Descripción Familias Fármacos Análogos nucleós/tidos. No Análogos. Tratamiento antirretrovírico: mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios Dr. Luis Margusino Framiñán Farmacéutico de Hospital. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Introducción: VIH: dianas terapéuticas. Familias de medicamentos antirretrovirales. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción. Indicaciones terapéuticas. Farmacocinética. Eficacia clínica. Efectos adversos. Interacciones. Resistencias. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos Nucleósidos/tidos. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Introducción: VIH, dianas terapéuticas. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Introducción: familias de medicamentos antirretrovirales. Familia Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de nucleósidos/tidos Inhibidores de la TI No Análogos de nucleósidos Medicamentos Zidovudina Didanosina Estavudina Lamivudina Efavirenz Nevirapina Etravirina Emtricitabina Abacavir Tenofovir Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos Zidovudina Didanosina Lamivudina Emtricitabina Estavudina Abacavir Tenofovir Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción ITIAN Bases Naturales Zidovudina; AZT Timidina Didanosina; ddI. Inosina Estavudina; d4T Timidina Lamivudina; 3TC Citosina Emtricitabina; FTC Citosina Abacavir; ABC Guanina Tenofovir; TDF Adenosina Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Farmacocinética Illaro Uranga, A. Master VIH. U Granada. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Evolución tratamiento antirretroviral Monoterapia 1 ITIAN Biterapia 2 ITIANs Triterapia 2 ITIANs + 1IP 2 ITIANs + 1 ITINANs 2 ITIANs + IInt ¿Cuáles son los 2 ITIANs de elección? Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica • Estudios ABC/3TC: • CNA30024. • CNA30021. • ABCDE. • Estudios TDF/FTC (ó 3TC): • GS 903. • GS 934. • Estudios TDF/FTC vs ABC/3TC: • HEAT. • ACTG 5202. • ASSERT. • Metanálisis Hill. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Patients with HIV-1 RNA < 50 copies/mL [TLOVR] (%) GS 934: (TDF/FTC vs AZT/3TC) + EFV. P = .034 100 77% 80 60 68% 40 FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV (ITT n = 509) 20 0 BL 8 16 24 32 Weeks 40 48 Excluding pts with baseline NNRTI resistance FTC + TDF 80% vs ZDV/3TC 70% (P = .021) Pozniak AL, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0202. Fuente: clinicalcareoptions.com/hiv FTC + TDF + EFV (n = 257) ZDV/3TC + EFV (n = 254) 10 (4%) 23 (9%)* 0 14 (6%) Nausea 1 (1%) 4 (2%) Fatigue 0 3 (1%) Vomiting 0 2 (1%) 2 (1%) 0 0 2 (1%) AEs leading to D/C Any AE Anemia or ↓ hemoglobin Dermatitis (NNRTI) Neutropenia * P = .016 Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Estudio HEAT HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 100 87 91 80 60 60 58 ABC/3TC + LPV/RTV‡ TDF/FTC + LPV/RTV‡ 56 55 52 51 *NRTI switches allowed. †NRTI switches counted as failure. ‡LPV/RTV could be switched to FV/RTV. 40 20 0 M = F* TLOVR Obs MD = F† 14% fracaso virológico a la semana 96. Median CD4+ cell count increases similar in both ABC/3TC and TDF/FTC arms: +250 vs +247 cells/mm3 from BL to Week 96, respectively Smith KY, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138. Fuente:CCO/hiv. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Estudio ACTG 5202 In pts with screening VL < 100,000 c/mL Similar time to virologic failure with ABC/3TC vs TDF/FTC regardless of Virologic Failure Free at 96 Wks for Pts With Screening VL < 100,000 copies/mL ABC/3TC TDF/FTC ATV/RTV or EFV With ATV/RTV, HR: 1.26 (0.76-2.05) In pts with screening VL ≥ 100,000 c/mL Shorter time to VF with ABC/3TC vs. TDF/FTC with either EFV or ATV/RTV With EFV, HR: 2.22 (1.19-4.14) With ATV/RTV, HR: 2.46 (1.20-5.05) Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB. Fuente: CCO.com/hiv 100 Patients Without Virologic Failure (%) With EFV, HR: 1.23; (0.77-1.96) 88.3 90.3 87.4 89.2 ATV/RTV EFV 80 60 40 20 0 Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Indicaciones Truvada es una combinación a dosis fija de EMTRICITABINA y TENOFOVIR disoproxil fumarato. Está indicado en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos de 18 años de edad o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Kivexa es una combinación a dosis fija de dos análogos de nucleósido (ABACAVIR y LAMIVUDINA). Está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Agencia Española del Medicamento. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. ABC Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia AZT Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad TDF Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. d4T > ddI > AZT. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Lipodistrofia Riesgo cardiovascular. d4T > AZT Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular ¿ABC > ddI? Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Resistencias M184V. 3TC, FTC K65R. TDF. NAM. AZT, D4t y resto de ITIANs. Complejo Q151M. AZT, ddI, d4T, ABC. Complejo 69. ITIANs en general Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Interacciones • TDF ↑AUC ddI; ↓AUC ATV. • AZT/d4T • 3TC/FTC Competencia fosforilación. Competencia fosforilación. • ddI/d4t Toxicidad mitocondrial. • AZT Antiepilépticos, benzodiazepinas, procinéticos. Citostáticos,ganciclovir,valganciclovir,ribavirina. • ABC Alcohol. • ddI; d4T Ribavirina. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Regimen GESIDA EACS DHHS TDF/FTC Preferente Recomendada Recomendada ABC/3TC Preferente Recomendada Alternativa 1. 2. 3. GESIDA. Enero 2012. EACS. Octubre 2011. DHHS Guidelines. Octubre 2011. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 1. GESIDA. Enero 2012. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Nevirapina Efavirenz Etravirina Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Mecanismo de acción Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Farmacocinética Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Estudios con Nevirapina. ARTEN. OCTANE. COMBINE. Estudios con Efavirenz ACTG 5202 ACTG 5142 Estudios de Nevirapina frente a Efavirenz 2NN Estudios con Etravirina: DUET 1 y 2. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Respuesta al tratamiento por el análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) Respuesta al tratamiento por la variable principal (ITT) (dos visitas antes de la semana 48) IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p=0.63 80 67 65 60 40 20 0 NVP qd + bid ATZ/r 100 pacientes que respondieron al tratamiento (%) pacientes que respondieron al tratamiento (%) 100 Ensayo ARTEN 80 IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p=0.44 70 74 60 40 20 0 NVP qd + bid Soriano V. 5th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. ATZ/r Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Estudio ACTG 5202 Percentage of patients with HIV-1 RNA < 200 or < 50 copies/mL at Week 96 significantly higher with EFV plus 2 NRTIs vs LPV/RTV plus 2 NRTIs in ITT analysis where switches included and missing values censored 100 P = .04 93 86 92 P = .003 89 77 Patients (%) 80 83 EFV + 2 NRTIs (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 253) 60 EFV + LPV/RTV (n = 250) 40 20 0 < 200 copies/mL < 50 copies/mL HIV-1 RNA Levels at Week 96 Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358:2095-2106. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Estudio ACTG 5142 Porcentaje de pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL a S 96 fue significativamente mayor con EFV + 2 ITIANs vs LPV/r + 2 ITIANs en ITT 100 Patients (%) 80 P = .04 93 86 92 P = .003 89 77 83 EFV + 2 NRTIs (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 253) 60 EFV + LPV/RTV (n = 250) 40 20 0 < 200 copies/mL < 50 copies/mL HIV-1 RNA Levels at Week 96 Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358:2095-2106. Fuente: clinicalcareoptions/HIV. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica 2NN: EFV vs NVP Porcentaje de pacientes con CV <50 copies/mL en la semana 48 (ITT) 100 p=ns para el contraste de todas las parejas 90 % patients 80 70 65.4 70 70 NVP QD (n=220) EFV QD (n=400) 60 50 40 30 20 10 0 NVP BID (n=387) van Leth F, et al. Lancet 04 Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica DUET 1 y 2 Week 24‡ HIV-infected patients with virologic failure on current HAART regimen, history of ≥ 1 NNRTI resistance mutations, ≥ 3 PI mutations, HIV-1 RNA > 5000 copies/mL (DUET-1: N = 612 DUET-2: N = 591) ETR 200 mg BID* + DRV/RTV-containing OBR† Placebo + DRV/RTV-containing OBR† *New formulation equivalent to 800 mg BID with old formulation. †Investigator-selected OBR to consist of DRV/RTV (600/100 mg/mL) + ≥ 2 NRTIs ± enfuvirtide. ‡Planned Week 24 analysis: primary endpoint HIV-1 RNA < 50 copies/mL (TLOVR) Madruga JV, et al. Lancet. 2007;370:29-38. Lazzarin A, et al. Lancet. 2007;370:39-48. Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2. Mills A, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.1. Week 48 Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica DUET 1 y 2 VL < 50 copies/mL, % 100 80 DUET-1 DUET-2 P = .0003 ETR Placebo P = .005 62% 60 56% 44% 40 39% 20 0 P ETR P ETR Madruga JV, et al. Lancet. 2007;370:29-38. Lazzarin A, et al. Lancet. 2007;370:39-48. Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2. Mills A, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.1. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Indicaciones VIRAMUNE está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 SUSTIVA está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores. INTELENCE, administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Seguridad Nevirapina: Síndrome Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica, hepatitis grave y RHS. No iniciar mujeres CD4 > 250 cel/ml y hombres CD4 > 400 cel/ml. Iniciar pauta progresiva mitad dosis/diaria durante 2 semanas. Efavirenz: Alteraciones nivel SNC: alteraciones del sueño, mareo, cefalea, falta de concentración, pesadillas, etc. Administración al acostarse. Etravirina: Exantema. Diarrea. Nauseas. Cefalea. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Resistencias • Nevirapina Y181C; V106A. • Efavirenz L100I; K103N. • Etravirina V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos contraindicados Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. “La infección por el VIH. Guía Práctica. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos que interaccionan Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. “La infección por el VIH. Guía Práctica. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos que interaccionan Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. “La infección por el VIH. Guía Práctica. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones ETRAVIRINA V. Estrada Pérez et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(Supl 2):27-31 Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Regimen GESIDA EACS DHHS NEVIRAPINA Alternativa Recomendado Alternativa EFAVIRENZ Preferente Recomendado Recomendado 1. 2. 3. GESIDA. Enero 2012. EACS. Octubre 2011. DHHS Guidelines. Octubre 2011. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 1. GESIDA. Enero 2012. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ETRAVIRINA 1. GESIDA. Enero 2012. Muchas gracias