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REVISIONES
Cistitis hemorrágica
María Sereno Moyano, Beatriz Castelo Fernández, Noelia Martínez Jáñez, Enrique Casado Sáenz
y Manuel González Barón
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
La cistitis hemorrágica se define como un sangrado
vesical difuso agudo o insidioso. Las causas potenciales de hemorragia vesical son numerosas; incluyen tóxicos químicos (agentes alquilantes como las
oxazofosforinas, el busulfán, tiotepa, derivados de
toloudina y de anilinas como los insecticidas y drogas de diseño), agentes inmunes (penicilinas, el danazol), radioterapia externa o intersticial, virus
(adenovirus tipo 11, virus BK y virus de Influenza
A), así como diversas etiologías idiopáticas (amiloidosis en la artritis reumatoide). El diagnóstico y tratamiento de esta complicación a menudo resulta
problemático. Por otro lado, la hemorragia vesical
secundaria a infecciones bacterianas, fúngicas y parasitarias no está directamente recogida en esta revisión. Por tanto nos centraremos en las causas de
cistitis hemorrágica no debidas a infecciones de origen tumoral.
Palabras clave: cistitis hemorrágica, radioterapia,
oxazofosforinas, sulfato de 2-mercaptoetano sódico
(MESNA).
Haemorrhagic cystitis
Haemorrhagic cystitis is defined as acute or insidious diffuse vesicle bleeding. The potential causes
of bladder haemorrhage are numerous and include
chemical toxins (alkylating agents such as oxazophosphorine, busulfan, thiotepa, aniline, and toluidine derivatives such as dyes, insecticides and recreational drugs), immune agents (penicillins and
danazol), radiation (external or interstitial), viruses
(adenovirus type 11, BK virus and influenza A) and
idiopathic aetiologies (amyloidosis in rheumatoid
arthritis). Diagnosis and treatment of this condition
is frequently complicated. Vesicle haemorrhage secondary to bacterial, fungal or parasitic infections,
or cancer, will not be addressed directly in this review. As such, we focus on causes and treatment of
haemorrhagic cystitis that is not associated with infections or tumours.
Key words: haemorrhagic cystitis, radiation, oxazophosphorines, MESNA.
Sereno Moyano M, Castelo Fernández B, Martínez Jáñez N,
Casado Sáenz E, González Barón M. Cistitis hemorrágica: revisión de la literatura. Rev Oncol 2003;5(6):315-9.
INTRODUCCIÓN
La cistitis se caracteriza por ser un cuadro clínico que
agrupa síntomas como dolor suprapúbico, polaquiuria, disuria y tenesmo vesical (o sensación de micción
inminente). Casos más graves pueden incluir hematuria e incontinencia, hablando así de cistitis hemorrágica. La evaluación inicial del cuadro requiere
descartar la presencia de una infección del tracto urinario o una lesión tumoral que por sí mismas pudieran justificar dicha complicación.
Por tanto, en esta revisión nos centraremos en la cistitis hemorrágica secundaria a las siguientes etiologías:
Correspondence: Dr. M. Sereno Moyano
Paseo del Carraperal, 33
28940 Griñón. Madrid.
E-mail: mariasereno@yahoo.es
Received 24 December 2002; Revised 27 February 2003; Accepted
3 March 2003.
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química (por citostáticos, fundamentalmente), radioterápica y vírica (sobre todo en relación a los pacientes
trasplantados). Las oxazofosforinas son los agentes
más frecuentemente implicados en el desarrollo de
esta complicación, siendo un metabolito derivado de
su degradación (acroleína) el responsable. Para su
instauración son necesarias dosis altas del alquilante,
y una vez instaurado, según su intensidad, existen
tratamientos más o menos efectivos. La radioterapia
curativa como tratamiento de neoplasias pélvicas es
también causa de sangrados vesicales. La radiación
daña el epitelio vesical de forma aguda y crónica por
hipoxia mantenida, lo que puede dar origen a hemorragias cuantiosas y tardías al finalizar el tratamiento.
Los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea
pueden presentar esta complicación por diversas etiologías: por la administración de alquilantes durante el
acondicionamiento, así como por el efecto de infecciones víricas. El agente aislado en más ocasiones como responsable de este cuadro es el Poliomavirus BK,
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aunque también se hará referencia a otros microorganismos. Por último, se mencionarán otras causas
anecdóticas de cistitis hemorrágica descritas en nuestro medio.
CISTITIS HEMORRÁGICA POR CITOSTÁTICOS
La cistitis hemorrágica secundaria a citostáticos se
debe principalmente a oxazofosforinas (ciclofosfamida
e ifosfamida), busulfán (hasta un 16% de los pacientes sometidos a regímenes que incluyen este fármaco
sin ciclofosfamida desarrollan cistitis hemorrágica).
Otros agentes quimioterápicos utilizados como tratamientos intravesicales también se han relacionado
con esta complicación; éstos son la tiotepa (2%-49%
desarrollaron cistitis y un tercio cistitis hemorrágica)
y la mitomicina C (de un 6% a un 33%)1. La BCG usada para el tratamiento del carcinoma transicional de
vejiga in situ o superficial produce síntomas urinarios
irritativos secundarios a alteraciones inflamatorias
agudas y crónicas en el epitelio vesical. Para resolver
estos síntomas, a veces es necesario la administración
de isoniacida y paracetamol2.
Dada la alta frecuencia de cistitis hemorrágica tras la
administración de alquilantes, merece la pena centrarnos en la producida por dichos agentes.
Cistitis hemorrágica por oxazofosforinas
La ciclofosfamida es el agente alquilante más utilizado. La administración de este fármaco a dosis de más
de 1 g al día se asocia con síntomas de cistitis simple
en un 24% de los casos, microhematuria en un 7%53% y macroscópica en un 0,6%-15%. Éstos aparecen
generalmente al poco tiempo de su administración,
pero a veces tardan años en manifestarse. Por otro lado, cuando damos dicha sustancia por vía oral (sobre
todo para tratamiento de procesos benignos, como
enfermedades autoinmunes) se ha visto una mayor
incidencia de carcinoma de epitelio transicional (2%5,5% de los pacientes)3.
Patogenia
La ciclofosfamida se degrada en el hígado dando lugar a hidroxiciclofosfamida que se transformará en
aldofosfamida por la célula tumoral, a partir de la
cual se generará mostaza fosforamina (metabolito
antineoplásico activo) y el urotóxico acroleína. La
ifosfamida recorre otra vía siendo metabolizada directamente en el hígado a mostaza fosforamina y
acroleína. Nuestro organismo, para defenderse de los
efectos tóxicos de estos metabolitos, fabrica un tiol
natural, el glutation, que actúa de citoprotector. Sin
embargo, dicha sustancia se encuentra en cantidades
mínimas en orina1.
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Anatomía patológica
Las lesiones vesicales secundarias son dosis acumulativas. La evolución patológica de cistitis hemorrágica se inicia a las 4 horas de su administración, apareciendo inflamación aguda difusa que se manifiesta
con edema e hiperemia de la mucosa. En ocasiones
se objetivan hemorragias focales que se tiñen con
azul de metileno que indica lesión de la mucosa. La
atipia puede ser muy pronunciada y a menudo se observan abundantes mitosis. A las pocas semanas se
produce hiperplasia, telangiectasias y proliferación
papilar, finalizando todo el proceso con fibrosis y descenso de la capacidad de llenado vesical. Cuando esta
complicación aparece, el mejor tratamiento es la prevención3.
Clasificación
En función de la cuantía del sangrado podemos clasificar la cistitis hemorrágica en tres categorías1:
1) Leve: en la que no se produce un descenso agudo
del hematocrito ni existe necesidad de transfusión.
2) Moderada: descenso del hematocrito durante varios días, necesidad de transfusión de menos de 6
concentrados de hematíes y presencia de coágulos
que responden a medidas sencillas.
3) Severa: con descenso importante del hematocrito,
con necesidad de más de 6 concentrados de hematíes
y refractariedad a otros tratamientos habituales.
Tratamiento
Una vez que la cistitis hemorrágica se presenta, en
función del riesgo caben diversas posibilidades terapéuticas aditivas en sí mismas:
1) Cistitis hemorrágica leve: cuando ésta se presenta
es necesario interrumpir el tratamiento con oxazofosforinas o disminuir la dosis. La hidratación abundante, el forzar la diuresis y la alcalinización de la orina
constituyen el tratamiento estándar. Si no fuera suficiente, las irrigaciones vesicales con agua, suero salino, nitrato de plata o aluminio serían suficientes para
cohibir el sangrado.
2) Cistitis hemorrágica moderada: en este caso el tratamiento obliga a la evacuación de los coágulos formados mediante cistoscopia, usando irrigaciones de
suero salino. A veces no es suficiente y es necesaria la
utilización de otros compuestos más agresivos: nitrato de plata (efectivo en el 68% de los casos deteniendo
la hemorragia). Una complicación inusual es la precipitación de las sales de plata en los túbulos renales
colectores causando una necrosis tubular aguda con
la insuficiencia renal secundaria aguda. Otra sustancia también empleada es la solución de aluminio al
1%4; un compuesto seguro con un porcentaje variable
de éxitos cohibiendo la hemorragia. Actúa mediante
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un procedimiento de cementación de mucosa urotelial, inhibiendo de esta manera la formación de edema local, y por tanto la inflamación consecuente. En
algunos casos se han observado reacciones alérgicas
al compuesto y muy raramente elevación de los niveles séricos de aluminio con el infrecuente desarrollo
de encefalopatía. El ácido ε-aminocaproico5 es una
sustancia que puede administrarse por vía oral y parenteral, y que actúa como inhibidor de la fibrinolisis
bloqueando a su vez las sustancias activadoras del
plasminógeno. Varios trabajos han demostrado que
su administración mejora la hemostasia en hemorragias vesicales. La dosis habitual es de entre 0,5-1,25
g/hora en perfusión de 24 horas hasta un máximo de
30 g al día, consiguiendo la máxima respuesta a las 812 horas. Una complicación a tener en cuenta es la
formación de coágulos y riesgo de cuadros de hipotensión severa-moderada.
Artículos recientes han propuesto también las prostaglandinas como tratamiento preventivo de la cistitis
hemorrágica. Tanto la PGE2 y F2 se ha visto que tienen efectos beneficiosos en cistitis hemorrágicas
cuando se administran parenteralmente o por vía intravesical6-7.
3) Cistitis hemorrágica severa: para el tratamiento
de la cistitis hemorrágica severa contamos, además de
con los procedimientos anteriores, con otras técnicas
que incluyen la cirugía mayor: las instilaciones de
formalina8, un formaldehído inhibidor competitivo
de la acroleína, son desde hace tiempo el mayor y
más efectivo tratamiento local de la cistitis hemorrágica. Al igual que la acroleína, se une mediante enlaces covalentes con las distintas proteínas de membrana del epitelio vesical. La desventaja de este
procedimiento es que su instilación es muy dolorosa,
por lo que generalmente se requiere anestesia general o locorregional. El volumen de instilación recomendado es de unos 50 cc y la duración de la instilación oscila entre 4 y 10 minutos. Su administración
está contraindicada en pacientes con reflujo vesicoureteral por riesgo de fibrosis ureteral e hidronefrosis
secundaria. La extravasación con formalina de la vejiga puede producir peritonitis química y formación
de fístulas tardías. Otros procedimientos son la utilización de fenol, suero salino congelado en administración continua (24-48 horas), levarterinol (usado
experimentalmente en animales con cistitis hemorrágicas inducida por ciclofosfamida, pendiente de
resultados definitivos), vasopresina, etc. Cuando las
sustancias anteriores no son suficientes para cohibir
el sangrado debemos recurrir a procedimientos quirúrgicos que pasan por la ligadura o embolización de
la arteria hipogástrica y la cistectomía, junto a diversos procedimientos derivativos como la ureterosigmoidostomía, ureterostomía cutánea y formación de
la neovejiga. Sin embargo, el mejor tratamiento de la
cistitis hemorrágica es la prevención, pues una vez
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establecida, sobre todo si es severa, suele acabar en
cistectomía.
Profilaxis
El descubrimiento de fármacos capaces de neutralizar los metabolitos tóxicos es un recurso importante
para combatir la cistitis por ciclofosfamida. El sulfato
de 2-mercaptoetano sódico (MESNA) es un compuesto sulfídrico que se administra por vía intravenosa y
se excreta rápidamente a través del tracto urinario.
Tras su administración se forman complejos inactivos
(DIMESNA). Tanto el MESNA como el DIMESNA
(su metabolito), son compuestos hidrófilos que no ingresan en el interior celular. Éstos forman complejos
con el grupo metilo de la acroleína resultando así un
tioéter atóxico. Pero además de este mecanismo, actúa también formando complejos con la ciclofosfamida inhibiendo así su degradación y la formación del
tóxico acroleínico. Se recomienda fraccionar su administración en tres dosis, y suele ser un 100%-140% de
las dosis de alquilante. Se administra un 20% 15 minutos antes del citostático. Las dos dosis restantes se
administran 4 y 8 horas después de la primera dosis
de MESNA. La vida media de este compuesto es de
unos 35 minutos, lo que explica su fraccionamiento
en la administración. Los efectos secundarios de esta
sustancia son mínimos y consisten en la presencia de
cefalea, diarrea y dolor en extremidades.
Otras sustancias administradas para prevenir el desarrollo de cistitis hemorrágica al administrar las oxazofosforinas es la N-acetil-cisteína; sin embargo, su
efecto uroprotector aparece cuando se administra a
dosis equivalentes de alquilante (relación 1:1,
peso/peso), lo que explica dosis intravenosas o intravesicales muy elevadas. Además no existen datos concluyentes sobre la posible interferencia con el efecto
inmunosupresor y citotóxico de la ciclofosfamida. Se
han descrito también otros uroprotectores como las
hierbas de berberina, estrógenos conjugados orales,
etc.
En lo que a la cistitis rádica se refiere, agentes protectores como el pentasulfanpolisulfato sódico, esteroides, orgoteína y oxígeno hiperbárico se han usado
con objeto de prevenir esa complicación.
CISTITIS HEMORRÁGICA POR RADIOTERAPIA
Esta complicación aparece con frecuencia en el tratamiento radioterápico de tumores genitourinarios con
intento curativo. Las indicaciones de radioterapia pélvica externa incluyen los tumores de próstata, recto,
vejiga, endometrio, cérvix, vagina y ano10. A pesar del
perfeccionamiento técnico de este tratamiento (radioterapia de intensidad modulada, mejor definición del
volumen blanco de irradiación, etc.), todavía se observan síntomas urinarios en un 42% de los pacientes
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irradiados dentro de los primeros meses postratamiento y los síntomas urinarios crónicos se mantienen en un 10% de los casos (desde leve hematuria recidivante a cistitis hemorrágica severa)11.
Anatomía patológica
Las lesiones histopatológicas resultantes atraviesan
tres fases:
1) Aguda: alteraciones a las 4-6 semanas de la administración del tratamiento y caracterizada por edema
de mucosa, hiperemia del epitelio e inflamación resultante.
2) Subaguda: que aparece desde 6 meses a dos años
del inicio de la terapia y se caracteriza por la necrosis
del endotelio y la aparición de endarteritis obliterante
con la hipovascularización e isquemia epitelial consecuente.
3) Pasados más de dos años las lesiones que persisten
constituyen la fase crónica caracterizada por fibrosis,
úlceras isquémicas y ocasionalmente perforación vesical3.
Tratamiento
Para el tratamiento de la cistitis rádica contamos con
los procedimientos generales anteriormente mencionados, pero además existen otros procedimientos
más específicos en este caso. Uno de ellos es la hidrodistensión. La administración de presión hidrostática
se introdujo inicialmente para tratamiento de la hematuria secundaria a tumores intravesicales. Actualmente se usa como alternativa en el tratamiento de la
cistitis hemorrágica postrádica. Consiste en el taponamiento de los vasos vesicales mediante al administración de presión hidrostática con balón a 25 cm H2O
sobre la presión arterial diastólica del paciente. Otro
procedimiento novedoso es la aplicación de oxígeno
hiperbárico12. Consiste en la administración de O2 al
100% con una presión de entre 2 y 3 atmósferas durante un tiempo mínimo de 80-100 minutos, con una
periodicidad de una sesión al día durante 5 días a la
semana hasta su resolución. El mecanismo por el que
actuaría se basa en la estimulación sobre la mucosa
isquémica de la angiogénesis, proliferación de fibroblastos y de colágeno. Escasos y poco habituales son
los efectos secundarios (otalgias ocasionalmente).
Existe algún estudio reciente que presenta resultados
prometedores al respecto13.
CISTITIS HEMORRÁGICA EN
TRASPLANTADOS
La cistitis hemorrágica en estos pacientes es una
complicación a tener siempre en mente. Por su frecuente exposición a regímenes que contienen ciclofosfamida, y eventualmente la exposición a progra-
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mas de acondicionamiento pretrasplante que requieren irradiación corporal total pueden ser objeto de
cistitis complicadas. No obstante, un 2% de los pacientes tratados con regímenes de acondicionamiento
que no incluyen oxazofosforinas han presentado cistitis hemorrágica. Sin embargo, cuando el acondicionamiento incluye agentes alquilantes la incidencia aumenta a 13%-56%2. Por otro lado, en varios estudios
se ha visto que el trasplante alogénico tiene más riesgo que el autólogo de desarrollar esta complicación14,15. El motivo por el cual esto es así, no queda
aclarado en la literatura de forma concluyente, aunque se intenta explicar por la presencia de un mayor
estrés inmunológico en el primero. Además del tipo
de trasplante existen otros factores de riesgo en este
grupo de pacientes: tratamiento con alquilantes y busulfán, haber recibido radioterapia previa, cateterismo uretral, medicaciones concurrentes, infecciones,
trastorno de la coagulación y trombopenia.
Cistitis por virus
La cistitis hemorrágica vírica es una causa a considerar en este grupo de pacientes. Varios son los virus
implicados en su patogenia causantes de dicho cuadro, bien durante la primoinfección o por reactivación (frecuente en estos pacientes gracias al grado de
inmunosupresión al que habitualmente están sometidos)14. El Poliomavirus BK es el más frecuentemente
implicado15,16. Otros son el Adenovirus tipo 11 y 2217,
Papovavirus, virus Influenza A, citomegalovirus (CMV)
y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En
estos casos la hematuria aparece a los 50 días postrasplante. El diagnóstico se basa en técnicas como la
microscopia óptica (con la realización de pruebas
muy útiles como la de Papanicolau, visualizando los
cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos de células
transicionales en el epitelio de la vejiga, etc.). Otro
procedimiento diagnóstico más fidedigno es la microscopia electrónica, que nos permite ver de una
manera directa las partículas víricas en el sedimento
urinario. Además de todo lo anterior, la determinación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
puede ayudarnos a filiar el cuadro3.
Tratamiento
El tratamiento de esta complicación pasa por las medidas generales descritas previamente (hidratación
abundante, alcalinización de la orina, etc.), así como
procedimientos etiológicos. Cuando se confirma la
presencia de Poliomavirus BK, la infusión continua
de vidarabina a dosis de 10 mg/kg/día a pasar en 12
horas durante 5 días, ha mostrado buenos resultados18. El cidofovir también se ha usado aunque con
menos éxito en el tratamiento de la cistitis por poliomavirus. Si el causante del cuadro es el CMV, la ad-
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ministración de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg intravenoso dos veces al día ha demostrado buenos resultados en distintos trabajos3. Otro agente etiológico a
tener en cuenta es el adenovirus contra el cual la administración de ribavirina a 9 mg/kg/8 horas ha demostrado buenos resultados18.
OTRAS ETIOLOGÍAS DE LA CISTITIS
HEMORRÁGICA
Los antibióticos han sido los fármacos más frecuentemente implicados en el desarrollo de esta complicación. Dentro de éstos, las penicilinas (meticilina, nafcilina, ticarcilina, piperacilina y carbenicilina) han
sido las más involucradas1. La incidencia es de entre
4%-8% de los casos. El diagnóstico es de exclusión, y
se sospecha cuando aparece la clínica acompañada
de eosinofilia, piuria, hematuria y cultivos negativos.
Los mecanismos patogénicos implicados son de hipersensibilidad y el cuadro remite rápidamente tras
la suspensión del tratamiento.
Otros fármacos no citostáticos también pueden ser
causa de cistitis hemorrágica. Su mecanismo de acción puede ser directo o también mediante reacciones
de hipersensibilidad. Dentro de los fármacos que producen daño directo encontramos la turpentina, el
éter, violeta de genciana, supositorios de anticonceptivos, las anilinas y las toluidinas. El que actúa por
mecanismos idosincrásicos es el danazol. Por otro
lado, la cistitis hemorrágica también puede formar
parte del cortejo sintomático de otras enfermedades
sistémicas, como la amiloidosis primaria y la secundaria a enfermedades crónicas, como la enfermedad
de Crohn o enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide). El procedimiento de la fototerapia intravesical se ha descrito como un mecanismo desencadenante de cistitis grave. Consiste en la administración
de un fotosensibilizante por vía intravenosa (generalmente, un derivado hematoporfirínico) que pasados
dos días es sometido a la fototerapia3.
CONCLUSIÓN
Por tanto, la prevención de la cistitis hemorrágica quimioinducida pasa por una atención y seguimiento
estrecho basado en la hidratación intensiva y la administración de antitoxinas, como MESNA. El tratamiento, sin embargo, según se ha expuesto previamente, consiste en una serie de medidas que
inicialmente se limitan a procedimientos conservadores y que, en función de la gravedad y respuesta a las
anteriores, será necesario recurrir a procedimientos
quirúrgicos.
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