TEMA 3. OPTIMIZACIÓN DE UN PROTOTIPO. RELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD En este tema vamos a estudiar como se establece la relación existente entre la estructura de un fármaco y su actividad biológica y los criterios en que nos basamos para modificar la estructura del fármaco con objeto de optimizar su actividad biológica, para obtener fármacos: - más selectivos - menos tóxico - mejor farmacocinética - sin problemas de formulación farmacéutica (solubilidad, estabilidad). - conocimiento del grupo farmacóforo CRITERIOS PARA LA MODIFICACIÓN DE CABEZAS DE SERIE. 1) Simplificación del cabeza de serie o variación estructural disyuntiva. 2) Asociación de dos moléculas (fármacos gemelos o híbridos). 3) Replicación moduladora o modificación de un grupo, cadena o anillo. 1) Simplificación del cabeza de serie o variación estructural disyuntiva. Se ha aplicado a productos naturales de estructura compleja. Morfina. - Si se suprime el anillo E: Morfinanos. - Si se suprimen los anillos C y E: Benzomorfanos. - Si se suprimen los anillos B, C y E: Grupo de las Fenilpiperidinas. -Si se suprimen los anillos B, C, D y E: Grupo de las Difenilpropilaminas o grupo de la metadona (grupo farmacóforo). 2) Unión de fragmentos activos. Se suelen unir también dos cabezas de serie para potenciar la acción del compuesto. Benorilato. 3) Modificación de un grupo, cadena o anillo. Diseño de análogos. Las modificaciones no se hacen al azar se suelen usar reglas que vienen de la experiencia. a) Homología. b) Transformaciones cadena-ciclo y ciclo-cadena. c) Introducción de grupos voluminosos: Diseño de antagonistas. d) Vinilogía. e) Isosterismo. - Isosterismo clásico. - Isosterismo no clásico. - Bioisosterismo a) Homología. - Compuestos que difieren en un átomo de carbono, (cadena o anillo). - Aumento de la lipofilia de la molécula (distribución, membranas y medios acuosos). 1) Sirve como criterio de diseño cuando la actividad del fármaco está ligada a su lipofilia. Al aumentar la cadena suele aumentar la actividad hasta un máximo (actividad antibacteriana de los alcoholes) Si hay varias moléculas activas con distinto nº de átomos de C, la curva tendría una meseta. 2) Un homólogo puede tener una actividad diferente a la del producto de partida o bien inactividad. (Antihistamínicos, neurolépticos) b) Transformaciones cadena-ciclo y ciclo-cadena. Cuando se sustituyen las cadenas por ciclos lo que se produce es un aumento de la rigidez del sistema por que se suprime la libertad de giro. Es útil para estudiar la estructura de los receptores. Trimeprazina y Metdilazina (neurolépticos) c) Introducción de grupos voluminosos: Diseño de antagonistas. Los grupos voluminosos interaccionan con zonas del receptor próximas al centro activo haciendo que el complejo fármaco-receptor sea más estable (acetilcolina). d) Vinilogía. Cuando se intercalan grupos vinilenos -CH=CH- en una molécula, estos grupos transmiten los efectos electrónicos (donadores o aceptores) a través de la nube . Esta modificación funciona dependiendo de varias condiciones: 1) Que la actividad biológica dependa de la densidad electrónica de un determinado grupo. 2) Que la actividad biológica no dependa de la distancia que hay entre los grupos que queremos intercalar la cadena polivinilénica (procaina, anestésico local). e) Isosterismo. - Isosterismo clásico. Se basan en el número de e- (totales o de valencia). Langmuir, observó que aquellas moléculas con un número total de electrónes igual, tienen propiedades físicas muy semejantes. (2x7 y 6+8) = 14 eDensidad (liq) Temp. (sol, °C) CO N2 0,793 0,716 -122 -127 Este concepto se extendió a la capa de electrones de valencia. Grimm enunció la "Ley de desplazamiento de hidruro": Un átomo es isóstero de la especie que se obtiene al añadir un hidruro al átomo precedente de la tabla periódica (equivalencias entre grupos químicos). Erlenmeyer estudió como isósteros aquellos átomos con igual números de e- de valencia (no grupos de átomos como Grimm). Hinsberg notó que el benceno y el tiofeno tienen propiedades físicas y químicas semejantes. Isósteros: -S- y -CH=CH- - Isosterismo no clásico. El criterio es cualquier otro que no sea la distribución electrónica. Tamaño: El átomo de H es isóstero del F; el CH3 es isótero del CF3. Acidez: Ácidos carboxílicos, hidroxámicos, grupos sulfonamidas y los imidazoles. Polaridad: cetonas, ésteres, tioésteres y amidas. - Bioisosterismo Se aplica a aquellos compuestos que presentan propiedades biológicas semejantes debido a poseer propiedades físicas o químicas análogas, (producen una respuesta farmacológica semejante o antagónica). EJEMPLO: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO Peptidomimético Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en: a) La estructura primaria de los péptidos (aquilación, isosterismo) b) Restricciones de la conformación (análogos Selectividad c) La estructura secundaria de los péptidos (lazo y ) rígidos).