Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17. artículo original/artigo original Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales relacionados con efectos adversos* Analysis of antiretroviral treatment suspensions related to adverse effects Claudia Rodríguez1 María Inés Lespada2 Wanda Cornistein3 Coordinadora Grupo de Trabajo de Infectología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 2 Médica Infectóloga. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. Docente Investigador del Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. 3 Médica Infectóloga. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. * Trabajo Realizado en Infectología del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 1 Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17. Conflicto de intereses: ninguno Recibido en 27/1/2010. Aceptado para publicación en 13/8/2010. 12 Resumen La combinación de las drogas antirretrovirales ha reducido considerablemente la morbimortalidad asociada al SIDA. Sin embargo, la suspensión de los tratamientos por la presencia de eventos adversos, condicionan su eficacia. Objetivo: Analizar los motivos y factores asociados a la suspensión de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Materiales y métodos: Se realizó una evaluación retrospectiva, mediante la revisión de historias clínicas, de pacientes bajo tratamiento antirretroviral asistidos durante el periodo 2001-2008. Se analizaron los motivos de suspensión y las variables relacionadas. Resultados: Se estudiaron un total de 1638 esquemas de TARGA en 791 pacientes. El número de suspensiones de TARGA fue de 629 (38.4%). El motivo de suspensión mas frecuente fue la presencia de eventos adversos (56%); de los cuales el 42% correspondieron a intolerancia clínica y el 14% a toxicidad. El fallo virológico motivó el 41% de las suspensiones, y la mala adherencia el 2%.Dentro de las suspensiones por intolerancia clínica, los trastornos gastrointestinales fueron los más frecuentes (19%), seguidos por alteraciones dermatológicas (8.5%); metabólicas (6.5%); renales (3.5%); y neurológicas (4.5%). Con respecto a las suspensiones por toxicidad, la mayoría fueron debidas a dislipidemia (45,4%), luego por anemia (26,2%) y alteraciones hepáticas (16,1%). La presencia de medicación concomitante y el estadio C de la enfermedad se asociaron a mayor número de suspensiones. Conclusiones: Existe una elevada incidencia de suspensión de TARGA por eventos adversos, siendo la causa mas frecuente, la intolerancia clínica. Palabras clave: VIH, SIDA, terapia antirretroviral de gran actividad, TARGA, efectos adversos. Abstract The combination of antiretroviral drugs has significantly reduced morbidity and mortality associated with AIDS. However, the discontinua­ tion of antiretrovirals due to adverse events, determine their effectiveness. Objective: To analyze the reasons and factors associated with the suspension of highly active antiretroviral therapy (HAART). Materials and methods: We conducted a retrospective evaluation, by reviewing medical records of patients on ARVs assisted during the period 2001-2008. We analyzed the reasons for suspension and related variables. Results: A total of 1638 f HAART in 791 patients were included in analyses. The number of suspensions of HAART was 629 (38.4%). The most frequent reason for suspension was the presence of adverse events (56%), of which 42% Rodríguez C, et al • Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales relacionados... were intolerant and 14% toxicity. The virological failure led to 41% of the suspensions, and poor adherence to 2%. Within the suspensions by clinical intolerance, gastrointestinal disorders were most frequent (19%), followed by skin disorders (8.5%), metabolic (6.5%), kidney (3.5%) and neurological (4.5%). Regarding suspensions for toxicity, the majority were due to dyslipidemia (45.4%), followed by anemia (26.2%) and hepatotoxicity (16.1%). The presence of concomitant medications and stage C disease were associated with higher number of suspensions. Conclusions: There is a high incidence of suspension of HAART due to adverse events, being the most common cause, clinical intolerance. Key words: HIV, AIDS, highly active antiretroviral therapy, HAART, adverse drug reaction. Introducción El TARGA ha cambiado la historia natural de la infección por HIV reduciendo extraordinariamente la mortalidad asociada y convirtiendo a esta infección en una enfermedad crónica y potencialmente controlable.(1) No obstante, la intolerancia constituye un problema significativo en la práctica clínica debido a su elevada incidencia y a sus consecuencias sobre la eficacia terapéutica y en la calidad de vida de las personas en tratamiento.(2) La verdadera magnitud de la relación entre los efectos adversos y la suspensión del tratamiento no se conoce con exactitud. El número de eventos adversos reportados en los ensayos clínicos suele ser inferior a los observados en la práctica clínica; la diferencia radica en que estos estudios están diseñados especialmente para evaluar la eficacia en una muestra poblacional estrictamente seleccionada.(3) El conocimiento de la frecuencia, las características y los factores asociados a la interrupción de los diferentes esquemas de tratamientos en una población diversa de pacientes evaluados durante un largo lapso de tiempo permitirá diseñar estrategias destinadas a evitar la suspensión de los TARGA a partir de un manejo preciso de los efectos adversos (EA). La prevalencia de las interrupciones terapéuticas ocasionadas por EA suele ser del 5% al 10% en ensayos clínicos aleatorizados y mucho mayor en estudios de cohorte, en donde la tasa de interrupción del régimen inicial por toxicidad es del 21a 52%(4-6) y la del primer régimen de rescate entre un 24 y 33%.(7,8) La incidencia real de las interrupciones por efectos adversos (EA) al TARGA aún no se conoce con precisión, lo que motiva la necesidad de más estudios que incluyan fármacos de reciente aparición y con metodología comparable. El conocimiento de los factores que predisponen al desarrollo de EA y favorecen la irregular adherencia y suspensión de los tratamientos, permitirá la planificación de estrategias para disminuir la tasa de interrupciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Nuestro objetivo es realizar un análisis de las suspensiones de los TARGA y variables relacionadas en una población de pacientes observados durante un período de 7 años. Materiales y métodos El estudio consistió en una evaluación retrospectiva de 791 historias clínicas de pacientes HIV+ en TARGA asistidos en el Hospital General de Agudos “Cosme Argerich” durante el período 2001-2008. El análisis de las causas de suspensión del TARGA fue evaluada en relación con las siguientes variables: I. motivo de suspensión (MS), II. período transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la suspensión; III. estadío de la enfermedad (EE); IV. tipo de TARGA; y V. medicación concomitante recibida (MC). Se incluyeron mujeres cursando embarazo confirmado por ecografía o determinación en sangre u orina de gondotrofina coriónica humana que presentaron EA. Las pacientes que discontinuaron la medicación en forma programada fueron excluidas. Definiciones operativas Suspensión: La suspensión fue definida como el cambio o discontinuación del TARGA. Motivos de suspensión: a. por efectos adversos: estos a su vez fueron divididos en: a.1. Intolerancia clínica: presencia de signos y/o síntomas clínicos moderados o graves, no acompañados de alteraciones de laboratorio; y a.2. Toxicidad farmacológica: presencia de alteraciones moderadas o graves de laboratorio, con o sin manifestaciones clínicas; b. Mala adherencia: incumplimiento de esquema de tratamiento evaluado durante las consultas periódicas. La adherencia al TARGA fe expresada en porcentaje utilizando la fórmula: S= [(Unidades dispensadas-Unidades sobrantes)/Unidades teóricas] x 100. Se consideró como mala adherencia al paciente que en más de dos visitas presento una adherencia menor al 85%. c. Fallo virológico: presencia de carga viral detectable en determinaciones consecutivas (con niveles previos no detectables); o no alcanzar carga viral < 400 copias/ml luego de la semana 24, ó < 50 copias/ml después de 48 semanas de comenzado el TARGA.(9) Tiempo de tratamiento: Se determinó como suspensión precoz (SP) a la ocurrida dentro del año de iniciado y suspensión tardía (ST) cuando se presentaba posteriormente al año de iniciado el tratamiento. Estadio de la enfermedad: Estadio clínico que presentaba el paciente al inicio del TARGA según la definición del Centros para el Control de Enfermedades (CDC): estadio A: Infección asintomática, o linfoadenopatía persistente generalizada o infección aguda por HIV; estadio B: Condiciones sintomáticas no incluidas en las categorías A o B; estadio C: Presencia de un evento definidor de SIDA.(10) 13 Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17. Tratamientos antirretrovirales: Se asociaron en Grupos (G) G1: dos inhibidores nucleosídicos (NRTI) más uno no nucleosídico (NNRTI); G2: dos NRTI más un inhibidor proteasa (IP); G3: un NNRTI, NRTI más IP; G4: tratamientos con hidroxiurea (HU) y otros (cualquier otra combinación de tratamiento no incluida en las anteriores). Los intervalos y las dosis utilizadas de tratamiento se ajustaron según normas de la DHHS.(9) Medicación concomitante: Cualquier asociación, profilaxis y/o tratamiento utilizada concomitantemente con el TARGA. Se realizó estadística descriptiva expresando en frecuencia según la variable. Aspectos éticos: Al analizarse historias clínicas el estudio no requirió autorización previa del Comité de ética de la Institución ni la obtención de consentimiento informado. Resultados Se estudiaron un total de 1638 esquemas de TARGA en 791 pacientes asistidos durante 2001-2008. La mayoría de los TARGA tuvieron una duración mayor a un año (69.4%) y los pacientes presentaban un estadio clínico A (53.9%). Los esquemas de tratamiento utilizados fueron: G1 (2NRTI+NNRTI): 41.5%; G2 (2NRTI+IP): 40.3%, G3 (NNRTI+NRTI+IP): 6.4%, G4 (HU): 10.3% y otros: 1.5%. En el 35.6% de los casos se utilizó medicación concomitante (tabla 1). Tabla 1. Total Estadio CDC A B C Duración Mayor a 1 año Menor a 1 año Tipo de TARV G1 G2 G3 G4 otros Medicación concomitante SI NO n (%) 1638 (100%) 884 (53.9%) 335 (20.4%) 419 (25.6%) 1137 (69.4%) 501 (30.6%) 680 (41.5%) 660 (40.3%) 105 (6.4%) 169 (10.3%) 24 (1.5%) 583 (35.6%) 1054 (64.4%) El número de suspensiones de TARGA fue de 629 (38.4%). El motivo de suspensión mas frecuente fue la presencia de eventos adversos (56%); de los cuales el 42% correspondieron a intolerancia clínica y el 14% a toxicidad. La suspensión por fallo virológico se produjo en el 41% y por mala adherencia en el 2% de los casos. 14 Dentro de las suspensiones por intolerancia clínica, los trastornos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea e intolerancia digestiva) fueron los más frecuentes (19%). Las alteraciones dermatológicas fueron causa de suspensión de tratamiento en el 8.5%, las metabólicas (lipodistrofia, alteraciones en la distribución de la grasa) en el 6.5%; las renales (litiasis, insuficiencia renal) en el 3.5%; y las causas neurológicas (polineuropatia, síntomas neurológicos) en el 4.5%. Cuando se analizaron las suspensiones por toxicidad, encontramos que la mayoría fueron debidas a dislipidemia (45,4%), seguida por anemia (26,2%) y alteraciones hepáticas (16,1%). En lo referente al tiempo transcurrido entre el inicio del TARGA y las suspensiones en forma global, en su mayoría se registraron con posterioridad al año de tratamiento (58%). Si analizamos los motivos de discontinuación mas frecuentes en relación al tiempo en que se realizó, encontramos que la intolerancia clínica originó suspensiones tempranas (57%), mientras que las toxicidad y el fallo virológico fueron más frecuentemente tardías (65 y 68% respectivamente) (tabla 2). Tabla 2. Motivo de suspensión Total (%) Precoces (< 1 año) 94 (32%) Tardias (> 1 año) 205 (68%) Fallo virológico 299 (41%) Toxicidad medicamentosa 99 (14%) 34 (35%) 65 (65%) Intolerancia clínica 310 (42%) 178 (57%) 132 (43%) · Gastrointestinales · Dermatológicos · Metabólicos · Neurológicos · Renales 138 (19%) 67 (8.5%) 47 (6.5%) 31 (4.5%) 26 (3.5%) 97 (70%) 56 (84%) 8 (17%) 9 (29%) 11 (42%) 41 (30%) 11 (16%) 39 (83%) 22 (71%) 15 (58%) Con respecto al estadio de enfermedad, la distribución de las suspensiones no es homogénea, siendo estadísticamente mayor en el estadio C (47%) (p<0.0001). El estadio A y B presentaron una menor proporción de suspensiones (35 y 34% respectivamente) (figura 1). El esquema asociado con mayor frecuencia de suspensiones de tratamiento se observó en el grupo G3 (NNRTI+NRTI+IP) (55%). El resto de los esquemas presentaron menor incidencia: G1 (2NRTI+NNRTI): 34%; G2 (2NRTI+IP): 39%; y G4 (HU): 41%. El motivo de suspensión mas frecuente en los grupos G2, G3 y G4 fue intolerancia clínica (51, 45 y 54% respectivamente). En el grupo G1 la intolerancia fue de solo un 33% y la causa más habitual de suspensión fue el fallo virológico (50%). En el grupo G1 la causa mas frecuente de discontinuación por intolerancia clínica fueron las alteraciones dermatológicas (16%), en tanto que los trastornos Rodríguez C, et al • Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales relacionados... El fallo virológico fue la causa más usual de suspensión en el G1 (50%); en tanto para los siguientes grupos G2, G3 y G4 fue del 32.5%, el 48% y el 32% respectivamente. El número de suspensiones fue mayor cuando el esquema TARGA se acompañaba de alguna otra medicación concomitante. El 51% de los tratamientos con medicación asociada registraron suspensión y 32% para los esquemas sin medicación asociada (p<0.0001). Figura 1. Figura 2. Figura 3. gastrointestinales fueron la causa mas común en los tratamientos G2 (32%) y G3 (24%) y las alteraciones metabólicas en el G4 (21%) (figura 2). La asociación entre la suspensión por toxicidad medicamentosa y el tipo de TARGA se muestra en la figura 3. La anemia fue el motivo de suspensión mas frecuente en el G1 (9%), la dislipidemia lo fue en el G2 (12%) y G4 (5,5%); en el grupo G3 se observaron muy pocas suspensiones por toxicidad medicamentosa (< 4%). Discusión Las suspensiones de los TARGA ocasionadas por EA son el desafío actual respecto a la evolución de la enfermedad en la infección por HIV y su calidad de vida. Los estudios de cohorte son los más representativos para evaluar la realidad asistencial y a partir de ellos mejorar la práctica clínica. Las diferentes definiciones de las variables estudiadas, las discrepancias en la evaluación de las características de los pacientes y las mediciones de EA tanto sea por parámetros clínicos y de laboratorio, han originado una gran disparidad con respecto a su frecuencia. En los ensayos clínicos aleatorizados la tasa de suspensión de los TARGA es entre el 5% y el 10%, en tanto que en los estudios de cohorte oscilan entre un 20% y un 52%.(4-6) En nuestro caso, la revisión de 791 pacientes que recibieron 1638 TARGA, las suspensiones debidas a EA fueron de un 38.4%; siendo similar a los datos publicados.(4-8) El espectro de los EA ocasionados por los TARGA es muy amplio. En nuestro estudio los mismos fueron clasificados en precoces y tardíos en base a su aparición dentro del primer año a posteriori. El total de las suspensiones en nuestra población fue mayor en los pacientes que presentaban más de un año de TARGA (58%); sin embargo, las suspensiones por intolerancia clínica fueron más frecuentes en los pacientes con menos de un año de TARGA (57%), donde se observó una alta incidencia de suspensión por trastornos gastrointestinales y dermatológicos. Los EA gastrointestinales tienen una gran relevancia clínica, representando en nuestro estudio la causa mas frecuente de suspensión por eventos adversos (19% del total de las suspensiones). Los EA gastrointestinales precoces evaluados en esta etapa no incluyeron los que se relacionaron a hipersensibilidad por abacavir,(11) la hiperlactacidemia sintomáticas,(12) y se excluyeron los probablemente relacionados a la enfermedad por HIV. En algunas cohortes como en nuestra población la causa más frecuente de las suspensiones está relacionada con la diarrea y los vómitos.(4,5,7) La importancia del tratamiento sintomático adecuado de estos es imprescindible en el manejo de los pacientes. Los EA gastrointestinales se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes 15 Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17. que incluían dentro del esquema inhibidores de proteasa, datos que coinciden con la literatura.(5) Como otra frecuente complicación precoz, está la hipersensibilidad dermatológica representando el 8.5% de las suspensiones, siendo los esquemas mas relacionados con este EA los que incluían INNTR. Es bien conocido que la infección por Vih incrementa el riesgo de hipersensibilidad cutánea ; estos pacientes tienen una frecuencia hasta 100 veces mayor que los pacientes inmunocompetentes o inmunodeprimidos no infectados por el Vih.(13,14) Algunas series publican una frecuencia de hasta un 20% de hipersensibilidad dermatológica.(15) En nuestra serie hubo 2 casos de hipersensibilidad al abacavir, que mejoró con la suspensión de la droga. La neuropatía periférica es una complicación frecuente de la propia infección por el Vih y aparece en los períodos avanzados de la enfermedad; sin embargo también se presenta en algunos TARGA, particularmente con didanosina y stavudina con una incidencia entre el 10% y el 24%.(16) Del total de las suspensiones observamos que el 4.5% fueron motivadas por EA neurológicos; de estos 3% fueron neuropatía periférica. La hydroxyurea (HU) aumenta el riego de neurotoxicidad.(17) En nuestra serie, el 43% de los pacientes con neuropatía periférica tenían TARGA con nucleósidos combinados con HU. Los efectos neuropsíquicos producidos principalmente por el efavirenz (insomnio, cefalea, ansiedad, alucinaciones) son variables en los diferentes estudios, con una frecuencia de aparición cercana al 50%, pero sólo motiva la discontinuación en un 3%.(18,19) Tales efectos representaron un 1.5% de las suspensiones en nuestro estudio. La lipodistrofia describe una condición médica compleja que incluye alteraciones clínicas como la lipoatrofia (perdida periférica de grasa subcutánea principalmente en cara y extremidades), la acumulación de grasa (principalmente central y visceral) o ambas, relacionada principalmente con la exposición a INTR análogos timidínicos y especialmente con la combinación de stavudina con didanosina.(20) La frecuencia de presentación oscila en rangos variables que van desde el 13% hasta el 50%,(21,22) pero representa la causa de suspensión en un 0.1% a un 3.8%.(23) La falta de una definición clara de este síndrome dificulta el diagnóstico, el cual generalmente se realiza mediante la interpretación individual, hecho que motiva la amplia variación de presentación en los distintos estudios. Varios ensayos demostraron que cambiar el análogo timidínico por abacavir o tenofovir, mejora ligeramente la lipoatrofia y detiene la progresión.(24) En nuestro estudio fue causa de discontinuación de tratamiento en el 6,5%. Respecto a la suspensión por efectos adversos renales, en nuestra serie fue del 3.5%, siendo la combinación con indinavir la principalmente relacionada, como ya 16 ha sido comunicado.(25) En los últimos años aparecen nuevos tratamientos asociados a toxicidad renal, como el tenofovir que puede dar lugar a aparición de insuficiencia renal por producción de toxicidad a nivel del tubo proximal renal, siendo este EA poco frecuente.(26) En nuestro análisis no hubo ninguna suspensión por este motivo. Cabe destacar que el tenofovir en nuestro país se comenzó a utilizar en el año 2004, restringido a pacientes coinfectados con HVB o en fallo virológico según test de genotipificación, motivo por el cual se incluyeron un bajo numero de pacientes con este tratamiento. La proporción de pacientes con intolerancia clínica fue mayor en el estadío C (47%) lo cual podría asociarse a los múltiples tratamientos que reciben estos pacientes (antirretrovirales, profilaxis, tratamientos de infecciones oportunistas) o a los síntomas directamente relacionado a la enfermedad. Un 14% de las suspensiones de los TARGA se relacionaron a toxicidad medicamentosa, presentándose en su mayoría luego del año de tratamiento (65%). Dentro de estas, las más frecuentes fueron los asociados a trastornos lipídicos, hematológios y hepatotoxicidad. Las dislipemias son muy frecuentes en los pacientes que reciben TARGA. Existen cada vez más evidencias de que esta, puede acelerar el desarrollo de aterosclerosis en la población infectada por Vih. Entre nuestros tratamientos, el 7% del total de las suspensiones fueron por esta causa, relacionado a IP en el 91% de los casos. Aunque todavía no se disponen de datos epidemiológicos definitivos sobre la repercusión a largo plazo de las dislipemias asociadas al TARGA, varios estudios han publicado mayor incidencia de eventos cardiovasculares.(27,28) La prevalencia publicada de la dislipemia oscila entre el 27 y 44% en los pacientes con IP e INNTR.(27) Los IP que tienden a producir dislipemias más marcadas son el ritonavir y el lopinavir-ritonavir; el atazanavir se caracteriza por producir menos alteraciones lipídicas; mientras que los otros IP producen efectos intermedios.(29) Solo 112 de los pacientes de nuestra serie recibían ATZ dentro de su TARGA. En menor frecuencia el efavirenz y la stavudina pueden ser responsables de dislipemias secundarias, el número de TARGA con estas últimas no nos permitió el análisis de esta asociación. En cuanto a los eventos cardiovasculares hubo una única suspensión por infarto agudo de miocardio. La anemia es la alteración hematológica asociada con más frecuencia al tratamiento con zidovudina,(19) en nuestra casuística representó solo el 4% de las suspensiones. La toxicidad hepática (TH) es una causa frecuente de suspensión del tratamiento antirretroviral pudiendo manifestarse desde casos leves, asintomáticos y de resolución espontánea, hasta casos graves que pueden evolucionar a fallo hepático agudo con desenlace Rodríguez C, et al • Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales relacionados... fatal.(30) En nuestra serie la TH representó un 2,5% de las suspensiones, asociándose un 56% de estas a coinfección con virus de hepatitis B y/o C. Sólo un tratamiento presentó hiperbilirrubinemia con aumento de transaminasas relacionada al ATZ. En conclusión, los efectos adversos han sido reportados para todas las drogas antirretrovirales y son la causa más común de suspensión del TARGA. En nuestro estudio se encontró una alta incidencia de suspensión por este motivo, hecho que compromete la eficacia del tratamiento. Es necesario poseer mayor información proveniente de ensayos aleatorizados dado que la mayoría de las publicaciones existentes consisten en estudios observacionales. Ninguno de los autores refiere tener ningún conflicto de intereses ni financiación externa. Referencias 1. Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin, JM, Antunes F et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002;16:1663-1671. 2. Lozano F, Viciana P. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico: importancia y espectro clínico. En: Lozano F, Viciana P, editores. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. Madrid: Scientific Communication Management, S.L.;2003. p. 11-18. 3. Smith CJ, Sabin CA. The problems faced when assessing the prevalence and incidence of antiretroviral-related toxicities. 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