INDICADORES DE EVOLUCIÓN EN SEPSIS SEVERA Y CHOQUE SÉPTICO Dr. Manuel Ige Dr. Jorge Cerna Barco Dr. Richard Laynez Dr. Amador Alex Jaymez Vásquez Dr Hector Leon Yoshido Dr. Enrique Luis Paz Rojas DR. Carlos Alberto Lescano Alva 1 INTRODUCCIÓN Para predecir en medicina se pueden escoger dos grandes modelos: los subjetivos y los objetivos. Para evaluar los modelos objetivos se deben determinar los tipos de variables y además saber que en cualquier resultado se requieren dos procesos específicos: 1. la definición del resultado de interés y 2. los métodos o técnicas que deben estar disponibles para predecir cada resultado. Un sistema objetivo de predicción por puntaje debería tener “predictores” o “factores de riesgo” fácilmente medibles y esos factores deberían elegirse sobre la base de los resultados que se van a medir. Hay que tener en consideración que un sistema de score predictivo se deberá usar en la toma de decisiones sólo si el paciente individual o la población de interés es semejante a la población usada para desarrollar el sistema de predicción. En la literatura, el resultado que se ha medido con mayor frecuencia en las unidades de cuidados intensivos ha sido la mortalidad. Algunos otros resultados medidos son costoefectividad y costo-beneficio de las terapias y modalidades diagnósticas empleadas en las UCIs (Unidades de Cuidados Intensivos); calidad de vida a largo plazo después del alta de UCI y evaluaciones sistemáticas de los procesos en las unidades críticas1. 1 Una comprensión de los elementos importantes que llevan al desarrollo de un modelo de predicción de resultados puede ayudar a los médicos en el uso de esos instrumentos en la practica día a día. 2 Este documento tiene los siguientes objetivos: 1. Revisar en la Literatura Médica si los sistemas de pronóstico existentes han sido validados en el grupo de pacientes portadores de sepsis. La revisión abarca desde el año 1985 hasta Abril de 2003 2. Hacer las recomendaciones necesarias para poder evaluar con indicadores mas fidedignos la calidad de atención del paciente séptico en las Unidades de Cuidado Intensivo en Latinoamérica Se enumeran a contnuación los índices o indicadores que serán analizados: 1. APACHE II [1] y III [2] 2. SAPS [3] II [4] y III 3. SOFA [5] 4. TISS 28 [6] 3 APACHE II - III Búsqueda realizada en la literatura a través de los buscadores PubMed, LiLacs y búsquedas directas en las revistas de la especialidad para algunos trabajos originales entre los años 1985 al año 2003 1. Palabras clave utilizadas, APACHE, SEPSIS, VALIDACIÓN Y CALIBRACIÓN 2. El Sistema de gradación de Sackett y niveles de evidencia no es aplicable a los indicadores pronósticos generales en sepsis, puesto que ésta esta destinada primordialmente para estudios experimentales y no para indicadores de resultados. 3. La validación, calibración y discriminación son las herramientas que se usan para determinar si es fidedigna la evaluación de resultados. RESULTADOS La mayoría de los trabajos publicados en el PUBMED con las palabras claves APACHE y SEPSIS, utiliza el APACHE en sepsis para asegurar que los grupos de pacientes sean equivalentes en términos de su severidad predicha de enfermedad. Aunque no existen trabajos que validen dicha acción, su uso se ha extendido a fuerza de la costumbre. La mayoría de trabajos publicados en LILACS con las palabras clave: APACHE y SEPSIS utiliza también el APACHE en sepsis para asegurar que los grupos de pacientes sean equivalentes en términos de su severidad predicha de enfermedad. Los otros establecen una relación directa entre APACHE II y mortalidad y establecen que a mayor APACHE II, mayor mortalidad. El resumen de un articulo de Ecuador [7], refiere que en 74 pacientes vistos en 2 años en una Unidad de Cuidados Intensivos la expectativa de muerte de acuerdo al APACHE II de ingreso fue del 20% y la mortalidad encontrada fue del 55.4 %. Es difícil interpretar las diferencias encontradas, dada la pequeña cantidad de pacientes analizados. Sería interesante entonces validar el APACHE en esa región para poder sacar mayores conclusiones. De acuerdo a la búsqueda realizada en la base de datos LILACS, no existe en la literatura latinoamericana trabajos que validen el APACHE EN SEPSIS. Existe, sin embargo, algunos trabajos para la validación pronóstica del APACHE II a nuestra realidad en la población general. Uno de ellos [8], fue el realizado en la Patagonia central en Argentina. En este 4 trabajo se le da un peso de 1 para la falla orgánica hematológica, cardiológica y renal, 2 para la digestiva, 2.5 para la del SNC y 3 para la respiratorio. Existen además dos trabajos en los que se refiere que el APACHE no valida correctamente para Colombia [9] ni Argentina [10]. DISCUSIÓN: En general, el proceso hacia la muerte está relacionado con la severidad de la enfermedad y ésta se puede clasificar de acuerdo a tres métodos: la extensión de la injuria, el efecto de la enfermedad sobre la función de los órganos o el efecto sobre las medidas fisiológicas (el APS y el SAPS están dentro de la última categoría). El APACHE [11] es una extensión del APS en la que se incluyen puntos para la edad, los problemas crónicos de salud los cuadros clínicos agudos y la cirugía de emergencia. El modelo de predicción de mortalidad es el de regresión logística y ha sido validado para la población norteamericana con 5,815 admisiones en su trabajo original [11]. Este indicador se ha usado como: índice de gravedad, índice pronóstico y como “homogeneizador” de pacientes. La “Homogeneización” permite suponer que los grupos de pacientes que son equivalentes en términos de severidad predicha de su enfermedad tengan mortalidades semejantes. Para determinar el porcentaje de muerte predicha por grupos de pacientes agudamente enfermos, se calcula el riesgo de muerte hospitalaria de cada individuo con la ecuación de regresión logística proporcionada por Knaus en su artículo original de APACHE II [1] que es la siguiente: Ln (R/1-R) = -3.517 + (Score de APACHE II x 0.146) + (0.603 solo si tuvo cirugía de emergencia) + (peso de cada categoría diagnóstica mostrada en la tabla). Luego se suman los riesgos individuales y se divide por el número total de pacientes. Para el caso de sepsis se observa que en la tabla de categoría diagnóstica proporcionada por Knaus, esta tiene un valor de 0.113. Si consideramos un APACHE II de 15 tendremos según la fórmula descrita mostrará lo siguiente: Ln (R/1-R) = -3.517 + 15 x 0.146 + (0 x 0.603) + 0.113; se considera 0 x 0.603 por que se asume que el paciente no ha tenido intervenciones quirúrgicas. Según la ecuación, el riesgo de muerte hospitalaria en sepsis será entonces de ~22.90%. Como se puede observar, a un mismo valor inicial de APACHE II corresponden dos valores pronósticos según la patología de base de los pacientes. En cuanto a la validación en países diferentes a U.S.A., se ha observado en un estudio de gran Bretaña e Irlanda que la ecuación del APACHE II no ajusta bien con los datos de dichas 5 poblaciones6,7. Lo mismo ha ocurrido en otros países tales como Grecia8, o India9. Con relación a Latinoamérica se realizó una búsqueda con las palabras claves APACHE Y VALIDACIÓN en la base de datos latinoamericana de LILACS y se encontraron 11 referencias, de las cuales solo dos se refieren específicamente al tema3,4 y en ambos casos determinan que no se validan correctamente los datos de mortalidad en la muestra estudiada. Esto indicaría que se deben realizar estudios de validación en la región latinoamericana.. Todas las consideraciones mencionadas para el APACHE II se tienen para el APACHE III2, salvo algunos aspectos adicionales que se han agregado al nuevo sistema. En el sistema APACHE III se agregaron 5 nuevas variables fisiológicas con respecto a las necesarias para el APACHE II, a saber: Albuminemia, urea en plasma, glucemia, bilirrubinemia y gasto urinario. Se omitieron, por otra parte, dos parámetros que existían en el anterior, el potasio y el bicarbonato. Además se modificó el componente de enfermedades crónicas basándose en 7 variables: presencia o ausencia de leucemia/mieloma múltiple, linfoma, SIDA, metástasis de tumores sólidos, inmunosupresión, cirrosis hepática y falla hepática. Al status quirúrgico lo divide en electivo y de emergencia. Además es necesario determinar el origen del paciente y seleccionar una categoría diagnóstica de una lista de 79. Este score tampoco es específico para la valoración de mortalidad en sepsis. CONCLUSIONES: 1. El APACHE II y el APACHE III han sido creados para poblaciones generales de UTIs y no exclusivamente para sepsis. Las definiciones actuales de sepsis han sido consensuadas con posterioridad a la creación de dicho score. 2. No se han validado exhaustivamente el APACHE II ni el APACHE III en Latinoamérica. 3. A pesar del uso generalizado del APACHE II como “homogeneizador” en términos de la severidad predicha de enfermedad, no existen pruebas que validen este uso. RECOMENDACIONES: 1. Se acepta al APACHE II como medio para asegurar en los ensayos clínicos que los grupos de pacientes sean equivalentes en términos de su severidad predicha de enfermedad. 2. Realizar a nivel Latinoamericano trabajos para la validación pronóstica del APACHE II, tanto de manera general como para Sepsis. También se podría investigar una nueva forma de evaluación de resultados propia de la región. 6 3. Establecer formas de coordinación para lograr trabajos de investigación Latinoamericanos. BIBLIOGRAFÍA 1. Knaus W, et al. APACHE II: a severity disease classification system. Crit Care Med 1985; 13: 818-29 2. Knaus W, et al. The APACHE III prognostic system, Risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest 199; 100: 1619-36 3. Urina M. et al. Validación de un modelo para predicción de mortalidad en la unidad de cuidado intensivo. Acta Med colomb. 1989; 14: 375-82 4. García EF, et al Validación el APACHE II en la patagonia central: APACHE II un índice pronostico. Medicina Intensiva 15:140-6 5. Rodríguez J. Et al Validación del sistema APACHE II en cuatro unidades intensivas del área de Buenos aires. Med intensiva 15: 1998; 15: 114-22 6. Rowan KM, Kerr JH, et al. Intensive care society’s APACHE II study in Britain and Ireland-I: variations in case mix of adult admissions to general intensive care units and impact on outcomes. BMJ 1993, 307:972-7 7. Rowan KM, Kerr JH, et al. Intensive care society’s APACHE II study in Britain and Ireland-II: variations in case mix of adult admissions to general intensive care units and impact on outcomes. BMJ 1993, 307:977-81 8. Katsaragakis S et al. Comparison of Acute Physiology and Chronic Health evaluation II (APACHE II) and simplified Acute Physiology score II (SAPS II) scoring systems in a single Greek intensive care unit. Crit care med 2000; 28: 426-32 9. Parikh C, Karnad DR. Quality, cost and outcome of intensive care in a public hospital in Bombay, India. Crit care Med 1999; 27: 1754-59 7 SAPS II Y SEPSIS En 1984 Le Gall J.R y colaboradores (1) describieron “A simplified acute physiology score for ICU patients”. Este sistema de valoración usaba 14 variables biológicas y clínicas para proporcionar el riesgo de muerte de 679 pacientes críticos con 40% de pacientes quirúrgicos. Le Gall y col. en 1993 (2) actualizaron y mejoraron el sistema inicial valorando una gran base de datos en EEUU y Europa, evaluando pacientes médicos y quirúrgicos de 137 UCIs y donde incluyeron 12,997 pacientes de 110 hospitales. Excluyeron pacientes menores de 18 años, pacientes quemados, coronarios y en el postoperatorio de cirugía cardiaca. Los autores escogieron 17 variables fisiológicas, edad, tipo de admisión, y tres diagnósticos subyacentes SIDA, Metástasis y Enfermedad Hematológica, registrándose los peores valores de las primeras 24 horas. Es probable que siendo la infección, la sepsis y el shock séptico un motivo importante de ingreso a UCI, el modelo pueda ser aplicable a estos pacientes. Es importante mencionar que el poder predictivo de este sistema se pierde en el tiempo y su capacidad predictiva permanece adecuada sólo si los pacientes permanecen en ICU menos de 5 días (3). El sistema se ha utilizado también para clasificar y comparar poblaciones de pacientes críticamente enfermos en ensayos clínicos (4,5). Este modelo ha sido posteriormente calibrado y discriminado. (6,7,8,9,11). En el Estudio EURICUS realizado en Europa evaluando SAPS II y MPM al ingreso (12) se mostró al evaluar 16060 pacientes en 13 países europeos, que el cálculo del riesgo de muerte en poblaciones específicas sin previa validación en la población objetivo deberá ser interpretado con prudencia (12). RECOMENDACIONES: 1. Si bien existe evidencia sobre la utilidad del índice (SAPS) en diferentes poblaciones, sería prudente antes de aplicar este sistema pronóstico, validarlo y calibrarlo adecuadamente en la población de pacientes sépticos en Latinoamérica. 1. Le Gall J-R, Leirat P, Alperovich A, et al . A simplified acute physiology scores for ICU patients . Crit Care Med. 1984; 12:975- 977. 2. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993; 270 (24): 2957-2963. 8 3. Sicignanno A, Carozzi C, Giudici D, et al; The influence of length of stay in ICU on power of discrimination of a multipurpose severity score (SAPS).ARCHIDIA Intensive Care Med 1996, 22: 1048-1051. 4. Di Fillipo A, De Gaudio AR, Novelli A, et al Continuos infusion of Vancomicin in methicillin – resistant staphylococcus infection . Chemotherapy 44: 63 1998 5. Domenighetti G, Suter PM, Schaller MD, et al: Treatment with N-acetylcysteine during acute respiratory distress syndrome : A randomized , doubled blind , placebocontrolled clinical study. J Crit Care 12: 177, 1977. 6. Moreau R, Soupison T, Vaulequin P, et al (1989) Comparation of two simplified severity scores (SAPS and APACHE II) for patients with acute myocardial infarction. Crit Care Med 17: 409-413 7. Shuster HP, Schuster FP, Ritschel P. Wilts S, Bodmann KF, (1997) the ability off Simplified Acute Physiology Score ( SAPS ii) to predict outcome in coronary cre patients . Intensive Care Med 23: 1056-1061. 8. El-Solh AA, Grant BJ (1996) A comparison of severity of illness scoring system for critically ill obstetric patients. Chest 110: 1299-1304. 9. Apolone G, Bertolini G, D’Amico R, et al (1996) . The performance of SAPS II in a cohort of patients admitted to 99 italian ICUs : results from GiViTl Gruppo Italiano per la Valutazione degli interventi interapia intensive. Intensive Care Med 2: 1368-1378. 10. Alvaro Castellano Ortega y col . Comparision of scoring System for Meningococcal septic Shock in Children. Intensive Care (2003) 29: 334. 11. Matti Suistoma et al Sampling rate cause bias in APACHE II and SAPS II score . Intensive Care Med (2000) 26: 1773-1776. 12. Rui Moreno et al Evaluation of two outcome prediction models and independent database . Crit Care Med 1998 ; 26: 50 –61 MARCADORES DE DISFUNCIÓN ORGÁNICA EN SEPSIS Se han desarrollado diversos sistemas de puntuación para evaluar las disfunciones orgánicas, difiriendo en los sistemas de órganos incluidos en la puntuación, las definiciones usadas para cada disfunción orgánica, y la escala de graduación usada. La mayoría de sistemas de puntuación incluyen seis sistemas de órganos: cardiovascular, respiratorio, 9 hematológico, nervioso central, renal, y hepático, y a veces otros sistemas como el gastrointestinal. En su mayoría estos sistemas de puntuación se han desarrollado en una población de UCIs generales, pero algunos están específicamente dirigidos a pacientes con sepsis. [1] SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) El SOFA se desarrolló en 1994 durante una conferencia de consenso organizada por la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos y Medicina de Emergencias, en un intento de proveer un medio de descripción cuantitativa y objetiva del grado de falla orgánica en el tiempo en pacientes individuales, y en grupos de pacientes con sepsis. Fue publicado en 1996 [2]. Inicialmente denominado Evaluación de Fallas Orgánicas Sistémicas relacionadas a Sepsis, se demostró posteriormente que este sistema describía adecuadamente la presencia o ausencia de disfunción / falla de órganos en otro tipo de pacientes. Al idear el sistema de puntuación, los participantes de la conferencia decidieron limitar a seis el número de sistemas estudiados: respiratorio, coagulación, hepático, cardiovascular, nervioso central y renal. Una puntuación SOFA total alta (SOFA máximo) y una variación del SOFA importante (el SOFA total máximo menos el SOFA total a la admisión) ha sido relacionada con una mayor mortalidad, y se ha demostrado que la puntuación total se incrementa en el tiempo en los no supervivientes comparados con los supervivientes [3]. El sistema de puntuación SOFA ha sido retrospectivamente validado en la base de datos del Estudio Europeo Norteamericano (ENAS) y prospectivamente en pacientes críticamente enfermos no seleccionados de 40 UCIs [4]. Ha sido usado en diversos estudios clínicos, y es el sistema elegido para la evaluación del SDOM (Síndrome de Disfunción Orgánica Múltiple) en el estudio EURICUS. Igual que con los sistemas de puntuación que evalúan la probabilidad de mortalidad (APACHE, SAPS, MPM), el SOFA, además de ser empleado para definir la aparición y la evolución de disfunción / falla orgánica, se ha venido utilizando como un elemento más para evaluar la probabilidad de muerte. Esta propiedad descrita está basada esencialmente en el cálculo del SOFA total máximo y la variación del mismo. La evaluación de la validez de esta propiedad en diversas unidades de cuidados intensivos generales, así como en situaciones particulares (patologías específicas), se basa en los conceptos de discriminación y calibración. La discriminación se refiere a la capacidad de un modelo de distinguir si un paciente muere o sobrevive. Se mide generalmente mediante el área bajo la curva de administración de características operativas (AUC-ROC). Conforme el AUC-ROC se incrementa de 0.5 10 (probabilidad al azar) a 1 (discriminación perfecta), la exactitud y poder predictivo del modelo mejora. La calibración de un modelo se refiere la capacidad de los resultados predichos de compararse con los resultados esperados a través de un rango de riesgo. Con el objetivo de evaluar la validez del SOFA específicamente en sepsis, se accedió a la página web PUBMED – MEDLINE de información en Medicina así como también al Sistema LILACS (criterio de búsqueda: “sequential organ failure assessment” or “sepsis related organ failure assessment” or SOFA and ‘sepsis or septic’), encontrándose que de un total de 21 referencias relacionadas a la aplicación del sistema de evaluación SOFA, de manera comparativa o no con otros sistemas, ningún trabajo estaba específicamente limitado a su aplicación en sepsis. En su trabajo original, Vincent et al [5] fundamentaron este nuevo sistema de puntuación para evaluar diariamente la presencia, aparición y evolución de disfunciones y fallas orgánicas en los pacientes con sepsis hospitalizados en las Unidades de Cuidados Intensivos. En varios de los trabajos revisados [11,13] se concluye que el índice SOFA es comparable en cuanto a evaluación de disfunciones/fallas orgánicas con otros sistemas así como con el APACHE. Además en uno de ellos se comparó la confiabilidad de este sistema de evaluación con el CIS (Puntaje de Injuria Celular) encontrándose que ambos discriminaban adecuadamente a los sobrevivientes de los no sobrevivientes. 7 La evaluación secuencial del compromiso orgánico multisistémico de los pacientes admitidos a UCI mediante el uso del sistema SOFA, permite evaluar la evolución diaria y el riesgo de muerte. El SOFA es así un complemento y no una alternativa a los sistemas de predicción de mortalidad como el APACHE, SAPS y MPM y también una herramienta útil para valorar las intervenciones terapéuticas al permitirnos homogeneizar de manera más racional los grupos estudio y control. RECOMENDACIÓN: No existen trabajos realizados específicamente para evaluar el desempeño del SOFA en sepsis luego del trabajo original de Vincent et al. Sin embargo, el paciente que padece sepsis y que es admitido a una UCI, es en sí mismo un paciente crítico y como tal se ha demostrado en diversos trabajos de investigación que el sistema de puntuación SOFA es una herramienta válida, útil y de fácil uso para la evaluación de disfunción y falla orgánica en este contexto. 11 ÍNDICE DE SEVERIDAD DE INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS (TISS) El Índice de Severidad de Intervenciones Terapéuticas (TISS) fue conocido en 1974 por una publicación de Cullen y Civetta (1). Este índice estaba dirigido a normatizar las actividades de enfermería en función de los procedimientos aplicados al paciente, es decir, como un instrumento para medir actividad de enfermería tanto diagnóstica como terapéutica en cuidados intensivos. (5). La confección de dicho índice (TISS) consistía en la recolección diaria de 56 ítems que posteriormente fue incrementado a 76. Además del tiempo que consumía, los cambios en las actividades terapéuticas y en muchas intervenciones de enfermería han inducido a la revalidación de este instrumento, introduciéndole varias mejoras y simplificaciones en la última década (6) (3). La distinción importante es que el APACHE y otros sistemas de score incluyen variables fisiológicas relacionadas a la severidad de enfermedad y su pronóstico, mientras que el TISS incluye variables terapéuticas relacionadas a la severidad de la enfermedad con la finalidad de evaluar la carga de trabajo de enfermería. En 1996 Reis Miranda et al.(3) publicaron un TISS simplificado que consistía en una lista de 28 ítems (TISS 28) agrupados en actividades básicas y órgano especificas. Este nuevo TISS 28 se aplicó a 22 unidades de cuidados intensivos alemanas médicas polivalentes y quirúrgicas de diferente nivel y tamaño que estuvieran familiarizadas con el TISS 76, obteniendo como resultado su validación clínica y su nueva categorización. El TISS 28 explica el 86% de la variación en el TISS 76. (3) El principal objetivo del TISS 28 fue el mismo que el TISS 76, es decir, dar el perfil de la distribución del tiempo de la actividad de enfermería en la atención del paciente de la UCI. El TISS 28 indica complejidad operacional de enfermedad en la UCI de manera que, 1 punto de TISS 28 corresponde a 10.8 minutos de trabajo, dato establecido y validado en estudios multicéntricos (2)(5)(7) En el TISS 28 se mantienen los lineamientos generales establecidos para el uso del TISS 76 estos son: Los datos deben recabarse todos los días a la misma hora en la mañana e idealmente por el mismo observador. El TISS debe disminuir si el paciente mejora y viceversa. Muchas intervenciones están relacionadas y pueden excluirse mutuamente. 12 Los recolectores de la información deberían tener capacitación en cuidados críticos. Los resultados obtenidos por la aplicación del TISS 28 son congruentes con otros estudios reportados en la bibliografía como los de Havill y Caspari (9), donde se menciona que la utilización de este sistema permite ejecutar racionalmente la distribución de recursos del personal de enfermería. Diferentes autores han tratado de simplificar más el TISS 28, habiéndose desarrollado un sistema que es el diseño de nueve equivalentes del uso de la mano de obra de enfermería (NEMS) (4). Los ítems del TISS 28 fueron reducidos a NEMS (9) en una muestra escogida al azar de 2000 expedientes. Se concluyó que el NEMS es un índice terapéutico que se relaciona convenientemente con la carga de trabajo de enfermería pudiendo ser útil para: Estudios multicéntricos en UCI. Evaluación y comparación general de la carga de trabajo de enfermería en la UCI. Planeamiento de la asignación de la enfermería para cada tipo de paciente. RECOMENDACIONES: El TISS 28 debe validarse en poblaciones latinoamericanas con estudios multicéntricos. Deben evaluarse costos en UCI en relación al TISS. Debe considerarse la validación en diferente tipos de UCIs para medir la actividad de enfermería en UCIs específicas. Se recomienda el uso de TISS 28 en los servicios de Cuidados Intensivos BIBLIOGRAFIA 1.-Cullen D J,Civetta JM (1974) Therapeutic Intervention Scoring System Critical Care Med 2:57-60 2.-Moreno R,Morais 1997 Validation of the simplified TISS Intensive Care Med 23:640-644 3.-Reis Miranda D the TISS-28 items Critical Care Med 24:64-73: 1996 4.-Reis Miranda,R Moreno Nueve equivalentes de la cuenta de mano de 0bra de enfermeria : Intensive Care Medicine (1997) volumen 23: 760-765. 13 5.-Lefering R. : Retrospective evaluation of the simplified therapeutic Intervention Scoring System in a surgical icu . Intensive Care Med 01 de2000,26(12):1749 6.-Cullen DJ: Intermediate TISS a new therapeutic intervention scoring system Critical Care Med 1994;22 (9): 1406-1411 7.-Castillo-Lorente E. 2000 TISS76 y TISS 28 Intensive Care med 26: 57-61 8.-Jhonson D. Wilson M et al Charging for intensive care using direct nursing hours as the cost mark : Anaesth Intensive Care 1997;25(4):372 9.-Havill JH,Caspari m et al: Measuring the ability to meet family needs in a intensive care unit. Critical Care Med 1998;26(2) : 266-71 14