LA ACTIVACIÓN DE RECEPTORES D3 POTENCIA LA

LA ACTIVACIÓN DE RECEPTORES D3 POTENCIA LA LIBERACIÓN DE GABA ESTIMULADA
POR RECEPTORES D1 A TRAVÉS DE ESTIMULAR LA FORMACIÓN DE AMPc. MODULACION
POR LA CALCIO-CALMODULINA CINASA TIPO II. Póster
Avalos-Fuentes A2, Silva I5, Rangel-Barajas C3, Paz-Bermúdez F1, Aceves J1, Erlij D4, y Florán B1.
(bfloran@fisio.cinvestav.mx).
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Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias. CINVESTAV-IPN.
Departamento de Farmacología. CINVESTAV-IPN
Escuela de Medicina. Universidad Anahuac. México.
SUNY Downstate Medical Center. Brooklyn, N.Y.
Facultad de Ciencias Naturales. Universidad Autónoma de Quéretaro.
La activación de los receptores para dopamina D1 presinápticos estimula la liberación de GABA en
las terminales estriado-nigrales (Floran et al, 1990) a través de la estimulación de la adenilil ciclasa.
La pérdida de la inervación dopaminérgica como en la Enfermedad de Parkinson (EP),
supersensibiliza los receptores D1 (Cai, et al, 2002), por lo que su activación incrementa más la
liberación de GABA. Hemos mostrado que el tratamiento crónico con L-DOPA, en el Parkinson
experimental, supersensibiliza aún más esta respuesta al incrementar la actividad de la adenilil
ciclasa (Rangel-Barajas et al, 2008). Los receptores dopaminérgicos del tipo D3 durante la
denervación dopaminérgica se sensibilizan y disminuyen la sensibilización conductual que produce la
L-DOPA (Bezard et al, 2003), esto se debe a que inhiben la liberación de GABA estimulada por los
receptores D1, sin embargo en condiciones normales no se ha mostrado la interacción entre ambos
receptores. Por otro lado existen reportes que sugieren que los receptores D3 se encuentran sujetos
bajo la regulación negativa de la CaMKII (Liu et al, 2009), por lo que es posible que en condiciones
normales la interacción entre estos receptores que coexisten en estas terminales no sea evidente,
dada la activación de la CaMKII. Nuestro objetivo fue estudiar la interacción de los receptores D1-D3
sobre la liberación de GABA y la formación de AMPc en condiciones normales así como la
participación de la CaMKII en la interacción funcional de ambos receptores. Se estudió la liberación
de [3H] GABA en rebanadas de la sustancia nigra pars reticulata de ratas tratadas con reserpina.
También se estudió la formación de AMPc a partir de [ 3H] adenosina en sinaptosomas.
En los estudios de liberación de GABA radiactivo se encontró que la liberación facilitada por la
activación de receptores D1 (81±11%) se potenció por la coactivación de receptores D3 (120±12%)
con respecto del control, esto cuando se realiza en presencia de un inhibidor de la actividad de la
CaMKII como el KN-62 (4μM). Esto se explica debido al aumento del Ca++ intracelular por la
despolarización activa a la CaMKII que regula negativamente al receptor D3 y con el uso del
bloqueador se previene este efecto. La activación de los receptores D3 potenció la formación de
AMPc estimulada por los receptores D1 (25±3%) en sinaptosomas no despolarizados que llego a ser
de hasta 52±6% con respecto del control. Para entender la acción de la CaMKII en la respuesta de
los receptores mediada por AMPc, sinaptosomas fueron tratados con iomicina (50 nM) e IP3 (1μM)
para aumentar la concentración de Ca++ y activar a la CaMKII. El tratamiento con ambas drogas
previno el efecto potenciador del receptor D3 sobre la formación de AMPc, lo que se restableció si se
bloquea la CaMKII con KN-62. Esto se explica porque al aumentar la concentración de Ca++ con estas
maniobras se estimula la CaMKII y se previene el efecto potenciador del receptor D3.
Estos datos sugieren que la activación de receptores D3 potencia los efectos del receptor D1 sobre la
liberación de GABA y la formación de AMPc y que la CaMKII regulla estos efectos.
Financiado por el donativo 50428 del Conacyt.
Floran, B., et al. (1990). Neurosci Lett. 116, 136-140.
Cai, G., et al., (2002). JPET. 302, 1105-1112.
Bezard, E., et al. (2003). Nature Medicine. 9, 762-767.
Rangel-Barajas, C.R., et al. (2008). Neuropharmacology. 55, 704-711.
Liu, X., et al. (2009). Neuron. 61, 425-438.