TRATAMIENTO DE INICIO y FRACASO VIROLOGICO: ESTUDIOS DE RESISTENCIA

TRATAMIENTO DE INICIO y FRACASO VIROLOGICO:
ESTUDIOS DE RESISTENCIA
Dra. María Jesús Pérez-Elías
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
En 1996 se constituyó la cohorte de pacientes con infección por VIH/SIDA que empezaban su primer tratamiento
antiretroviral con un tratamiento de gran eficacia (TARGA) en el Hospital Ramón y Cajal. Una proporción importante de
los pacientes que constituyen esta cohorte han adquirido la infección por VIH al compartir material de inyección (ADVP) y
están co-infectados por el virus de la Hepatitis C. Los aspectos, por tanto, de eficacia, toxicidad, recuperación
inmunológica y desarrollo de resistencias corresponden a una población que habitualmente está excluida de los ensayos
clínicos.
Entre 1996 y 2000 iniciaron TARGA 412 pacientes, 75% varones, 64% ADVP y 60% co-infectados. Durante este tiempo
el perfil de los pacientes y de los tratamientos se ha ido modificando, las pautas de tratamiento de inicio han ido pasando
de estar basadas en inhibidores de la proteasa (IPs) a estarlo en inhibidores de la retrotranscriptasa no análogos de los
nucleósidos (NNRTIs) y la mediana de CD4 de los pacientes que inician TARGA ha ido aumentando.
Al analizar la eficacia de los regímenes basados en IPs en la práctica clínica diaria encontramos unas tasas de respuesta
similares a las obtenidas en los ensayos clínicos. El principal motivo de cambio de tratamiento fue la toxicidad y la
intolerancia que no comprometieron el éxito a largo plazo si se manejaban adecuadamente mientras que una mala
adherencia y estar diagnosticado de SIDA al iniciar el tratamiento fueron los factores que influyeron en el fracaso del
TARGA. Hicimos un análisis específico de la población ADVP en programas de mantenimiento con metadona (PMM) y
observamos que gracias a los PMM podíamos manejar adecuadamente la infección por VIH en estos pacientes, que de
esta manera alcanzaron tasas de éxito similares al resto de nuestra población. Estudiamos específicamente la tasa de
respuesta discordante, supresión virológica adecuada (<1.7 log10 copias/mL) y recuperación inmunológica insuficiente (<
100 x 106 células/L). Al año de tratamiento un 16% de nuestros pacientes resultaron discordantes. Los pacientes ADVP
tuvieron mayor probabilidad de presentar estas respuestas, mientras que la inclusión de un IP en el régimen redujo las
probabilidades.
Comparamos algunas de las estrategias terapéuticas que habíamos ido utilizando a lo largo del tiempo. Los IPs que
utilizamos en los primeros años fueron indinavir y nelfinavir. En el primer año de seguimiento encontramos una eficacia
virológica e inmunológica similar, pero el tratamiento con nelfinavir se asoció a una mayor durabilidad probablemente
debido a que los pacientes tuvieron mejor adherencia y mayor tolerancia. Así mismo al comparar en conjunto los
regímenes basados en IPs frente a los basados en NNRTIs observamos una mayor durabilidad de estos últimos
independiente del estadio basal de la enfermedad y en general debido a la menor toxicidad de los NNRTIs.
Recientemente hemos comparado los regímenes que contenían zidovudina más lamivudina asociados a abacavir o a
NNRTIs, y encontramos que estos últimos presentaron mayor eficacia y tolerancia. Por último hemos comparado las dos
estrategias terapéuticas más utilizadas en la actualidad como terapia de inicio, los regímenes basados en
lopinavir/ritonavir frente a los basados en efavirenz, no encontramos diferencias en cuanto a efectividad virológica ni
inmunológica. Los cambios de tratamiento se produjeron en igual medida en ambos grupos aunque en los pacientes en
efavirenz en general fueron debidos a fracaso virológico, mientras que en los pacientes en lopinavir/ritonavir este se
debió a intolerancia o toxicidad. Sólo encontramos una mayor tasa de hipertrigliceridemia en los pacientes que recibieron
lopinavir/ritonavir, sin apreciarse diferencias en cuanto al colesterol.
Globalmente un 64% de los pacientes presentaron toxicidad que aunque leve condujo al cambio de tratamiento e una
alta proporción de los pacientes. No se observaron efectos adversos inesperados. En el fracaso presentaron mutaciones
de resistencia dos terceras partes de los pacientes. Las mutaciones en la retrotranscriptasa fueron más frecuentes que
en la proteasa.
Mantener una cohorte de pacientes naive en seguimiento que inician tratamiento nos permite conocer en tiempo real qué
resultados obtienen nuestros pacientes, en su mayoría pacientes coinfectados y exADVP al utilizar los diferentes
regímenes de tratamiento y poder rectificar las estrategias en función de estos resultados.
FRACASO VIROLOGICO: ESTUDIOS DE RESISTENCIA
En el área de las resistencias a los fármacos antirretrovirales hemos trabajado en la interpretación y evaluación de las
pruebas de resistencias tanto genotípicas como fenotípicas.
Entre 1996 y 1997 iniciamos TARGA en 400 pacientes (regímenes basados en indinavir, ritonavir y saquinavir) al año de
tratamiento observamos una tasa de fracaso virológico del 45%, los factores que influyeron de forma significativa fueron
el haber utilizado previamente terapias subóptimas con NRTIs y la carga viral basal En el primer análisis no tuvimos
estudios de resistencias pero al realizar una prueba de resistencias genotípica y fenotípica de forma secuencial a
pacientes que habían fracasado con un régimen basado en una doble terapia con NRTIs, con el 1er régimen que
contiene un IP, con el 2º régimen que contiene IPs y antes y después de iniciar un régimen con nevirapina pudimos
conocer que las resistencias eran la norma en estos pacientes, que se correlacionaron muy bien con la historia de
tratamiento antiretroviral previa del paciente y que existió un acuerdo importante entre las pruebas de resistencias
genotípicas y fenotípicas para la mayor parte de los fármacos. Uno de los hallazgos más relevantes en este análisis
retrospectivo fue la demostración de que si en un régimen se habían seleccionado tres fármacos con actividad
basándonos en los estudios de resistencias fenotípicos la respuesta virológica era significativamente mejor que si sólo se
seleccionaban 1 o 2. Esto era muy claro en la primera línea de terapia, 3 fármacos sensibles en el régimen suponían un
100% de respuesta mientras que en la segunda y tercera línea a pesar de haber seleccionado 3 fármacos sensibles las
tasas de respuesta disminuían al 71% y 60%. Especulamos entonces que las pruebas de resistencias fallaban a medida
que avanzaban las líneas de tratamiento y que esto se podía deber a la no detección de especies minoritarias
desarrolladas en líneas previas, a la utilización de puntos de corte no adecuados, o a no considerar la potencia de los
fármacos al interpretar las resistencias.
El siguiente paso fue evaluar si tener en cuenta la potencia de las drogas conjuntamente con la información de
resistencias mejoraba la predicción de respuesta virológica. Elaboramos “un sistema de puntuación de potencia más
resistencia”. En nuestra experiencia tanto para el genotipo como para el fenotipo este sistema resultó más predictivo que
la información de resistencias por sí sola.
A la cuestión de si se deberían utilizar en la clínica diaria pruebas de resistencia genotípica o fenotípica intentamos
contestar mediante el estudio REALVIRFEN en el que aleatorizamos a 300 pacientes de forma ciega a realizarse un
estudio genotípico interpretado mediante la técnica del fenotipo virtual® o un fenotipo real mediante técnicas de
recombinación genética, antivirograma® de VIRCO. No sólo pudimos demostrar equivalencia entre ambas sino que en
términos de caída de la carga viral, tanto a las 24 como a las 48 semanas, el genotipo interpretado consiguió caídas
mayores de la carga viral que el fenotipo. Para valorar las discordancias entre ambas pruebas realizamos un fenotipo
virtual® a todos los pacientes a los que se les había realizado un antivirograma®. Para la mayor parte de los fármacos
existió una adecuada concordancia, sólo encontramos bajos niveles de acuerdo para la estavudina, la didanosina el
abacavir y la zalcitabina.
Finalmente, hemos analizado 984 secuencias de la retrotranscripasa y proteasa correspondientes a 705 Pacientes,
recogidas en nuestra base de datos de resistencias, entre 1995 y 2004. El patrón mutacional ha evolucionado de forma
significativa en estos años, sobre todo en relación con la exposición a antirretrovirales. La mitad de estos pacientes
tienen seriamente comprometida la respuesta virológica por mutaciones en la RT y la PR que comprometen a dos o tres
familias de fármacos.