Mutagenicidad
Se han investigado los efectos del
bisfenol A sobre la reproducción en tres
estudios con animales (Tyl et al 2002,
NTP 1985b, Chemical Compound Safety
Research Institute 2000) sin que se hayan
observado efectos adversos a dosis de 50
mg/kg, por lo que se puede establecer un
NOAEL de 50 mg/kg/día.
No existen datos en humanos sobre
mutagenicidad. No obstante, el bisfenol A
pareció demostrar su poder aneugénico in
vitro en un estudio con células de hamster
chinos V79 y en un ensayo con células
embrionarias de hamster sirio (Pfeiffer et
al 1997; Tsutsui et al 1998).
En ratas se ha identificado un LOAEL
materno y un NOAEL fetal de 160 and
640 mg/kg/day respectivamente. Mientras
que en el ratón se puede establecer un
NOAEL materno y un NOAEL fetal de 250
y 1000 mg/kg/día, respectivamente (NTP
1985a).
El bisfenol A, sin embargo no parece ser
aneugénico in vivo, ya que un estudio en
micronúcleos de médula ósea de ratón
(Shell Oil Company 1999) ha dado
resultados negativos.
En resumen, la toxicidad aguda del
bisfenol A por cualquier ruta de entrada
en el organismo es baja, no es un irritante
cutáneo, pero sí del tracto respiratorio.
Puede causar serios daños en los ojos y
es posible que produzca sensibilización
cutánea en humanos, aunque no haya
ningún dato sobre posibles efectos
sensibilizantes en el sistema respiratorio.
A partir de los datos en animales se
Considerando los datos disponibles sobre
genotoxicidad y la ausencia de tumores
en animales en los estudios sobre
carcinogenicidad, no parece que el
bisfenol A sea mutágeno in vivo.
puede concluir que el bisfenol A no es
cancerígeno, ni parece que sea mutágeno
in vivo.
RECOMENDACIÓN
En orden a establecer un límite de
exposición laboral (OEL), SCOEL (2004)
tuvo en cuenta el estudio de inhalación en
ratas, donde se identificó un NOAEL de
10 mg/m3, con ligera inflamación del
epitelio olfativo a concentraciones de 50 y
150 mg/m3, sin evidencia de toxicidad
sistémica. Teniendo en cuenta que los
humanos son menos sensibles que las
ratas para este efecto, el SCOEL
recomienda un OEL-TWA de 10 mg/m3.
Por otra parte, suponiendo que la
exposición de un trabajador durante 8
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horas/día fuese de 10 mg/m3, y que todo
bisfenol A absorbido se retuviese en el
organismo, esto supondría una carga
corporal de 1 mg/kg/día, muy inferior al
NOAEL determinado en el estudio sobre
la
reproducción,
donde
se
pudo
establecer un NOAEL de 50 mg/kg/día.
Basándose en el estudio del SCOEL, se
recomienda un VLA-ED® de 10 mg/m3.
No existe base toxicológica para
recomendar un VLA-EC®, ni para
recomendar notación “via dérmica” o
“Sen”.
Existe un procedimiento adecuado para la
determinación de bisfenol A en ambiente
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