Síndrome de Hemorragia Alveolar Difusa: Revisión Comisión Neumonología Clínica Dres: Ernesto J. Prieto B.*, Enrique Barimboim** y Daniel Schoenfeld*** * ** *** : Servicio de Neumonología, Hospital Alemán, Buenos Aires; Ayudante de Medicina Interna y Farmacología UBA; Ayudante de Laboratorio Pulmonar de la Carrera de Especialistas en Neumonología, UBA : Servicio de Neumonología, Hospital Central de Mendoza; Docente de Medicina Interna de la Universidad Nacional de Cuyo; Docente de la Carrera de Especialistas en Neumonología, Universidad Nacional de Cuyo : Neumonólogo, Ciudad de Puerto Madryn, Chubut RESUMEN: El síndrome de hemorragia alveolar difusa se caracteriza por la presencia de hemoptisis, anemia ferropénica e insuficiencia respiratoria aguda. Suele provenir de los vasos de pequeño calibre, constatándose 3 subtipos histológicos: capilaritis pulmonar, hemorragia alveolar leve y daño alveolar difuso. La clasificación clínica de hemorragia alveolar difusa más apropiada es la aportada por Ronald Green, que muestra 13 subtipos clínicos, de acuerdo al tipo de patología que la ocasiona. Se explica la fisiopatología de la hemorragia alveolar y el papel que juegan los distintos anticuerpos, tales como los ANCAy otros inmunocomplejos circulantes. Se profundiza además en las manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales de las patologías que con mayor frecuencia causan hemorragia alveolar difusa. Finalmente, se ponen a consideración los diversos tratamientos, de acuerdo a la enfermedad de base. SUMMARY: The Diffuse Alveolar Hemorrhage Syndrome is characterized by the presence of hemoptisis, ferropenic anemia and acute respiratory failure. The bleeding site most frequent are the small vessels, stating three defines histological subdivisions: pulmonary capilaritis, bland pulmonary hemorrhage and diffuse alveolar damage. The most appropriate clinical classification is supported by Ronald Green, who subdivides the diffuse pulmonary hemorrhage in 13 different items, according to the disease which causes the pulmonary bleeding. Herewith it will be explained the physiopathological mechanisms of pulmonary bleeding and the role played by the ANCA and other circulating immunocomplexes. Also the clinical, radiological and functional manifestations will be discussed. Finally, an overview of the different treatments will be done. I. INTRODUCCION El síndrome de Hemorragia Alveolar Difusa (HAD) se caracteriza por episodios únicos o repetidos de hemorragia pulmonar, anemia ferropénica e insuficiencia respiratoria aguda. En general forma parte de una enfermedad sistémica, manifestándose muchas veces como signo inicial de la misma. (1) II. CLASIFICACION HISTOLOGICA El sangrado pulmonar suele provenir de los vasos de pequeño calibre, y dependiendo de la afectación de la membrana alveolo-capilar, la HAD se puede clasificar histológicamente de la siguiente manera: 1) Capilaritis Pulmonar: está dada por la infiltración neutrofílica de los septos alveolares, produciendo necrosis de dichas estructuras. Esto lleva a una pérdida paulatina de la integridad estructural capilar, permitiendo de ésta manera la extravasación de los glóbulos rojos al espacio alveolar y al intersticio pulmonar. La mayor parte de los neutrófilos, al fragmentarse, liberan radicales libres de oxígeno y enzimas proteolíticas a los espacios alveolares e intersticio, produciendo injuria pulmonar. Los restos celulares de los neutrófilos picnóticos y fibrina ingresan también a los espacios alveolares, produciendo necrosis fibrinoidea. 2) Hemorragia Alveolar Leve: consiste en la hemorragia dentro de los espacios alveolares, sin evidencia de inflamación o destrucción de las estructuras alveolares y de la membrana basal. 3) Daño Alveolar Difuso: es la lesión típica del distress respiratorio del adulto (SDRA), consistiendo en edema de los septos interlobulillares y presencia de membranas hialinas a lo largo de los espacios alveolares. Este tipo de lesión puede dar sangrado pulmonar. Además le la clasificación histológica descripta, deberán ser considerados otros aspectos patológicos: 1) Hemorragia en los espacios alveolares y pequeñas vías aéreas 2) Presencia de macrófagos cargados con hemosiderina en los espacios alveolares y en el intersticio pulmonar 3) Fibrosis intersticial, que puede ser leve a moderada, dependiendo del tiempo de evolución y repetición de la hemorragia 4) Hiperplasia de los Neumonocitos tipo II 5) Presencia de hierro libre en el tejido intersticial, o incrustado en las fibras elásticas de las paredes de los pequeños vasos y en la membrana basal 6) Infiltrado linfocitario intersticial de carácter leve Muchas de las entidades clínicas que cursan en alguna de sus etapas con HAD tienen patrones histológicos que les son propias, y serán descriptas más adelante. III. CLASIFICACION CLINICA Han habido diversos intentos para clasificar el Síndrome de Hemorragia Alveolar Difusa, siendo la más apropiada la aportada por Ronald Green y col. (2): 1) Vascultitis Sistémicas 2) Granulomatosis de Wegener Poliangeitis Microscópica Púrpura de Henoch Schoenlein Síndrome de Behcet Crioglobulinemia Mixta Síndrome de Churg Strauss Enfermedades del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoidea Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo Polimiositis Dermatomiositis 3) Enfermedades Anti Membrana Basal 4) Glomérulonefritis asociadas a HAD Mediadas por Complejos Inmunes Nefropatía Pauci-inmune por Ig A 5) Infecciones 6) Drogas y Agentes Tóxicos 7) Penicilamina Anhídrido Trimelítico (Resina Epoxi) Isocianatos Cocaína y su variedad Crack Propiltiouracilo Abciximab Fenitoína Agentes Fibrinolíticos Metástasis Pulmonares 8) Neumonía Bacteriana Aguda Candidiasis Infecciones por Citomegalovirus Legionelosis Neumonía por Herpes Simplex AIDS Metástasis de Angiosarcoma Metástasis de Sarcoma de Kaposi Metástasis del Coriocarcinoma Hemangioendotelioma epitelioide Por Transplante Transplante de Médula Ósea Transplante de Órgano Sólido 9) Distress Respiratorio Agudo 10) Enfermedades Cardíacas Estenosis Mitral Insuficiencia Cardíaca Congestiva Cor triatriatum 11) Alteraciones Hematológicas Tratamiento Anticoagulante Coagulación Intravascular Diseminada Púrpura Trombocitopénica Trombótica 12) Enfermedades Vasculares Pulmonares Hipertensión Pulmonar Primaria Enfermedad Tromboembólica Hemangiomatosis Capilar Pulmonar 13) Otras Enfermedades Linfangioleiomiomatosis Esclerosis Tuberosa Fibrosis Pulmonar Idiopática Sarcoidosis Síndrome Antifosfolipídico Asociado a la Alergia a los Lácteos (Síndrome de Heimer) Capilaritis Pulmonar Pauci-inmune Hemosiderosis Pulmonar Idiopática Ruptura Espontánea de la Arteria Bronquial IV. FISIOPATOGENIA: Los datos existentes acerca del depósito de complejos inmunes en el endotelio capilar son muy limitados, aunque la presencia de dichos complejos en la circulación sistémica puede ser demostrada en muchas de la enfermedades que producen capilaritis pulmonar. Se han realizado modelos experimentales, en los que se han aislado complejos inmunes de los granulocitos algunas horas después de haber inyectado un antígeno por vía intradérmica en el animal sensibilizado previamente. (2). Los ANCA juegan un papel importante en la patogenia de las vasculitis, como la Granulomatosis de Wegener y la poliarteritis microscópica, ya que activan los polimorfonucleares y los monocitos circulantes, uniéndose posteriormente a los antígenos a lo largo de la pared endotelial formando complejos inmunes. Los polimorfonucleares activados liberan además por degranulación enzimas liposómicas, que en su mayoría son proteolíticas, iniciando de ésta manera una injuria celular a nivel del endotelio capilar. Esta injuria es la que aumentaría la permeabilidad vascular, permitiendo la extravasación de sangre hacia el espacio alveolar y el intersticio pulmonar. Esta descripción fue realizada in vitro, pero nunca pudo ser corroborada en piezas de biopsia. Por otro lado, la injuria celular iniciaría la activación de más complejos inmunes y una serie de respuestas inflamatorias, entre las cuales se incluyen los factores del Complemento y agentes quimiotácticos (2). Ahora bien, qué es lo que desencadenaría esta gran tormenta inflamatoria? Algunos autores coinciden que habría algún factor predisponente para que se inicie esta gran génesis inflamatoria. En el caso del transplante de médula ósea o de células hematopoyéticas, la explicación parecería recaer en el tratamiento previo al transplante, que consiste muchas veces en quimioterapias agresivas e irradiación corporal total o torácica.(3)Aparentemente, a raíz de los tratamientos expuestos, se producirían anormalidades en la vasculatura pulmonar, con edema del endotelio y formación de trombos. Sumado a lo anterior, habría vasculopatías de las arterias musculares y microangiopatía trombótica. Esta vasculopatía daría como resultado una hiperplasia concéntrica de la íntima y de la media del vaso ocluyendo la luz arterial, dando lugar a la extravasación de sangre hacia el intersticio pulmonar. Se especula además que la alveolitis y el daño capilar por los tratamientos pretransplante estimularían a una serie de agentes inflamatorios, aumentando el daño ya causado. En los transplantes alogénicos, los linfocitos T del donante reaccionan y se activan, proliferando y secretando mediadores inflamatorios, por lo que es necesario un tratamiento inmunosupresor agresivo. En cambio, en el transplante autólogo, la generación de citoquinas es autolimitada, resolviéndose a los 7 - 10 días. La fisiopatogenia de la hemorragia alveolar difusa por HIV parece ser diferente a las demás entidades clínicas (4). De por sí, la infección por HIV causa lesiones no específicas en toda la circulación que depende de la arteria pulmonar, pudiendo también lesionar el capilar alveolar. La asociación de HAD con el sarcoma de Kaposi es evidente, y se caracteriza por la proliferación de células endoteliales y la extravasación de de glóbulos rojos hacia los espacios alveolares. V. MANIFESTACIONES FUNCIONALES CLINICAS, DE LABORATORIO Y Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las siguientes: Tos Disnea Hemoptisis Dolor Torácico Estos síntomas respiratorios son comunes a todas las entidades que pueden causar HAD. Dichos síntomas pueden persistir por días e incluso hasta semanas, suelen ser recurrentes en el tiempo y generar una anemia ferropénica que contribuye al cortejo sintomático. Pueden afectar a todos los grupos etarios y un 50% de los casos culminan en insuficiencia respiratoria, requiriendo muchos de ellos asistencia respiratoria mecánica. El resto de los síntomas guardan relación con la entidad clínica causal del fenómeno pulmonar. Los volúmenes pulmonares suelen estar levemente reducidos, siendo patognomónico el incremento de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, dada la alta concentración de hemoglobina en los espacios alveolares. Uno de los parámetros de mejoría es la reducción paulatina de la capacidad de difusión. VI. MANIFESTACIONES RADIOLOGICAS: La radiografía de tórax muestra un patrón de consolidación de los espacios aéreos en parche, asimétricos y bilaterales. Las opacidades son más prominentes en las regiones perihiliares y en las zonas medias y bajas de ambos campos pulmonares. Los ángulos costofrénicos y las regiones apicales suelen estar respetadas. Si la radiografía muestra compromiso apical, debe sospecharse neumonía sobreagregada. (1) La tomografía de tórax muestra áreas de vidrio esmerilado o consolidación bilaterales, en parche o difusas, a predominio de las zonas declives del pulmón. Ante episodios repetidos de depósitos de hemosiderina en el intersticio pulmonar, se va observando engrosamiento del mismo, causando fibrosis progresiva, dejando infiltrados retículonodulillares remanentes bilaterales. VII. DIAGNOSTICO: Además de los signos y síntomas, la radiología y el laboratorio descriptos anteriormente, la fibrobroncoscopía resulta de gran utilidad. El lavado broncoalveolar puede mostrar eritrocitos en el episodio agudo de la hemorragia y macrófagos cargados con hemosiderina en el sangrado crónico (5). Luego de la hemorragia aguda los macrófagos aparecen entre las 48 y 72 horas, persistiendo entre las 2 y 4 semanas ulteriores al sangrado inicial. Sin embargo no siempre se observa microscópicamente líquido serosanguinolento en el rescate del lavado broncoalveolar, y los macrófagos cargados con pigmentos pueden ser visualizados en pacientes fumadores, lo que da falsos positivos. Es por éste motivo que Golde y sus colaboradores introdujeron una escala basada en el contenido de hemosiderina dentro de los macrófagos sobre 200 a 300 contados, teñidos con azul de Prusia de Perl. Cada célula es graduada por la cantidad de hemosiderina contenida en ella en una escala de 0 a 4. Se recuentan en total 200 células y el valor total de la graduación se divide por 2, obteniendo de esa manera el score de Golde. Así una hemorragia alveolar cuyo score de Golde es menor a 20 es de carácter leve, entre 20 a 100 es moderada, y es severa si el score es mayor a 100 (6). Una forma más simple es contabilizar el porcentaje de macrófagos cargados con hemosiderina, teniendo un punto de corte del 20% del recuento total (7, 8). La fibrobroncoscopía permite además excluir la presencia de una infección, lo que no es un dato menor para llevar a cabo el tratamiento lo más rápidamente posible. Las biopsias transbronquiales tienen un rédito del 7% en una serie de 59 casos en un estudio de Fauci y col. Las biopsias a cielo abierto permiten demostrar, además de los focos de hemorragia, la presencia de granulomas y vasculitis. Últimamente se han establecido los siguientes criterios diagnósticos (7, 9): Evidencia de injuria alveolar, expresada como infiltrados pulmonares multilobares, signos y síntomas de neumonía y un defecto ventilatorio restrictivo con aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno Ausencia de infección Lavado broncoalveolar que demuestre la presencia de líquido sanguinolento proveniente de 3 subsegmentos separados, o la presencia de más del 20 % de macrófagos cargados con hemosiderina, o la presencia de sangre en al menos el 30 % de la superficie alveolar en una muestra de tejido pulmonar. Los ANCA constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos que han facilitado el diagnóstico de las capilaritis pulmonares pauci-inmunes, tales como la Granulomatosis de Wegener, poliaangeítis microscópica y síndrome pulmonar-renal idiomático. Por inmunofluorescencia se pueden distinguir 2 patrones: el ANCA-C citoplasmático, que es altamente específico de la Granulomatosis de Wegener, y el ANCA-P perinuclear, hallado comúnmente en la poliangeitis microscópica y una amplia variedad de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, enfermedad de Churg Strauss, síndrome de Good Pasture y enfermedades inflamatorias intestinales. VIII. CONSIDERACIONES PARTICULARES DE CADA PATOLOGIA - Granulomatosis de Wegener: La Granulomatosis de Wegener (GW) fue descripta por primera vez en 1930, siendo una enfermedad de etiología desconocida que afecta a ambos sexos por igual y que puede manifestarse a cualquier edad. Anatomopatológicamente se trata de una vasculitis granulomatosa necrotizante del tracto respiratorio superior e inferior, asociándose con una glomerulonefritis y vasculitis de los pequeños vasos de grado y ubicación anatómica variable. La afectación respiratoria de la GW ocurre a lo largo de toda la vía aérea. Las vías aéreas superiores se afectan en un 70% de los casos al inicio de la enfermedad, siendo la afectación nasal la más frecuente (30 % de los síntomas al momento de la presentación). En el 85% de los pacientes hay algún episodio de sinusitis en el transcurso de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son: Descarga mucosa o serosanguinolenta Ulceras y perforaciones con deformidad en silla de montar de la nariz Coexistencia de infecciones (habitualmente por Staphylococcus aureus, aunque también pueden haber Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae. Si hay destrucción mucosa hay que considerar la presencia de bacterias anaerobias, Gram negativos y hongos. La afectación laringo-traqueal puede ser asintomática. Si hubiera alguna manifestación clínica la misma varía desde una simple ronquera no significativa con o sin estridor, hasta una obstrucción importante de la vía aérea. El 16% de los pacientes tienen estenosis subglótica, siendo aún mayor éste porcentaje en los niños y adolescentes. Las manifestaciones pulmonares están presentes en el 45 % de los casos cuando se realiza el diagnóstico, y aparecen en un 87% de los casos en el transcurso de la enfermedad. Los síntomas mas comunes son la tos, hemoptisis y dolor pleural. La afectación renal define si la GW es localizada o generalizada. Está presente en alrededor del 15% de los pacientes al comienzo de la enfermedad y en el 80% en el transcurso de la misma. La afectación renal puede ir desde una glomerulonefritis leve hasta un fallo renal fulminante en el curso de pocos días. El sedimento con hematuria tiene un valor predictivo de 100% para el diagnóstico de glomerulonefritis Otras afecciones son los trastornos orales, tales como úlceras, gingivitis y aumento del tamaño de las glándulas salivales. El oído es otro órgano que puede participar de la sintomatología de la GW, siendo la otitis media serosa la afectación más común. Pueden haber además manifestaciones oculares, esquelético, cutáneas, neurológicas y cardiovasculares del músculo Si hay hemoptisis, deberá sospecharse en capilaritis, sangrado de lesiones necrotizantes o por enfermedad endobronquial La Academia Americana de Reumatología propone 5 criterios para el diagnóstico de ésta enfermedad: 1) Inflamación oral o nasal 2) Hemoptisis 3) Radiografía de tórax anormal 4) Sedimento urinario patológico 5) Inflamación granulomatosa en la biopsia Si se cumplen 2 o más de éstos criterios, la sensibilidad y la especificidad para llegar al diagnóstico de GW son del 88 y 92 %, respectivamente. La radiografía de tórax muestra infiltrados pulmonares intersticiales, puede haber consolidación de los espacios aéreos y nódulos, que son generalmente bilaterales y cavitados. Se observa con menor frecuencia derrame pleural, nódulos linfáticos hiliares o mediastinales. La radiografía de tórax y la biopsia no son requerimientos absolutos para diferencias la GW de otras formas de vasculitis. En cuanto al laboratorio, se observa por lo general leucocitosis, trombocitosis > a 400.000 plaquetas/ml, aumento de la eritrosedimentación y una anemia por lo general normocrómica y monocítica. La positividad de los Anticuerpos Antineutrófilos Citoplasmáticos (ANCA) se da en un 65 al 90 % de los casos con sospecha clínica de GW, aunque éste dato por sí solo no es suficiente para el diagnóstico de certeza. El valor predictivo positivo para el diagnóstico de vasculitis sistémicas primarias fue del 38% para todos los ANCA-C, mejorando su sensibilidad si se toma un título superior a 1:640 (10), y en algunos casos se correlaciona con el grado de actividad de la enfermedad. En lo que se refiere a las pruebas de función pulmonar, cabe destacar que en más del 55% de los pacientes se observa obstrucción al flujo aéreo, manteniendo muchas veces los volúmenes pulmonares normales o levemente aumentados. Los paciente con diagnóstico de GW que cursan en algún momento de su enfermedad un episodio de hemorragia alveolar tienen una mortalidad del 66 %. Muchas veces la hemorragia alveolar suele ser la manifestación inicial de la enfermedad, sin daño evidente de la vía aérea superior, pero desarrollan rápidamente una insuficiencia renal aguda (11, 12). El protocolo de tratamiento consiste en ciclofosfamida por vía oral (2 mg/kg/día) más Prednisona (1mg/kg/día). Con éste tratamiernto se ha logrado una remisión del 91% (13). La formas más graves han sido tratadas con ciclofosfamida 5 mg/kg/día más prednisona 2 mg/kg/día. El efecto de la ciclofosfamida se hace evidente luego de 7 a 10 días del inicio de su administración. Los bolos de metilprednisolona son muy efectivos en pacientes en aquellos pacientes con una glomerulonefritis rápidamente progresiva (14). Los resultados obtenidos con el uso de pulsos de ciclofosfamida han sido inconsistentes, no recomendándose en enfermedad grave (15). En los pacientes que no responden ante éste protocolo de tratamiento, deberá intentarse el uso de inmunoglobulina por vía endovenosa (16). - Enfermedad de Good Pasture Es una enfermedad autoinmune caracterizada por depósitos de anticuerpos en la membrana basal de los alveolos y del glomérulo renal. Fue descripta por primera vez durante una epidemia de gripe en 1919 y redefinida en los años 50. Tiene una triada diagnostica característica (1) : 1) Hemorragia alveolar difusa 2) Glomerulonefritis moderada a rápidamente evolutiva 3) Anticuerpos anti membrana basal La incidencia es de 1: 100.000 y tiene un predominio en varones con una proporción de 7:1 siendo más probable que ocurra en fumadores preferentemente durante la segunda década de la vida. Su etiología es desconocida, vinculándose con factores genéticos, virales y ambientales, como por ejemplo la inhalación de gases de hidrocarburos). Se cree que su mecanismo patogénico es a través de anticuerpos del colágeno tipo IV. Los síntomas pulmonares son tos, disnea y hemoptisis. Estos síntomas preceden a los renales, que se manifiestan en tiempo variable con hematuria y proteinuria como traducción clínica de la glomerulonefritis focal proliferativa o necrotizante severa. Otros síntomas acompañantes son fiebre, artralgias y síndrome anémico ferropénico. La radiografía muestra en el cuadro agudo infiltrados difusos bilaterales perihiliares que respetan los vértices con un fondo micronodular. El BAL muestra más del 20% de macrófagos cargados con hemosiderina, que se demuestran histológicamente con la tinción de azul de Prusia. La biopsia pulmonar evidencia hemorragia intraalveolar y hemosiderina en los macrófagos. A través de la microscopía electrónica se puede observar engrosamiento o pérdida de la solución de continuidad de la membrana basal, tanto la glomerular como la pulmonar. Se prefiere la biopsia renal para éste estudio. Con las técnicas de inmunofluorescencia se ven los depósitos de Ig G en las membranas basales, tanto en el pulmón, el riñón y plexos coroideos. Se han reportado recientemente falsos positivos en pacientes HIV negativos que cursan una neumonía por Pneumocystis carinii (17). La sensibilidad del hallazgo de anticuerpos anti membrana basal en suero a través de ELISA o radioinmunoensayo es del 97%, y su especificidad del 98%. Debido a la rápida y fatal progresión de la enfermedad el diagnóstico debe ser efectuado a la mayor brevedad posible para poder iniciar el tratamiento precozmente. En 1975 Lockwood introdujo el tratamiento combinado con plasmaféresis e inmunosupresión, cuyo objetivo es el de remover los anticuerpos anti membrana basal circulantes y prevenir su resíntesis (18). Peters evaluó el tratamiento sobre 41 pacientes con un régimen de ciclofosfamida (1 a 3 mg/kg/día), azatioprina (1 a 2 mg/kg/día), prednisona (60 mg/día) y plasmaféresis (de 10 a 14 sesiones), pudiéndose controlar la enfermedad en un alto porcentaje de los mismos. La función renal mejoró en 16 de los pacientes, respondiendo mejor los no oligúricos y aquellos que tenían una creatinina sérica menor de 6 mg/dl. Los pacientes oligoanúricos murieron o desarrollaron insuficiencia renal terminal (7). Jonson y colaboradores randomizaron 17 pacientes en un estudio prospectivo, comparando la inmunosupresión como monoterapia versus inmunosupresión más plasmaféresis. Este segundo grupo tuvo mejor evolución en términos de la función renal (19). El protocolo de tratamiento ante un paciente con probable enfermedad de Good Pasture es el inicio temprano de la plasmaféresis durante 2 semanas y metilprednisolona 2 mg/kg por vía endovenosa cada 8 horas. Debe completar por lo menos 6 meses con corticoides por vía oral. Si se confirma el diagnóstico por presencia de anticuerpos anti membrana basal, se comienza con ciclofosfamida 2 mg/kg/día por vía oral, en dosis ajustada para mantener el recuento de glóbulos blancos por encima de 5000/ml, manteniéndola también por 6 meses. Si la función renal es mala deberá hacerse hemodiálisis y si el paciente no mejora, deberá suspenderse la plasmaféresis (20). - Lupus Eritematoso Sistémico Se calcula que el 1 al 6 % de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico tendrán en el transcurso de su enfermedad por lo menos 1 episodio de HAD (23, 24). Este evento se presenta clínicamente con tos, disnea, expectoración hemoptoica y dolor pleurítico, tomando un curso rápidamente progresivo pudiendo existir caída brusca del hematocrito. La radiografía de tórax muestra infiltrados alveolares bilaterales a predominio basal acompañados generalmente de derrame pleural. Es excepcional su presentación aislada y en general se asocia a compromiso lúpico de otros órganos y cursa con hipocomplementemia y Ac Anti DNA nativo positivo. Puede presentar infecciones sobreagregadas y debe realizarse un diagnóstico diferencial con las siguientes entidades: Neumonitis lúpica aguda Edema pulmonar cardiogénico Infección pulmonar Tromboembolismo pulmonar con infarto (facilitado por anticoagulante lupico) La metodología diagnóstica es la fibrobroncoscopía con BAL, la medición de la presión en cuña y la biopsia a cielo abierto. La tasa de mortalidad de la HAD en el paciente lúpico es del 50% y puede recurrir en quienes sobreviven. (8) En una serie de 7 pacientes con LES y hemorragia alveolar reportada por Mandell, todos sobrevivieron al episodio agudo, debiendo requerir 4 de ellos asistencia ventilatoria mecánica. En 9 de 11 episodios se utilizaron pulsos de metilprednisolona (240 a 1000 mg/día por 3 días como mínimo). Dichos pulsos tuvieron que ser repetidos en 2 episodios a la semana por persistencia del cuadro de hemorragia alveolar. Se utilizó simultáneamente ciclofosfamida a dosis ajustadas según el recuento de glóbulos blancos (de 2 a 5 mg/kg/día por vía endovenosa u oral). 5 de 11 episodios debieron requerir, además del tratamiento antedicho, plasmaféresis. Se ha sugerido la utilización de ésta técnica ya que existe un riesgo teórico de provocar un efecto rebote en la producción de autoanticuerpos, además del riesgo de ingección asociada al catéter. En un estudio control Lewis demostró que la plasmaféresis sumada a la prednisona y a la ciclofosfamida no mejora la evolución de la nefritis lúpica severa (21). Sin embargo, hay consenso en su uso en la hemorragia alveolar que genera insuficiencia respiratoria aguda con riesgo de vida.. - Hemosiderosis Pulmonar Idiopática Es una patología que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. La incidencia por sexo en niños menores a los 10 años es de 1:1, en cambio en adultos jóvenes mayores a los 16 años la misma llega a 3,6:1. Se han reportado incluso en hermanos, sugiriendo un factor hereditario en su patogenia (1). Su etiología es desconocida, y ha llegado a relacionarse con la elevación inespecífica de Ig A y con esprue celiaco por lo que se piensa en una etiología inmune aún no identificada. El cuadro clínico es de tos con hemoptisis, disnea y anemia ferropénica, pudiendo cursar con brotes leves que se auto limitan con escasas secuelas. Pueden haber formas severas que llevan a la muerte del paciente en forma irremediable. Los cuadros recurrentes llevan a una fibrosis intersticial cicatrizal con insuficiencia respiratoria restrictiva. El diagnostico de ésta enfermedad es por exclusión en un paciente anémico con un cuadro de hemoptisis con infiltrados agudos intersticiales bilaterales. Una vez descartado el origen infeccioso o cardiogénico, deberá realizarse fibrobroncoscopía diagnóstica. Los corticoides parecen ser útiles en los episodios agudos, pero no parecen alterar el pronóstico a largo plazo. Ha habido reportes que han descripto remisión con azatioprina y cloroquina. Sin embargo, la tendencia que tiene ésta enfermedad a remisiones parciales espontáneas y recurrencias sucesivas, crea una dificultad para evaluar cualquier forma de terapéutica (22). - Síndrome de Churg Strauss La Granulomatosis Alérgica y Angeítis (síndrome de Churg Strauss), es una entidad poco frecuente, caracterizada por hallazgos histopatológicos de vasculitis necrotizante sistémica, formación de granulomas extravasculares e infiltrados eosinofílicos en un paciente que sufre de asma o rinitis alérgica (23). Los criterios diagnósticos de la forma limitada del síndrome de Churg Strauss son la presencia de asma, eosinofilia periférica (mayor al 10% del recuento total de glóbulos blancos) y vasculitis sistémica que compromete más de 2 órganos (23, 25). La Asociación Americana de Reumatología (ARA) ha propuesto los siguientes criterios diagnósticos: Asma bronquial Eosinofilia mayor al 10% Neuropatía Infiltrados pulmonares Anormalidades en los senos paranasales Presencia de eosinófilos extravasculares 4 o más de los criterios enunciados darían una especificidad diagnóstica cercana al 100% con una sensibilidad del 85%. Clínicamente, el síndrome de Churg Strauss tiene 3 fases bien definidas: Prodromo: caracterizada por la presencia de asma, rinitis alérgica y sinusopatía. Fase eosinofílica: presencia de eosinofilia en sangre periférica e infiltración eosinofílica en distintos tejidos. Fase vasculítica: vasculitis multiorgánica, en donde ya aparecen síntomas constitucionales, tales como fiebre, descenso de peso, sudoración y disnea. Los ANCA son positivos en el 66 % de los casos, a predominio del subtipo perinuclear (P). Otras alteraciones de laboratorio son el aumento de la Ig E, aumento de la eritrosedimentación, hipergammaglobulinemia y factor reumatoideo positivo. El lavado broncoalveolar muestra también eosinofilia en el recuento total de células. La radiografía de tórax muestra infiltrados en parche, bilaterales, no segmentarios, con compromiso intersticial y alveolar. La tomografía de tórax muestra además la presencia de vidrio esmerilado difuso, engrosamiento de los tabiques interlobulillares e incluso derrame pleural. El tratamiento se realiza con corticoides sistémicos (metilprednisolona 1 mg/kg/día) durante 3 meses con reducciones paulatinas hasta completar un año. Con éste tratamiento la remisión clínica es del 90 %, y el porcentaje de recaída es del 25%. El 50 % de los pacientes no tratados fallecen a los 3 meses de haberse efectuado el diagnóstico, siendo las causas de muerte más frecuentes la insuficiencia cardíaca, hemorragia cerebral, fallo renal y hemorragia digestiva. IX. CONCLUSIONES: El síndrome de hemorragia alveolar difusa es un patología grave, que pone en serio riesgo de vida al paciente, llegando incluso en muchos casos a la asistencia respiratoria mecánica. Su diagnóstico debe ser planteado rápidamente para poder iniciar el tratamiento en forma acorde. Se deben recabar todos los antecedentes clínicos y farmacológicos posibles para poder permitir al médico intensivista el planteo diagnóstico temprano. No se debe dudar en recurrir a la realización de la fibrobroncoscopía como diagnóstico de certeza y para permitir la exclusión de otras enfermedades, como las de origen infeccioso. La rareza del síndrome de hemorragia alveolar difusa hace que no la tengamos presente como diagnóstico probable. Siempre debe ser sospechada ante un paciente que presente disnea súbita, infiltrados pulmonares difusos que respeten los vértices pulmonares y los ángulos costofrénicos, y anemia ferropénica. La hemoptisis muchas veces es de aparición tardía, objetivándose la presencia de sangre muchas veces a través de la fibrobroncoscopía. X. BIBLIOGRAFIA: 1) Frazer, Paré et al. Frazer and Pare’s Diagnosis of Diseases of the Chest, Fourth Ed., Volume III, 1999:1764-1783, 1426-1430 2) Green RJ, Ruoss SJ, Kraft SA, et al. Pulmonary Capillaritis and Alveolar Hemorrhage, Update on Diagnosis and Management. Chest 1996;110:1305-1316 3) Afessa B, Tefferi a, Litzow MR, Krowka MJ, et al. Diffuse Alveolar Hemorrhage in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:641-645 4) Vincent B, Flahault A, Antoine M, et al. AIDS-related Alveolar Hemorrhage, A Prospective Study of 273 BAL Procedures : Chest 2001 ;120 :1078-1084 5) Ter Maaten JC, Franssen CM, Gans Rob, et al. Respiratory Failure in ANCA Associated Vasculitis. Chest 1006;110:357-362 6) Golde DW, Drew WL, Klein HZ, et al. Occult Pulmonary Hemorrhage in Leukaemia. BMJ 1975;2:166-168 7) Schwarz Marvin. The Diffuse Alveolar Hemorrhage Syndromes. Up To Date 2002 Vol. 10, No. 2. 8) Santos-Ocampo A, Manmdell MD, Fessler B. Alveolar Hemorrhage in Systemic Lupus Erythematosus. Chest 2000;118:1083-1090 9) Robbins RA, Linder J, Shahl Mg, et al. Diffuse Alveolar Hemorrhage in Autologous Bone Marrow Transplant Recipient. Am J Med 1989;87:511-518 10) Edgar JDM, Mc Millan SA, Bruce JN, et al. An Audit of ANCA in Routine Clinical Practice. Postgrad Med J 1995;71:605-612 11) Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Granulomatosis de Wegener, Síndrome de Churg Strauss y Trastornos Afines. Bordow RA, eds. Neumolog. Madrid; Marbán,2003:482-485 12) Sullivan EJ, Hoffman G. Pulmonary Vasculitis. Matthay RAS, eds. Clinics in Chest Medicine. Thoracic Manifestations of the Systemic Autoimmune Disease, Philadelphia; WB Saunders,1998;19(4):159:776 13) Fauci AS, Haynes BF, Katz P, et al. Wegener’s Granulomatosis. Prospective Clinical and Therapeutic Experience with 85 Patients for 21 Years. Ann Intern Med 1983;98:76-85 14) Schmitt W, Gross W. Vasculitis in the Seriously Ill Patient: Diagnostic Approaches and Therapeutic Options in ANCA Associated Vasculitis. Kidney International 1998;53:S64,39-44 15) Reinhold-Keller E, Kekow J, Schnabel A. et al. Influence of Disease Manifestation and Antineutrophil Cytoplasmatic Antibody Titel on the Response to Pulse Cyclophosphamide Therapy in Patients with Wegener’s Granulomatosis. Arthritis Rheum 1994;37:919-924 16) Jayne DR, Lockwood CM. Pooled Intravenous Immunoglobulin in the Management of Systemic vasculitis. In ANCA-Associated Vasculitides, edited by Gross WL, London, Plenum Press, 1993:469 17) Calderón EJ et al. Presence of Glomerular Basement Membrane Antibodies in HIV Patients with Pneumocystis carinii Pneumonia. Clin Exper Immunol 1997;107:448 18) Lockwood CM, Rees AJ, Pearson TA, et al. Immunosupression and Plasam-Exchange in the Treatment of Goodpasture’s Syndrome. Lancet 1976;1:711-715 19) Johnson JP, Moore J Jr, Austin HA III, et al. Therapy of AntiGlomerular Basement Membrane Antibody Disease : Analysis of Pronostic Significance of Clinical, Pathologic and Treatment Factors. Medicine 1985;64:219-227 20) Walder B. Sóndrome de Goodpasture. En: Bordow RA, eds. Neumología, 5ta Ed. Madrid; Marbán, 2003:486-491 21) Lewis EJ, Hunsicker LG, Lan SP, et al. A Controlled Trial of Plasmapheresis Therapy in Severe Lupus Nephritis. N Engl J Med 1992:326:1373-1379 22) Saeed M, Woo M, MacLaughlin E, et al. Prognosis in Pediatric Idiopathic Pulmonary Heamosiderosis. Chest 1999;116(3):721-725 23) Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, et al. Systemic Vasculitis with Asthma and Eosinophilia: a Clinical Approach to the Churg Strauss Syndrome. Medicine (Baltimore) 1984;63:65-81| 24) Chang-Keun Lee et al. Pulmonary Alveolar Hemorrhage in Rheumatic Diseases . Scand J Rheumatol 1999:288-294 25) Ruay-Sheng Lai, Shong-Ling Lin, Ning-Sheng Lai, et al. Churg Strauss Syndrome presenting with Pulmonary Capillaritis and Diffuse Alveola Hemorrhage. Scand J Rheumatol 1998;27:230-232