S.E.G.O. 2001 MARCADORES TUMORALES

S.E.G.O. 2001
MARCADORES TUMORALES
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Introducción a los marcadores tumorales
Marcadores tumorales en cáncer de mama
Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario
Enfermedad trofoblástica
Marcadores tumorales en cáncer de cuerpo uterino
Marcadores tumorales emergentes
Bibliografía
Introducción a los marcadores tumorales
Perspectiva histórica
El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal que se caracteriza
fundamentalmente por la pérdida del control del crecimiento celular. En los últimos años se han realizado
esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epítopos igualmente específicos (1, 14, 23).
Por otra parte, sustancias y moléculas derivadas de la actividad del metabolismo celular pueden aparecer en
sangre circulante como enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas, pudiendo ser utilizadas como marcadores
tumorales. En otras palabras, cualquier molécula que puede ser identificada con el proceso de transformación
maligna, proliferación, desdiferenciación y metástasis de las células neoplásicas puede, en última instancia,
considerarse un marcador tumoral (2,27,28).
El valor clínico de un marcador dado depende de su utilidad clínica y de su especificidad y sensibilidad. En esta
línea, el uso de marcadores tumorales no sólo en el diagnóstico y monitarización de la enfermedad sino a nivel
de factores pronóstico o de riesgo constituye cada vez más un campo de desarrollo.
La proteína de Bence Jones, el primer marcador tumoral identificado en laboratorio, constituye una cadena
ligera de las inmunoglobulinas producida en exceso por cerca de la mitad de los pacientes con plasmocitomas y
se asocia con la presencia de inmunoglobulina monoclonal en el suero (6,11,18). Utilizando un inmunoensayo,
se comprobó que la valoración de la cantidad de proteína de Bence Jones detectada en la orina y en el suero
puede utilizarse en el seguimiento y en la monitorización del tratamiento. Asimismo, se ha encontrado que la
concentración urinaria de estas proteínas refleja con gran sensibilidad la masa tumoral del mieloma.
Durante los años 60 y 70 sólo un número limitado de marcadores tumorales estaban disponibles para el
diagnóstico y manejo de los pacientes de cáncer. Curiosamente, el desarrollo de este campo se dirigió en su
inicio a tumores de baja incidencia, como es el caso del feocromocitoma, donde la detección de norepinefrina o
la vía del triptófano-hidroxi-indol-acético en los tumores carcinoides constituyó una primera base en la
valoración bioquímica de la enfermedad neoplásica (18,25,59).
En esta misma línea, Warburg fue el primero en notificar que las células neoplásicas usualmente exhiben una
alta tasa de actividad glicolítica en presencia de oxígeno. En este sentido, las enzimas glicolíticas fueron
monitorizadas durante el tratamiento de ciertos pacientes de cáncer utilizándose inicialmente como marcadores
tumorales (7,8,20). Más recientemente, se han desarrollado un elevado número de inmunoensayos para la
detección y análisis de enzimas e isoenzimas usando anticuerpos monoclonales específicos que mejoran
claramente la sensibilidad y especificidad de algunas de ellas. Variantes isoenzimáticas de enzimas como la
fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa, se han asociado progresivamente a tumores
de forma específica continuando esta línea de desarrollo bioquímico. La caracterización de éstas y otras
enzimas ha dado lugar posteriormente al desarrollo de los marcadores tumorales en la línea que se conoce en
la actualidad. De esta manera, la fosfatasa alcalina placentaria-like, lo que se denomina la isoenzima Regan,
fue posiblemente una de las más precoces, sino la primera, de las proteínas carcino-embrionarias identificadas.
Constituye una enzima normalmente producida por el sincitiotrofoblasto en la placenta después de la semana
doce de embarazo pero, igualmente se encuentra elevada en el cáncer colo-rectal avanzado (30,33,34).
En 1960 el descubrimiento del antígeno carcinoembrionario en el carcinoma colo-rectal y el desarrollo de una
técnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor en plasma provocó el inicio de una
nueva era de investigación en marcadores tumorales y sus aplicaciones (14,28,57).
El descubrimiento del CEA sólo inició una intensa búsqueda de lo que se denominó en aquel momento los
antígenos tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias que derivaban del estudio de determinadas
isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos (29,35,37).
Puntos básicos de un marcador tumoral
Hemos definido en primer lugar que cualquier molécula que pudiera indicar procesos relacionados directamente
con la transformación neoplásica puede constituir un marcador tumoral. Sin embargo, existen unas
características que se requieren para su utilización clínica (8,13,22,50). Cuando se evalúan marcadores
tumorales para su posible uso clínico, se deben manejar distintos conceptos para confirmar su papel y
capacidad de uso. En este sentido, vamos a referirnos y repasar estos conceptos.
Verdaderos positivos: El número de pacientes que actualmente padece cáncer en una población con un
resultado positivo para un marcador tumoral.
Falsos positivos: El número de pacientes de una población con un resultado positivo para un marcador tumoral
que no padecen cáncer.
Verdaderos negativos: El número de pacientes de una población con un resultado negativo para un marcador
tumoral que no tienen cáncer.
Falsos negativos: El número de pacientes de una población con un resultado de test negativo para un marcador
tumoral que no tienen cáncer.
Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad.
Verdaderos positivos
Sensibilidad = ––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos negativos
La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera. Las muestras usadas para determinar la sensibilidad
proceden todas de pacientes con cáncer.
Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que
lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad suelen obtenerse de pacientes sanos y
de pacientes con enfermedades no tumorales.
Verdaderos negativos
Especificidad = ––––––––––––––––––––––––––––––
Falsos positivos + Verdaderos negativos
Un valor de especificidad del 100% identificará sólo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con
lesiones benignas o enfermedades no tumorales. Por tanto, la especificidad es una medida de la falsa
positividad.
La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y tienen un valor umbral
seleccionado para ese marcador tumoral específico. El valor umbral, también llamado valor cut-off, para un
marcador tumoral se obtiene del percentil 95 de los valores encontrados en la población bajo investigación que
se conoce que no tienen cáncer. Sin embargo, hay siempre una superposición entre las concentraciones séricas
del marcador tumoral en la población normal o en pacientes con enfermedades no tumorales o lesiones
benignas y aquellos pacientes con cáncer. Por tanto, un valor más bajo o más alto puede seleccionarse
(percentil 99 o percentil 90) en relación con los valores obtenidos por los pacientes sin neoplasia, de acuerdo
con el marcador tumoral para el cual el test se ha usado (10,15,18,29).
Si un valor más bajo de umbral se selecciona, un número más elevado de pacientes sin cáncer mostrará valores
positivos y un menor número de pacientes con cáncer tendrán resultados negativos, produciendo un descenso
en la especificidad pero un aumento en la sensibilidad. Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en
cifras más elevadas, con objeto de asegurar que los pacientes sin cáncer no tengan un valor positivo del test,
puede conducir a que un mayor número de pacientes con cáncer presenten valores de marcador normales. Esto
conllevaría una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del marcador.
El concepto de valor predictivo positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un paciente con un test
positivo tenga cáncer; es también la proporción de pacientes con enfermedad que han sido correctamente
identificados mediante el test. Sólo se utilizan para este cálculo aquellas muestras de pacientes con y sin cáncer
que muestran resultados positivos.
Verdaderos positivos
VPP = –––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos positivos
El valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un test negativo no
tenga cáncer. Es también una medida de la proporción de personas libres de enfermedad que son
correctamente diagnosticadas.
Verdaderos negativos
VPN = ––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos negativos + Falsos negativos
Otros conceptos igualmente importantes son incidencia y prevalencia. Entendemos por incidencia el número de
nuevos casos que ocurren durante un periodo específico de tiempo; la tasa de incidencia para una enfermedad
es el número de casos por unidad de población. La prevalencia se define como el número de casos de la
enfermedad que existen en la población en un momento determinado. Esta tasa es el número expresado por
unidad de población; la prevalencia de una enfermedad varía de acuerdo con el producto de la incidencia de la
enfermedad y su duración (tiempo desde el diagnóstico a la curación o muerte) (5,8,19,34). Cuando la
incidencia y la duración permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de una enfermedad es igual al
producto de su incidencia y duración.
Un concepto relativamente nuevo viene caracterizado por el análisis ROC (características operativas relativas)
originado por la teoría de la detección de señal como método general de análisis de sistemas diagnósticos. Una
ventaja de este análisis es el criterio de decisión con objeto de determinar los umbrales normales o los límites
de la normalidad que permitan comparar la eficiencia de marcadores distintos para la misma enfermedad
(19,36,44). El análisis ROC puede también utilizarse para establecer los límites óptimos de normalidad para una
mejor eficiencia de un test dado o para seleccionar un valor umbral de comparación entre tests distintos de una
manera no sesgada. La selección de un valor umbral o cut-off puede influir profundamente cuando los
marcadores tumorales se comparan. Una curva ROC puede usarse para comparar la realización de dos ensayos
diferentes para un marcador tumoral o para evaluar su relevancia clínica.
Diagnóstico
El diagnóstico constituye un procedimiento que determina definitivamente si una persona padece o no cáncer.
Los problemas de especificidad y sensibilidad asociados con la mayoría de los marcadores tumorales
determinan su implicación en el diagnóstico de cáncer. La frecuencia de valores elevados de los marcadores
tumorales en enfermedades no neoplásicas y su solapamiento entre concentraciones normales y aquellas
observadas en pacientes con cáncer, plantea un problema en su diagnóstico. La mayoría de los marcadores
tumorales usados en la actualidad reflejan datos controvertidos para distinguir procesos benignos y neoplásicos
(47,50,55).
Se han sugerido recientemente distintas aproximaciones para mejorar la especificidad diagnóstica de los
marcadores tumorales. El uso de marcadores múltiples constituye una de ellas, la cual ha sido recibida con gran
aceptación. Patrones específicos de marcadores múltiples parecen asociarse con el desarrollo específico de
procesos neoplásicos. En carcinomas epiteliales, los valores séricos de CEA, CA125, CA19.9 y CA15.3 se han
evaluado simultáneamente identificándose arquetipos o patrones específicos comunes (30,31,49). Estos
patrones parecen ser útiles para indicar el lugar primario y/o el desarrolllo de metástasis. El mayor
inconveniente en el uso de marcadores múltiples lo constituye el coste y el rigor que implica la selección
adecuada de aquellos que se incluirán en cada panel.
Otra aproximación se dirige a la medida de la pendiente y de la densidad, es decir, la evaluación de la tasa de
incremento de la concentración del marcador en el tiempo así como su densidad, obtenida del cociente entre la
concentración del marcador y el volumen del órgano diana secretor del mismo evaluado por técnicas de imagen
(14,28,35). Este segundo concepto tiene sentido en algunos casos como en el carcinoma de próstata, donde se
puede proceder a la evaluación ecográfica del volumen prostático, siendo más discutido en otros puntos dado
que es muy difícil determinar el volumen tumoral productor del mismo.
Monitorización del tratamiento
Una de las dos aplicaciones más útiles en los marcadores tumorales es la supervisión del curso de la
enfermedad, especialmente durante el tratamiento. La mayoría de los procedimientos clínicos no cuentan
quizás con la sensibilidad y la capacidad de evaluación de esta frecuencia. Los valores de los marcadores
tumorales pueden informar sobre el desarrollo de una remisión o de una recidiva y, por tanto, aportar
información sobre la eficiencia del tratamiento (21,39). Durante el proceso de quimioterapia el nivel del
marcador tumoral puede indicar cuándo hay necesidad de rediseñar la medicación si se comprueba el aumento
mantenido del marcador.
Es importante señalar que los cambios en los niveles de marcador observados en medidas seriadas se deben al
cambio en la actividad tumoral y debe considerarse significativo cualquier cambio mayor de los valores del
intervalo de confianza para el 95% respecto al valor previo. Asimismo, es importante señalar que la
especificidad de un marcador puede incrementarse ante la presencia de episodios benignos que pudieran alterar
su valor (3,9,51). Es el caso de algunos procesos inflamatorios que podrían aumentar el valor de los
marcadores CEA y CA19.9, lo cual puede conducir a decisiones erróneas en algunas situaciones. Por lo tanto,
deben considerarse siempre las tendencias y/o pendientes de los valores seriados del marcador. La
concentración del marcador refleja el éxito de un procedimiento terapéutico tal como la cirugía y/o la
quimioterapia. Valores elevados después de la cirugía podrían indicar una resección incompleta del proceso
neoplásico o bien la presencia de metástasis o recurrencia. Su evaluación durante el tratamiento de
quimioterapia da una indicación de la eficiencia del tratamiento anti-neoplásico utilizado y facilita la
accesibilidad a una valoración rápida del curso del tratamiento (10,40,53).
Existen situaciones donde la instauración de un tratamiento, normalmente de radio y/o quimioterapia, podría
paradójicamente mostrar incrementos del marcador tumoral. Este hecho se ha advertido, por ejemplo, en caso
de tratamiento de radioterapia para cáncer de próstata donde se pueden observar incrementos en el marcador
sérico PSA (9,16). Por otra parte, en el caso del marcador CA125, es importante comprobar el mantenimiento
de una tendencia y/o pendiente con objeto de asegurar su asociación con la remisión del tumor.
Detección de recurrencia
La monitorización de un marcador tumoral para la detección de recurrencia posterior a su resección quirúrgica
constituye la segunda utilidad más frecuente de estas moléculas (19,28).
En este sentido, lo deseable es monitorizar el paciente usando marcadores tumorales altamente sensibles para
detectar la recurrencia de la forma más precoz posible. Intervalos de seis meses a un año son normalmente
suficientes para proceder al análisis seriado del marcador específico. Sin embargo, en caso de sospecha, se
deberán considerar períodos o intervalos más próximos.
En la monitorización de la recidiva, la pendiente de los niveles séricos de marcadores tumorales es más
importante que en la monitorización del tratamiento debido a que en éste último puede haber influencia o
cambios subsidiarios al mismo proceso terapéutico (40,52). La pendiente definida como la tasa de incremento
en las concentraciones del marcador puede llegar a ser el factor más significativo, determinando tanto la
frecuencia del análisis como la estrategia terapéutica en caso de confirmarse un incremento del mismo.
Los niveles de la mayoría de los marcadores tumorales pueden mostrar intervalos solapados tanto en pacientes
con procesos benignos como neoplásicos, conduciendo a situaciones ambigüas en algunos casos. En este
sentido, es importante vigilar el cambio del nivel del marcador tumoral incluso cuando éste se sitúa por debajo
del valor umbral (14,25,31). En algunos casos, como el PSA, la monitorización de una posible recurrencia
constituye una aplicación de primera necesidad ya que la aparición de marcador tumoral circulante se asocia
claramente a recidiva debido a la especificidad tisular del marcador en pacientes sometidos a prostatectomía
total.
Pronóstico
La evaluación del estado del paciente en un futuro junto con su situación en cuanto a supervivencia tanto global
como libre de enfermedad constituye uno de los objetivos principales en el manejo del paciente oncológico
(53,55). Múltiples variables clínicas, anatomopatológicas, bioquímicas se han considerado a efectos de
determinar su valor como factores de riesgo.
La aplicación clínica de factores pronósticos es algo diferente para cada tipo de marcador tumoral; algunos de
éstos verifican la presencia o recurrencia de la enfermedad mientras que otros pueden indicar el riesgo o
predecir la longitud del período libre de recidiva, así como el tiempo de supervivencia global desde el momento
del tratamiento primario.
La concentración sérica de estos marcadores se incrementa con la progresión tumoral y normalmente alcanza
los niveles más altos cuando el tumor es metastásico. Los valores séricos iniciales previos al diagnóstico
reflejan la agresividad del tumor y pueden ayudar a predecir el pronóstico del paciente (5,41,58). De esta
manera, niveles elevados constatados en el diagnóstico indicarían la presencia de un tumor metastásico o de un
proceso primario de alta agresividad. Sin embargo, niveles bajos no son indicativos de una menor agresividad
puesto que muchos procesos neoplásicos producen cantidades más reducidas de marcador tumoral sin relación
con su agresividad o capacidad metastásica.
Cáncer de vagina
No existen evidencias de la posible utilidad de los marcadores tumorales en este tipo de neoplasias, aunque,
teniendo en cuenta que el 85% de ellas son de tipo escamoso, hay alguna publicación que apunta el aumento
del SCC en estas tumoraciones.
Cáncer de vulva
El carcinoma escamoso de vulva representa el 90% de las neoplasias vulvares por lo que parece indicado que
para su estudio se debe emplear como marcador el SCC (60,61).
Sin embargo la sensibilidad de este marcador es menor aquí que la obtenida en el carcinoma escamoso de
cérvix.
La mayoría de los autores coinciden en la utilidad de la determinación del SCC en el seguimiento de las
pacientes con cáncer de vulva para valorar la eficacia del tratamiento aplicado (61).
Según estudios publicados recientemente valores elevados del SCC previos al tratamiento se correlacionarían
con un intervalo libre de enfermedad más corto y peor supervivencia global, por lo que estos niveles de SCC se
podrían considerar como un factor pronóstico independiente adicional de intervalo libre de enfermedad y
supervivencia global en pacientes con cáncer de vulva. Estos datos no se pueden considerar definitivos y serán
necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes para confirmarlos (62).
Cáncer de cérvix
Vamos a dividir el uso de marcadores en el CA de cérvix en dos apartados, según se trate de carcinoma
epidermoide o escamoso que corresponde al 90% de las neoplasias cervicales, o el 10% restante que serán
adenocarcinomas o carcinoma adenoescamoso (63).
Carcinoma escamoso de cérvix
Para el estudio del CA epidermoide de cérvix se han ido valorando en los últimos años distintos tipos de
marcadores tumorales: Cyfra 21-1, TPA, TPS, CEA, pero ninguno de ellos parece mejorar los resultados que nos
proporciona el SCC, que sigue siendo, para la mayoría de los autores, el principal marcador para el estudio de
estos tumores (64).
Tenemos que tener en cuenta que los valores del SCC pueden estar elevados en otros tipos de cánceres de
células escamosas (pulmón, cabeza y cuello, esófago, vagina) así como en enfermedades benignas de la piel
(psoriasis, eczema), pulmón (sarcoidosis), hígado y riñón.
El SCC presenta una sensibilidad muy variable en el cáncer de cervix, que oscila entre menos del 30% en
estadios 1 hasta un 90% en estadios IV. Este marcador actualmente no aporta nada en el screening del cáncer
de cérvix y su mayor contribución sería a la hora de establecer un pronóstico y en la monotorización posttratamiento (65).
Pronóstico
En distintos estudios se ha demostrado que niveles altos del WC pretratamiento se asocian con peores
resultados posteriores y por tanto estos niveles se deberían considerar como marcador pronóstico
independiente. Los valores séricos del SCC se correlacionan con el volumen tumoral, el estadio y la afectación
linfática. Análisis multivariantes confirman que las metástasis linfáticas tienen un impacto mayor sobre el
marcador que el tamaño o la infiltración estromal. Según estos análisis valores por encima de 4 nglml se
pueden considerar de riesgo para metástasis linfáticas.
Para otros autores valores del SCC elevados pretratamiento son un factor independiente de pobre pronóstico, y
pueden ser usados para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de beneficiarse de un tratamiento más
agresivo, incluso en estadios precoces.
Monitorización o seguimiento post-tratamiento
La determinación seriada de los niveles séricos de SCC puede detectar enfermedad recurrente preclínicamente
con una anticipación de 2 a 6 meses, y ello nos puede ayudar a identificar las pacientes que se pueden
beneficiar de radioterapia o cirugía de rescate (66).
Distintos estudios han demostrado la buena correlación existente entre los niveles séricos de SCC y la
respuesta al tratamiento aplicado, por lo que estos niveles serán de eficacia para la valoración de la eficacia
terapéutica.
Otros marcadores en el carcinoma epidermoide de cérvix
En los últimos años se está estudiando el valor del Cyfra 21-1, un fragmento de la citoqueratina 19, como
marcador tumoral en el cáncer de cérvix. Según algunos estudios los niveles de Cyfra 21-l se encuentran muy
bien relacionados con la carga tumoral y la extensión de la enfermedad, y que en casos de recurrencias este
marcador se elevaría con más frecuencia que el SCC, proponiéndolo por tanto como marcador idóneo para la
monitorización del CA de cérvix.
Para otros autores la mayor utilidad del Cyfra 2l-l vendría dada a la hora de valorar la eficacia terapéutica de la
radioterapia.
A pesar de esto, la gran mayoría de los estudios parecen coincidir en que de momento el mejor marcador
disponible en el cáncer escamoso de cérvix es el SCC y que los otros marcadores (Cyfra 2l-l, TPA, TPS, CEA) no
mejoran la sensibilidad obtenida al usar el SCC en solitario.
Adenocarcinoma de cérvix
El valor del SCC como marcador en el adenocarcinoma de cérvix es muy inferior al obtenido en el carcinoma
escamoso. Distintos autores han propuesto el uso combinado de marcadores CA125, CEA, y para algunos
CA19.9, para el estudio de este tipo de neoplasias. Para los tumores adenoescamosos se recomienda el uso
adicional del SCC (67). De todos ellos el CA125 sería el de mayor utilidad como indicador pronóstico, y este
valor pronóstico sería independiente del estadio tumoral.
Para la detección precoz de recidivas en pacientes con adenocarcinoma de cérvix debe emplearse más de un
marcador, incluyendo el CA125, CEA y CA19.9, ya que a diferencia de lo que ocurre en otros tumores, ninguno
de ellos presenta una elevada sensibilidad de forma independiente (68).
Marcadores tumorales en cáncer de mama
Introducción
Los marcadores tumorales son sustancias que pueden frecuentemente detectarse en cantidades superiores a
las normales en la sangre, orina, o en los tejidos de algunos pacientes con ciertos tipos de cáncer. Los
marcadores tumorales pueden ser producidos por el propio tumor o por el organismo en respuesta a la
presencia del cáncer o de algunas situaciones benignas no cancerosas.
La determinación de los marcadores tumorales puede ser de utilidad en la detección y diagnóstico de algunos
tipos de cáncer, cuando se combina con otras pruebas diagnósticas.
Sin embargo la determinación de los marcadores tumorales por si sola no es suficiente para diagnosticar el
cáncer debido a que:
– los marcadores pueden estar elevados en pacientes con procesos benignos,
– los marcadores tumorales no están elevados en todos los pacientes con cáncer, especialmente en los estadios
tempranos,
– muchos de los marcadores tumorales no son específicos de un determinado tipo de cáncer; los niveles de un
marcador tumoral pueden estar elevados por más de un tipo de cáncer.
Además de su valor en el diagnóstico del cáncer, algunos marcadores tumorales se miden antes de iniciar el
tratamiento como herramienta para la elección y planificación del tratamiento.
En algunos tipos de cáncer el nivel de los marcadores puede reflejar la extensión de la enfermedad. La medida
de los marcadores durante el tratamiento puede ser de gran utilidad para poder monitorizar la respuesta del
paciente al mismo: un descenso o retorno a los niveles normales pueden indicar que el tumor ha respondido
favorablemente a la terapia; si el marcador se eleva puede indicar que el cáncer está creciendo. Finalmente la
determinación de marcadores puede ser utilizada después del tratamiento como parte del seguimiento, para
detectar la recidiva.
La existencia de una prueba analítica capaz de detectar certeramente las metástasis sería de gran utilidad en el
seguimiento de pacientes asintomáticos. Como todos los test de cribado, estas pruebas analíticas serían válidas
únicamente si su sensibilidad y especificidad, así como la incidencia del acontecimiento que predicen fuesen
relativamente altas. Algunos marcadores de este tipo han sido postulados como adecuados para este fin en el
cáncer de
mama; aquí
se incluyen
moléculas
que se
elevan de
forma no
específica
con
cualquier
proceso
inflamatorio
(los
llamados
reactivos de
fase
aguda),
sustancias
que se
elevan en el
contexto de
anomalías
de órganos
concretos
(por
ejemplo:
enzimas de
función hepática, enzimas y proteínas óseas), y marcadores tumorales relativamente específicos como el CEA y
el CA15.3.
Marcadores circulantes no específicos
A pesar de que los reactivos de fase aguda (proteína c reactiva, velocidad de sedimentación
eritrocitaria) se encuentran frecuentemente elevados en pacientes con cáncer de mama metastásico, también
se elevan en muchos procesos no malignos, de ahí que no sean de gran utilidad en la práctica clínica.
Por el contrario elevaciones de proteínas de origen óseo como la fosfatasa alcalina (FA o FAO), o de los test
de función hepática (FA, GOT, GPT) pueden sugerir enfermedad recidivante. Entre un 30 y un 60% de
pacientes con pruebas de imagen óseas verdaderamente positivas tienen niveles elevados de FA (71), por el
contrario los investigadores del Grupo Ludwig observaron que sólo el 34% de pacientes con niveles elevados de
FA tuvieron metástasis óseas detectables en los estudios gammagráficos óseos (72). Esto significa que cuando
los valores seriados de FA son crecientes debemos hacer una búsqueda de posibles metástasis óseas.
De la misma manera que la FA para las metástasis óseas, los test seriados de función hepática pueden ser de
utilidad para la monitorización de metástasis hepáticas. La frecuencia con la que estos tests se elevan en
pacientes con metástasis va de 30 a 90%; desgraciadamente estas elevaciones pueden ser falsas también en
60 a 80% de las pacientes, poniendo de manifiesto su inespecificidad. No obstante la utilización seriada de FA y
GOT y GPT en combinación con otros marcadores pueden ser útiles en la evaluación clínica de las pacientes.
La Láctico Deshidrogenasa (LDH) en una proteína orgánica. Prácticamente todos los cánceres, así como muchas
otras enfermedades, pueden presentar niveles elevados de LDH, por lo que no es útil para diagnosticar ningún
tipo específico de cáncer, aunque puede ser de utilidad en el contexto de una enfermedad establecida como
monitorización de la evolución, juntamente con otras determinaciones.
Antígenos asociados a tumores
Los más investigados y más comúnmente utilizados han sido el CEA y los productos del gen MUC1, también
conocidos como sialomucinas (CA 15.3, CA 27.29, CA 549, antígeno de cáncer mamario-MCA-, antígeno
sérico mamario-MSA-, antígeno mucinoso mamario-BMA-). El dominio extracelular de la proteína del
protooncogen cerbB2 también se detecta en sangre y suele estar elevado en pacientes con cáncer de mama
(73,74). A pesar de que estos marcadores circulantes raramente están elevados en las etapas iniciales del
cáncer de mama, su elevación durante el seguimiento después del tratamiento primario y adyuvante es
altamente predictiva de enfermedad recurrente. Aproximadamente 40-50% de pacientes con recidiva no
locorregional presentan niveles elevados de CEA en el momento de la recaída, sin embargo la porción de
pacientes que presentan niveles elevados anticipados a la recidiva es ligeramente inferior y se establece entre
20 y 50% (75). Los niveles de sialomucinas se elevan previamente a la aparición de la recidiva en 40 a 50%
de las pacientes. Los niveles circulantes de cerbB2 se elevan más raramente tanto en el cáncer de mama inicial
como en el metastásico, sin embargo en las pacientes con tumores cerbB2+ la sensibilidad de su determinación
puede ser superior a la de los tests de MUC1 (76). Así y puesto que la expresión de los tres antígenos (CEA,
CA15.3 y cerbB2) es complementaria, su determinación puede detectar hasta el 75% de las recaídas
previamente a su diagnóstico. Actualmente puede determinarse mediante técnicas de inmunohistoquímica el
contenido tumoral de CA15.3, así como de cerbB2, lo que tiene importantes implicaciones no sólo para la
elección del
tratamiento
sino
también de
la
monitorizaci
ón de la
paciente.
Los tiempos
para estos
marcadores
en relación
a la
detección
clínica o
radiológica
de
metástasis
varían de 3
a 12 meses
y dependen
de la
frecuencia
de su
realización y
del umbral
establecido
para
considerarlo
s positivos.
Algunos
autores (77,78,79) consideran que para aceptar un marcador concreto como verdadero "positivo", debe estar
elevado sobre el nivel establecido como normal y al repetirlo 30 días después debe haberse elevado en > 25%
(Tabla I).
El CEA, los antígenos derivados de MUC1 y el cerbB2 pueden estar elevados en otros cánceres de origen
epitelial (tumores de colon, pulmón, ovario, y otros), e incluso en el 20% de pacientes con procesos benignos
de mama. Otras afecciones inflamatorias de órganos epiteliales (hepatitis, procesos inflamatorios intestinales,
enfermedad pulmonar inflamatoria) también pueden causar una elevación de los macadores. El fumar también
puede elevar los niveles de CEA en el nivel de 5 a 10 ng/ml. Como quiera que estos marcadores se aclaran por
vía hepática pueden elevarse en situaciones de fallo hepático no tumorales como en la cirrosis.
Si bien, como ya hemos señalado, la determinación seriada de los marcadores tumorales puede anticipar el
diagnóstico de una recidiva en 6 meses, ningún dato sugiere que los resultados mejoren para las pacientes por
esta anticipación y en este sentido se han pronunciado los consensos de expertos [Consensos de la ASCO sobre
Marcadores Tumorales (80,81)] desaconsejando la monitorización rutinaria de los marcadores en pacientes
asintomáticas y sin evidencia de enfermedad (Tabla II).
Los niveles de CA15.3 se correlacionan con el curso de la enfermedad durante el tratamiento en el 60% de los
pacientes con enfermedad metastásica frente a un 40% para el CEA (82). Esto puede ser muy importante a la
hora de mantener o cambiar un tratamiento concreto, de ahí la importancia de la monitorización de los
marcadores durante el tratamiento de una enfermedad metastática conocida. En este sentido es bueno conocer
que pueden producirse "picos" en los niveles de CEA y CA15.3, de 1 a 4 meses tras el inicio de una
quimioterapia efectiva en cerca del 50% de las pacientes [Yasasever 1997 (14)], que no indican sino una
adecuada respuesta con destrucción tumoral.
La determinación de estos marcadores tumorales en pacientes con tumores de origen desconocido, aunque no
es muy fiable, puede ayudarnos a diferenciar carcinomas muy indiferenciados de tumores mesenquimatosos o
de extirpe hematológica.
La determinación de marcadores tumorales como cribado poblacional para la detección precoz de tumores, o
como establecimiento de pronóstico en tumores o lesiones incipientes no tiene ninguna utilidad.
Marcadores tumorales en el carcinoma de ovario
Introducción
Con el desarrollo de la tecnología monoclonal, ha sido posible identificar nuevos marcadores séricos para
diferentes tumores humanos. El CA125, se ha revelado como un excelente marcador en pacientes afectas de
carcinoma epitelial de ovario.
El valor potencial de aquel marcador en el ovario, podría concretarse en tres aspectos:
– En el hipotético "screening".
– Como factor pronóstico.
– Para monitorizar el efecto de la terapéutica y por lo tanto como indicador de la recidiva o de la progresión de
la enfermedad.
Conceptos generales
La conjunción de la determinación de CA125, con otros medios diagnósticos, principalmente la ecografía,
mejora la eficacia del diagnóstico multimodal; sin embargo no puede afirmarse que aquel constituya, por el
momento, un sistema eficaz de diagnóstico precoz del cáncer de ovario (84).
La efectividad del CA125, como factor pronóstico antes del tratamiento, es sujeto de discusión; se ha sugerido
que valores por encima de 65 U/ml en el estadio I, son indicativos de un peor pronóstico.
El CA125 se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados y sólo en el 50% de
los estadios iniciales (85).
Las determinaciones seriadas de aquel marcador, en el momento que muestran una elevación, permiten
sustentar el diagnóstico de progresión de la enfermedad.
No debe olvidarse que el CA125, no es específico del cancer de ovario. La endometriosis o cualquier patología
irritativa intraperitoneal, pueden ocasionar elevaciones del marcador.
El CA125, desempeña un papel primordial en el tratamiento de cada caso. Es un indicador precoz y exacto del
fracaso terapéutico durante el tratamiento de primera línea (86).
La cirugía, la eliminación de los terceros espacios y la administración de anticuerpos monoclonales alogénicos,
pueden enmascarar las determinaciones de CA125.
Las determinaciones aisladas de CA125, nos son concluyentes.
Indicaciones
Mala respuesta o progresión
– Una elevación mantenida en determinaciones seriadas de >25% indica progresión.
– CA125 > 100 U/ml y desciende < del 50% en un periodo de al menos 56 días, debe considerarse como
progresión.
– Cuando los niveles séricos de CA125, a pesar de descensos seriados, se mantienen altos, es un signo de mal
pronóstico.
Cirugía de intervalo
Teniendo en cuenta que se supone existe enfermedad residual, no se tendrán en cuenta los niveles séricos, sin
el porcentaje de descenso, puesto que la cirugía de intervalo se mostrará más eficaz en las pacientes que
responden al tratamiento.
Indicaciones clínicas
1.¿Debe determinarse rutinariamente el CA125?
Las determinaciones seriadas del marcador durante el seguimiento, se basarían en la creencia de que el
diagnóstico temprano de la recidiva, y el subsiguiente tratamiento, mejoraría la supervivencia. No debe
olvidarse que un 50% de las pacientes con enfermedad residual mínima, presentan valores normales del
marcador. Está demostrado que las determinaciones seriadas, ocasionan una gran angustia a las pacientes.
Cualquier tratamiento en pacientes asintomáticas irá acompañado de una mayor toxicidad. Los organismos
EORTC y Medical Resarch Council, están llevando a cabo un ensayo, para determinar si existe algún beneficio,
por el hecho de instaurar una QT temprana, ante una eventual recidiva, diagnosticada por la elevación del
CA125. Mientras no se conozcan los resultados de estos estudios, no se recomiendan las determinaciones
seriadas del marcador (85).
2.¿Cómo se define la progresión?
A pesar de lo anteriormente expresado, se han propuesto diferentes criterios para definir la progresión. El más
aceptado es aquel que define como recidiva "la aparición de valores al menos dos veces superiores a los
normales, confirmados por una segunda muestra al menos tan elevada como la determinación más
alta (87). La evidencia clínica de recidiva se ha estimado en 63 días si se acepta el criterio de progresión como
el doble del límite más alto considerado como normal y de 4,5 meses si se acepta cualquier elevación por
encima de las 35 U/ml.
Los falsos positivos inferiores al 2%, utilizando el CA125 (87), invalidan la necesidad de cualquier otro método
de seguimiento en la paciente tratada por carcinoma de ovario.
El diagnóstico por la imagen (TAC) será sólo necesario en el 10% de las pacientes cuyos tumores no producen
CA125.
Otros marcadores
El marcador más sensible en la patología maligna ovárica, es sin duda alguna el CA125; sin embargo, debemos
considerar como más específicos para determinados tipos tumorales los siguientes:
– El CA19.9 para los tumores mucinosos.
– La alfafetoproteína (AFP) para los disgerminomas.
– La BetaHCG para los coriocarcinomas.
– El SCC para ciertos teratomas inmaduros.
– La determinación de LDH, en cualquier tumor.
Marcadores moleculares
Algunos marcadores moleculares pueden tener un cierto valor pronóstico, aunque ninguno de ellos ha
demostrado ser un factor independiente. Entre aquellos citaremos:
– Los oncogenes her-2/neu y p21.
– Los productos génicos supresores: p53, p21 y pRB.
– Los índices de sensibilidad farmacológica: Pgp, LRP, MRT, GST y BAX.
Enfermedad trofoblástica
Introducción
La proliferación del trofoblasto que caracteriza a esta patología refleja con fidelidad las propiedades fisiológicas
del tejido del que proviene y desde 1956 está establecida la utilidad de la determinación de la subunidad beta
de hormona coriogonadotropa que este epitelio produce (88).
El marcador tumoral ideal sería aquel que permitiera el screening, sirviera para el diagnóstico de la neoplasia,
ayudara en el manejo terapéutico y permitiera monitorizar el resultado del tratamiento (89). Desde esta
perspectiva, y a pesar de que la bhCG es uno de los mejores marcadores tumorales de que disponemos, es
notorio que carece de valor para el screening o el diagnóstico de la enfermedad trofoblástica ya que la
gestación inicial normal expresa esta hormona. Sin embargo, su utilidad para el manejo y seguimiento de esta
patología está fuera de duda.
El diagnóstico de la enfermedad trofoblástica, que comúnmente se presenta como una degeneración molar, se
realiza hoy en día mediante la ecografía. La generalización de los ultrasonidos en las primeras semanas de
embarazo ha cambiado notablemente la presentación clínica de esta patología y ha reducido el interés de la
determinación de la bhCG en el cribado y diagnóstico de la mola hidatidiforme. En los años 60 y 70 era mucho
más común que ahora el tamaño uterino excesivo, la anemia, la hiperemesis en incluso la preeclampsia cuando
se diagnosticaba este cuadro (90). Actualmente, casi todas las degeneraciones molares se evacuan en el primer
trimestre de embarazo (entre las semanas 8-12), mientras que en épocas anteriores se solía hacer bastante
más tarde (semanas 16-17).
También han cambiado los hallazgos anatomopatológicos debido a la precocidad de la evacuación; la cavitación
y la hiperplasia trofoblástica circunferencial son ahora más infrecuentes que antes.
Es sabido que la degeneración molar comporta un riesgo de malignización más alto en la mola completa (20%)
que en la parcial (5-10%) y que otros factores como el tipo de antecedente gravídico, el gran volumen uterino
y ovárico y el intervalo largo entre el antecedente gravídico y el diagnóstico de la enfermedad trofoblástica
también incrementan el riesgo de comportamiento agresivo. Pero el interés por averiguar si hay forma de
predecir el comportamiento desde el momento del diagnóstico ha motivado numerosos estudios que
resumiremos al final en las Perspectivas de Futuro.
Conducta recomendada tras el diagnóstico
La determinación de la bhCG es la piedra angular en el manejo de la enfermedad trofoblástica y cualquier
sospecha de su presencia debe seguirse de una cuantificación en plasma antes de la evacuación. Tras ésta, se
deberá determinar semanalmente hasta disponer de tres valores negativos consecutivos; a partir de ese
momento, y después de instaurar anticoncepción oral, deberá medirse mensualmente hasta completar un año.
Antes de detallar los criterios para considerar anormal una curva de bhCG conviene exponer los problemas que
puede plantear el análisis de esta hormona.
Reactividad cruzada
Niveles elevados de LH pueden dar reacción cruzada con la hCG y dar la impresión equivocada de niveles bajos
pero mantenidos. Este fenómeno puede acontecer por disfunción ovárica (cuando se administra quimioterapia)
y se puede evitar administrando la píldora anticonceptiva (91).
hCG fantasma
La presencia de anticuerpos humanos heterófilos puede interferir con la determinación de bhCG de los métodos
comerciales de análisis (92) dando bajas positividades (< 100 IU/ml) que, en mujeres en edad reproductiva,
pueden motivar un falso diagnóstico de coriocarcinoma y que se instauren tratamientos agresivos (93). La
manera de evitar esta interferencia es determinar la bhCG en orina lo que impide la reacción cruzada con los
anticuerpos heterófilos.
Tumor trofoblástico del sitio placentario
Esta rara entidad descrita por Kurman y cols. en 1976 (94) excreta bajas cantidades de bhCG y anormalmente
elevadas de lactógeno placentario.
Interpretación de los valores de bhCG
Cualquier exceso de bhCG no atribuible a un embarazo actual o recién finalizado debe interpretarse como
debido a actividad tumoral sea trofoblástica, por un teratoma maligno u otro tipo de cáncer. En opinión de
Bagshawe y cols. (95) la frecuencia de elevaciones de la bhCG no debidas a tumores trofoblásticos es menor
del 10% y las tasas por lo general inferiores a 100 IU/l.
Los estudios realizados in vitro e in vivo sugieren que una célula tumoral trofoblástica produce diariamente 104-10-5 IU hCG. De ahí que cuando no se detecta hCG en plasma todavía puedan quedar entre 10.000 y
100.000 células viables que justifican "recaídas" tras una aparente remisión y enfatiza la necesidad de contar
con tres determinaciones negativas separadas por una semana antes de pasar a medir la hormona
mensualmente.
– Los criterios para considerar anormal la curva de bhCG son:
– Elevación ≥ al 10% respecto a la cifra precedente.
– Estabilización de la curva: descenso menor del 10% de 3 valores separados entre sí por 1 semana.
– Cifra > 20.000 mIU/ml a las 4 semanas postevacuación.
La presencia de alguno de estos criterios es suficiente para cambiar la actitud expectante.
Curva de bhCG postquimioterapia
Aunque los criterios que acabamos de señalar también se aplican para valorar la respuesta a la quimioterapia,
conviene tener presente que, a menudo, se produce un incremento inicial en la cifra de bhCG tras la
administración del primer ciclo y que su reducción significativa puede no evidenciarse hasta pasadas 2
semanas. Asimismo, la regresión de la curva varía de unos casos a otros e incluso de una misma paciente de
una semana a otra. La caída en los valores de bhCG puede utilizarse para estimar el número de ciclos de
tratamiento, que serán más si la reducción es lenta que si fuera abrupta.
En aquellos casos en que se haya documentado la existencia de metástasis pulmonares es importante resaltar
que la negativización de la bhCG puede no coincidir con la desaparición de las imágenes pulmonares y es
frecuente que la bhCG se mantenga alta cuando la placa de tórax es normal. En casos con grandes lesiones
pulmonares la bhCG se normaliza antes que desaparezcan las opacificidades y su extirpación es innecesaria. No
obstante, hay excepciones que justifican mantener la vigilancia hasta su definitiva resolución.
Respecto a las metástasis cerebrales, y aunque la tomografía axial y la resonancia magnética han supuesto un
indudable avance en su localización, el método más sensible es la determinación de bhCG en el líquido
cefalorraquídeo (LCR). La concentración debe ser inferior a 1:60 de la que hay en plasma. Algunos autores
recomiendan determinar la tasa de bhCG LCR/suero en casos de metástasis pulmonar antes de iniciar el
tratamiento e incluso administrar profilácticamente metotrexato (12,5 mg) al efectuar la punción lumbar.
Perspectivas de futuro
La explosiva acumulación de conocimientos en biología molecular está siendo aplicada a la enfermedad
trofoblástica con un objetivo principal: predecir el comportamiento de la degeneración molar. Las
investigaciones publicadas tienen, por lo general, un primer problema que estriba en el reducido número de
casos que han podido analizar, sobre todo de coriocarciomas; además, muchas de ellas están aplicando
metodología no aplicable en la práctica clínica.
El grupo de la Clínica Mayo (96) ha publicado sus hallazgos con la proteína básica mayor asociada al embarazo
(pMBP) que está presente en concentraciones 10-20 veces más alta en la gestación que fuera de ella y cuyo
papel en la fisiología reproductiva se desconoce. Esta proteína tiene en las molas persistentes, tumor del sitio
placentario y coriocarcinoma, niveles mucho más bajos que en el embarazo normal y molas parciales y
completas, por lo que postulan que podría ser útil para predecir el comportamiento.
También se ha sugerido investigar la actividad de la telomerasa en las molas hidatídicas. Es conocido que el
acortamiento de los telómeros determina la senescencia celular y que una característica de las células
cancerosas es la activación de la telomerasa para alcanzar la inmortalidad. Kim y cols. (97) han desarrollado un
test para medir la actividad de la telomerasa por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) mediante el cual se
ha comprobado su presencia en numerosos tipos de cáncer. Recientemente se ha comunicado que la actividad
de la telomerasa se comprueba en todos los casos de enfermedad trofoblástica metastásica y en el 86,7% de
las molas completas que necesitaron quimioterapia (98).
Otras sustancias también se han involucrado en la evolución desfavorable de las molas como el EGFR y c-erbB3 cuya expresión aumentada en el trofoblasto extravillositario de las molas sería de riesgo (99).
Marcadores tumorales en cáncer de cuerpo uterino
Introducción
Para los tumores del cuerpo uterino, y en especial para el cáncer de endometrio, se han estudiado múltiples
marcadores tumorales con diversos resultados. Aunque el CA125 y el CA19.9 se han presentado como los más
útiles en la
práctica
diaria, han
sido
analizados
otros
marcadores.
Así, el
inhibidor de
la tripsina
asociado al
tumor
(Tumor
Associated
Trypsin
Inhibitor TATI), el
CA50, el
CA72.4, el
Aminotermi
nal
Propeptido
de tipo III
procolageno
, el Factor-1
estimulador
de colonias de macrófagos y otros, ninguno de los cuales han presentado ventajas notables sobre el CA125 y
CA19.9, aunque algunos de ellos presenten cifras de especificidad y sensibilidad similares. En una reciente
publicación Peters-Engl y colaboradores (100), con un corte para valores patológicos a partir de 21 ng/ml y en
un estudio de 127 pacientes de cáncer endometrial en estadios I y II, señala para el TATI una sensibilidad del
31% y un especificidad del 81%, similares a las que ha presentado el CA125 (25% y 86% respectivamente).
En 1983 Bast y colaboradores (101) comunicaron un antígeno relacionado con el epitelio celómico, conocido por
anticuerpo monoclonal OC 125. Posteriormente múltiples trabajos han demostrado que el CA125 es el marcador
más válido para el control evolutivo del cáncer de ovario. Igualmente cifras séricas elevadas de CA125 se han
encontrado también en mujeres portadoras de otros tumores: trompa, endometrio, endocérvix.
Estudios inmunohistoquímicos han mostrado la positividad de CA125 en la mayoría de los tejidos de cáncer
endometrial, y llama la atención el hecho de que a pesar de la presencia del marcador en las células tumorales,
sólo en el 25-45% de los casos se encuentren niveles positivos en sangre.
En 1979 Koprowski y colaboradores (102) mostraron la utilidad de otro marcador tumoral, el CA19.9, en el
control del cáncer de colon. Posteriormente se fueron comunicando resultados de hallazgos de CA19.9 elevados
en pacientes con cáncer de endometrio y cáncer de ovario, con la ventaja de relacionarse altamente con
tumores de tipo mucinoso.
En la actualidad, la combinación de los niveles séricos de CA125 y CA19.9 se la considera el método más
efectivo para monitorizar el curso evolutivo del cáncer de ovario. Sin embargo, ha habido menos
comunicaciones al respecto para el cáncer de endometrio, apareciendo su valor práctico como más reducido.
Los valores de corte para ambos marcadores se situan en la mayoría de las publicaciones en cifras superiores a
(Tabla III):
– 35 U/ml para el CA125
– 37 U/ml para el CA19.9
Marcadores y su valor en el screening
El hecho de que no exista un marcador tumor-específico para el cáncer de endometrio y que los marcadores
existentes, como los mencionados CA125 y CA19.9, muestren índices de positividad bajos para estos tumores,
ha dado lugar a que el uso clínico de marcadores para los cánceres de cuerpo uterino no haya sido considerado
de alto interés. En 1986, Duk y colaboradores (103) comunicaron la utilidad del CA125 en el tratamiento de las
pacientes con cáncer de endometrio; y otras comunicaciones vinieron a demostrar su utilidad en los casos
avanzados o recurrentes. Sin embargo, su sensibilidad no se ha demostrado adecuada para ser utilizado como
marcador en el screening del cáncer de endometrio; por otro lado, no existen muchos trabajos que evalúen la
utilidad clínica del CA19.9 en estas pacientes.
En 1993,
Takeshima
y
colaborador
es (104), en
el Instituto
del Cáncer
de Tokyo,
publican un
análisis
sobre una
serie
importante
de
pacientes
(225) con
tumores
endometrial
es en las
que se han
determinad
o las cifras
de CA125 y
CA19.9
antes de
cualquier tipo de terapéutica, señalando como los índices de positividad son bajos, en especial para los estadios
precoces. Para estadios I, las cifras de positividad fueron del 15,4% para el CA 125 y de 14,6% para el CA19.9
(Tabla IV), aunque las cifras para estadios avanzados se eleven notablemente. Cherchi y colaboradores (105)
en una serie de 112 casos de cánceres de endometrio encontró el CA 19.9 y el CA125 elevados al momento del
diagnóstico en el 22,3% (25/112) y en el 33,9% (38/112) respectivamente, pero teniendo en cuenta que en la
serie se incluían 14 casos de estadio III y 2 casos de estadio IV.
En resumen, para el CA19.9 podemos decir que los niveles séricos de este marcador se encuentran aumentados
por encima de 37 U/ml en aproximadamente el 25% de todos los casos que van a ser sometidos a tratamiento
quirúrgico, lo que elimina prácticamente a este marcador en lo que respecta a su valor para el screening.
Marcadores en la estadificación tumoral y en las recurrencias
Si su valor pre-terapéutico, en especial para estadios precoces, es bajo el valor de ambos marcadores
tumorales asciende en determinadas circunstancias. Así, las positividades de ambos marcadores resultan más
significativas en los casos con extensión tumoral extrauterina, habiéndose presentado cifras con valor clínico en
los casos de ganglios metastatizados, invasión miometrial profunda y permeación vásculo-linfática.
Se ha intentado analizar la utilidad de ambos marcadores en el diagnóstico de la infiltración miometrial
profunda, con resultados que se presentan como de un cierto valor orientador. Kurihara (106), en una serie de
110 pacientes portadoras de tumores endometriales y utilizando como cifras elevadas de CA125 las superiores
a 20 U/ml, concluye para las pacientes que tuvieron tras la intervención quirúrgica una confirmación histológica
de infiltración miometrial mayor del 50%, del 69% de sensibilidad, del 74,1% de especificidad y un valor
predictivo negativo del 81,6%. Las medias obtenidas en los valores de CA125 para infiltración miometrial
mayor y menor del 50%, obtenidas por Alcázar y colaboradores (107) en una serie de 50 casos, fueron de 30
U/ml frente a 13,9 U/ml respectivamente.
Igualmente en los casos de recurrencias las cifras séricas de ambos marcadores presentan positividades
significativas, siempre teniendo en cuenta que la negatividad no las excluye. Takeshima (104), publica cifras
del 65,6% de positividad para el CA125 en el momento del diagnóstico de la recidiva; y del 43,7% de
positividad del CA19.9. De modo que combinando ambos marcadores la cifra de positividad se eleva al 71,9%,
subrayando que existe un número importante de pacientes sin sintomatología clínica y cuyo primer punto de
alarma para el diagnóstico de la recurrencia es la elevación de los marcadores.
Cherchi y colaboradores (105), en una serie de 112 casos y para un corte en la positividad en las 35 U/ml de
CA125, encuentra diferencias significativas estadísticamente entre los casos de enfermedad localizada y los
casos con extensión extrauterina, 28,1% frente al 68,7% respectivamente. En lo referente al seguimiento de
las pacientes, las recurrencias en el momento del diagnóstico presentaban cifras de positividad del 50% frente
al 5,1% de positividad en las mujeres que se encontraban libres de enfermedad. Concluyendo este autor que el
CA125 y el CA19.9 juntos presentan una alta sensibilidad en el control evolutivo de las mujeres portadoras de
cáncer de endometrio (83,3%) y un bajo índice de falsos positivos (12,8%).
En nuestro entorno Alcázar y colaboradores (107) presentan al CA125 en el cáncer de endometrio con una
sensibilidad del 40%, una especificidad del 91,4%, un valor predictivo positivo del 66,7% y un valor predictivo
negativo del 78%.
Además del CA125 y del CA19.9, se ha intentado el análisis de otros marcadores en el cáncer de endometrio.
Así, el Tumor Asociatted Trypsin Inhivitor (TATI), polipeptido de 6 KD se le ha demostrado estar presente en
altas concentraciones en diversos tumores ginecológicos. Peters y colaboradores (100), en una serie de 127
pacientes portadoras de cáncer endometrial en estadios I y II, y considerando el corte del valor de este
marcador en 25 ng/ml, encuentra una sensibilidad del mismo del 31% y una especificidad del 81%, similares a
la que en su serie existen para el CA125, que son del 25% y del 86% respectivamente.
El lugar de la recurrencia también se presenta como relacionable con la elevación de dichos marcadores. Para
Pastner (108) en una serie corta de recidivas que publica, muestra diferencias significativas en la elevación de
los marcadores cuando la recidiva es vaginal sola frente a la metástasis pulmonar aislada, dando cifras del
16,6% para la primera y del 33,3% para las últimas.
Aunque las poco abundantes publicaciones que hay muestran como los niveles séricos de CA125 suelen ser más
elevados en los casos de permeación vásculo-linfática y de infiltración profunda del miometrio, factores
aceptados como de riesgo para el estadio I, sin embargo el incremento no aparece como lo suficientemente alto
para distinguir entre la presencia y ausencia de dichos factores de riesgo antes del tratamiento quirúrgico, por
contra otros aspectos en la evolución desfavorable de la enfermedad, como la extensión tumoral extrauterina y
la metástasis ganglionar si parece que presenten una marcada influencia sobre los niveles de ambos
marcadores. Así Takeshima (104) señala que cuando los niveles séricos están por encima de 100 U/ml para
ambos marcadores la posibilidad de que se trate de estadios III o IV es notablemente significativa, lo que no ha
ocurrido en determinados tipos de extensión tumoral como la metástasis anexial o la existencia de lavados
peritoneales positivos.
Cherchi y colaboradores (105), muestran en su serie el valor del estudio combinado del CA 19.9 y del CA 125
en el seguimiento de las mujeres portadoras de cáncer de endometrio, presentando una alta sensibilidad para
el diagnóstico de la recurrencia que llega al 83,3%, con sólo el 12,8% de falsos positivos.
El valor de los marcadores CA19.9 y CA125 en el control evolutivo de la enfermedad queda confirmado y cabe
esperar, tras las observaciones de la literatura, que en el 70-75% de los casos encontremos niveles séricos
elevados en el momento del diagnóstico de las recidivas; y que aproximadamente en el 33% de los casos el
primer signo de la recurrencia sea el marcador elevado.
Si bien para el cáncer de endometrio hay publicaciones suficientes para conocer la posible utilidad de los
marcadores tumorales, en lo que respecta a los sarcomas uterinos las publicaciones al respecto son muy
escasas. Pastner y colaboradores (108,109), señalan al CA125 como posible marcador útil , señalando como
niveles de este marcador elevados aparecen en el 75% de teóricos estadios I en los que en la laparotomia se
demuestra extensión extrauterina del tumor; cifras que también aparecen elevadas en los tumores inicialmente
avanzados y en las recurrencias.
Marcadores tumorales emergentes
Introducción
El cáncer constituye una alteración esencialmente de la regulación del crecimiento. Cualquier proceso biológico
asociado con esta disregulación del crecimiento tendrá un impacto potencial en tumorogénesis. Es ahora
cuando empezamos a entender en detalle los mecanismos biológicos de esta regulación, no solamente en la vía
de la apoptosis sino también en los procesos intrínsecos en relación con la célula tumoral: oncogenes, genes
supresores tumorales, angiogénesis, ciclo celular, adhesión celular (110,111,124,131).
Muchas de las proteínas que se generan en estos mecanismos ligados al desarrollo neoplásico pueden
detectarse igualmente a nivel sérico y constituir un claro elemento de diagnóstico, seguimiento, pronóstico y
detección de recidiva o metástasis. Muchos de estos elementos se encuentran actualmente en evaluación con
objeto de comprobar su papel potencial como marcador tumoral (113,137,150).
Factores de crecimiento como marcadores tumorales
Los factores de crecimiento forman una red de señales entre células para la regulación y coordinación de
procesos complejos (regeneración, diferenciación, vascularización, etc.). Sin embargo, éstos no son más que un
primer paso, un primer mensajero, en la cascada de señales que desencadenan en las células diana. La
interacción de los factores de crecimiento con las células sobre las que ejercen su acción (y la transmisión de la
señal) depende de que éstas expresen receptores específicos en su superficie. La unión del factor de
crecimiento (ligando) a su receptor provoca la activación de éste y la de una ruta de señalización intracelular,
iniciada por el receptor activado y que transmite la señal al núcleo. Finalmente, la inducción o la inhibición de la
expresión de genes específicos es la que permite a la célula responder de manera adecuada al estímulo
recibido.
Parece claro que la alteración de los receptores para factores de crecimiento es uno de los mecanismos que
actúan en el desarrollo de los tumores. Se han encontrado variantes oncogénicas de receptores con mutaciones
que los mantienen activos aún en ausencia del ligando específico (122,130,142). Otro de los posibles
mecanismos que participan en la carcinogénesis es la coexpresión en la misma célula de los receptores y los
ligandos que los activan, generándose un proceso de estimulación autocrina que libera a la célula de la
necesidad de señales externas para la proliferación (119).
Los receptores son proteínas de alto peso molecular localizadas en la membrana celular. Se dividen en distintas
familias, no sólo por su especificdad para distintos factores de crecimiento, sino también por su estructura; sin
embargo, de forma muy simplificada, en un receptor ideal se pueden distinguir tres zonas o dominios:
1- un dominio extracelular en el que reside la capacidad de reconocimiento y unión del factor específico al
que responde el receptor. Este dominio se ha comprobado que puede liberarse a sangre periférica y actuar en
algunos casos de cáncer de mama y ovario fundamentalmente como potencial marcador (120,141).
2- un dominio intracelular orientado hacia el citoplasma en el que reside su capacidad de activar
determinadas vías de señalización y
3- un dominio transmembrana hidrofóbico que conecta a los dos anteriores, transmitiendo, en primera
instancia, la señal extracelular hacia el interior.
Esta especificidad de funciones localizada en distintas regiones de la proteína se pone de manifiesto en los
receptores quiméricos (una quimera es una proteína "fabricada" por la fusión de regiones o dominios de
varias). Imaginemos una línea celular que responde a un factor A activando su proliferación; podríamos
conseguir el mismo tipo de respuesta a un segundo factor B, construyendo y expresando en estas células un
receptor quimérico compuesto por el dominio extracelular del receptor de B, en el que reside la capacidad de
reconocimiento del ligando, fusionado al dominio intracelular del receptor para A. Por ejemplo, un receptor
quimérico formado por el dominio extracelular del receptor de insulina y el intracelular del receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGF) responde a la insulina activando el mismo tipo de señales que activa el EGF en
el receptor original (126,127).
El dominio extracelular de los receptores que puede liberarse al medio extracelular y ser detectado en suero
como un marcador tumoral debe cumplir al menos dos funciones. La primera es ser capaz de reconocer y unir a
su ligando específico con alta afinidad, ya que la concentración de los factores de crecimiento in vivo es
normalmente muy baja. La segunda es transmitir al dominio intracelular la señal de que el ligando
correspondiente está unido al receptor; esta señal promueve la activación del dominio intracelular efector. Esta
región del receptor transmite la señal hacia el núcleo de la célula activando diversas enzimas citosólicas; sin
embargo, algunos tipos de receptores poseen también actividad enzimática y ésta es necesaria para la
transmisión de la señal. En líneas generales, se distinguen dos tipos fundamentales de receptores según las
características que presenta su dominio citoplasmático. Por esta razón, el significado de su detección en sangre
periférica supondría no sólo una evidencia de enfermedad neoplásica sino también un punto de referencia sobre
la actividad de algunos mecanismos carcinogenéticos (117,135).
Receptores con actividad quinasa de tirosinas
Un primer grupo lo forman los receptores con actividad quinasa de tirosinas. Se trata realmente de enzimas
que catalizan la transferencia de grupos fosfato (fosforilación) a los residuos de tirosina presentes en ellos
mismos y en otras proteínas citosólicas. Es decir, catalizan su propia fosforilación (autofosforilación) y la de
otros sustratos (134,138). La fosforilación reversible de proteínas es uno de los principales mecanismos de
señalización implicados en el control de la fisiología celular. La fosforilación de determinados residuos de una
proteína puede regular su actividad enzimática, su capacidad de interacción con otras proteínas (o con el ADN
en el caso de los factores de transcripción) su conformación tridimensional, su localización subcelular, etc. En
su control están implicadas quinasas (enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato a sustratos
específicos) y fosfatasas (enzimas que catalizan la eliminación de estos fosfatos). Se trata por lo tanto, de un
mecanismo de señalización reversible y dinámico (117,125,150). Se están evaluando pruebas enzimáticas de
activación de estas proteínas catalíticas con objeto de delimitar su potencial como marcadores de actividad
tumoral así como su posible utilización como radiofármacos en técnicas como el PET.
Se ha comprobado la presencia de estas moléculas en sangre periférica en cantidades directamente
proporcionales a la actividad proliferativa y volumen del proceso neoplásico. Ello hace pensar en su papel como
potenciales marcadores tumorales.
La actividad enzimática de los receptores reside en un dominio catalítico presente en la región intracelular,
similar al que posee la proteína p60c-src. En este caso, para que la enzima sea activa es necesaria la unión del
ligando en el exterior de la célula; estos receptores funcionan como enzimas alostéricas asociadas a la
membrana. La activación requiere la oligomerización de los receptores (asociación funcional de varias
moléculas del receptor) (112,127,132). La unión del factor de crecimiento al dominio extracelular induce un
cambio conformacional en el receptor, que hace que los receptores se asocien formando dímeros funcionales y
estableciendo interacciones estables entre sus regiones citoplasmáticas. En muchos casos, los propios factores
son capaces de unirse a dos moléculas del receptor al mismo tiempo, facilitando así la dimerización necesaria
para que el receptor se active. Este fenómeno de oligomerización es común a la mayoría de los receptores para
factores de crecimiento, incluso para aquellos sin actividad quinasa intrínseca (115,120,142).
Una de las consecuencias de la dimerización de los receptores es su fosforilación cruzada. Cada una de las
moléculas del receptor fosforila determinados residuos de tirosina en la molécula adyacente y viceversa (135).
Este mecanismo cumple dos funciones: por un lado, mantiene al dominio catalítico de los receptores en una
conformación activa y, por otro, crea sitios de anclaje para "reclutar" y asociar al receptor proteínas citosólicas
que reconocen tirosinas fosforiladas. Ya hemos mencionado que el dominio intracelular del receptor transmite la
señal extracelular hacia el núcleo de la célula activando a otras proteínas (135). Para ello debe asociarse a
ellas, al menos de forma transitoria, y esta es una de las funciones que cumple la fosfosilación de tirosinas:
crear sitios de reconocimiento y asociación. Algunas de las proteínas que son reclutadas por el receptor
activado y fosorilado serán activadas, a su vez, por un nuevo fenómeno de fosforilación (142). En otros casos,
la asociación al receptor sirve para "aproximar" proteínas solubles en el citosol de la célula, es decir, para
favorecer la interacción entre las mismas (143).
Un ejemplo de este mecanismo de tansmisión de la señal por fosforilación de tirosinas lo proporciona el
receptor para el factor de crecimiento deirvado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF). Este
receptor contiene al menos nueve sitios de autofosforilación (150). Uno de ellos, la tirosina-857 (142), se
encuentra en el dominio catalítico y su fosforilación mantiene al receptor en la conformación activa. Los otros
ocho residuos de tirosina fosforilados no influyen en la actividad enzimática del receptor (133), sino que sirven
para crear sitios de reconocimiento y unión de proteínas efectoras, como la fosfolipasa Cg (PLCg) o la GT-Pasa
activadora de Ras (GAP) (145), o de proteínas adaptadoras sin actividad enzimática que permiten la asociación
al receptor y la activación de nuevas moléculas efectoras, como la subunidad reguladora de la fosfatidilinositol3'-quinasa (PI3K). Estos marcadores pueden ser potencialmente útiles en la predicción de metastatización en
cáncer de mama, ovario y endometrio, al estar en estos tumores estos procesos mediados por el PDGF y la
fosfolipasa Cg.
Receptores desprovistos de actividad enzimática intrínseca
Los receptores para otros factores de crecimiento, como, por ejemplo, los receptores para citoquinas, no
poseen actividad enzimática. Su dominio citoplasmático suele ser de mucho más corto que el de los
receptores/quinasas, pero desempeña también una de funciones fundamentales: asociar el receptor a proteínas
efectoras a las que activa (148). Algunos receptores se encuentran, además, asociados de forma permanente a
proteínas citosólicas con actividad tirosina quinasa, de manera, que muchos de los mecanismos activados
inicialmente por la unión del ligando son similares a los descritos para los receptores con actividad enzimática.
También en este caso la oligomerización de los receptores es necesaria para la transmisión de la señal. En el
caso de los receptores asociados a quinasas, la activación de éstas requiere la unión del ligando y formación del
homodímero de receptores, de forma análoga a la de la activación de receptores/quinasa (151). Este es el caso
del receptor de hormona de crecimiento y el del receptor de prolactina, que funcionan como homodímeros.
Ambos se encuentran asociados en la célula a una molécula de una enzima con actividad quinasa denominada
Jak2. En ausencia de ligando, Jak2 es inactiva y sólo tras la unión del factor a su receptor y la formación del
dímero, ambas moléculas de Jak2 (147) así asociadas se activan y se fosforilan de forma cruzada. Además,
Jak2 fosforila y activa a otras proteínas citosólicas, como a los factores de transcripción de la familia STAT, y al
propio receptor, creando sitios de anclaje para nuevas moléculas efectoras.
Otros receptores forman en cambio asociaciones multiméricas formadas por distintas subunidades, en las que
cada una de ellas cumple una función específica (147). Así, por ejemplo los receptores de la subfamilia de la IL3 están formados por dos subunidades distintas, a y b, y ambas son indispensables para la transducción de la
señal (149). La subunidad a es común a todos los receptores de la familia y se asocia a distintas proteínas
efectoras citoplasmáticas a las que activa, entre ellas a quinasas de la familia de Jak2 (139). Por otro lado,
existe una subunidad b para cada uno de los factores (IL-3, GM-CSF o IL-5) y es ésta la que confiere la
especificidad al receptor. Sin embargo, la subunidad b también participa en la unión del ligando y para que
exista unión de alta afinidad es necesario que ambas subunidades estén presentes. Estas citoquinas pueden
asimismo constituir sobretodo la subunidad b que confiere la especificidad del receptor un nuevo marcador en
la enfermedad trofoblástica muy asociada a la agresividad del proceso.
En todos los casos, la unión de un factor de crecimiento a su receptor induce la activación de éste. Este
fenómeno inicia una serie de señales en el interior de la célula (por ejemplo, fosforilación de proteínas) que
pueden partir del propio de receptor y/o de proteínas asociadas a éste y cuya función es poner en marcha el
patrón de expresión génica adecuado para la respuesta celular (142). Muchos receptores distintos para factores
de crecimiento activan señales comunes (activan a las mismas moléculas efectoras) e inducen un mismo patrón
de expresión génica.
Un dato adicional es que, en muchos casos, la activación de un determinado receptor puede ser sustituida por
la de otro relacionado con el mismo resultado; por ejemplo, en la diferenciación de las células de la línea
eritriode, el receptor de eritropoyetina puede ser sustituido por el de prolactina. Estos datos indican que, en
muchos casos, las señales trasmitidas por distintos receptores son genéricas y que la respuesta celular
dependerá más del estado de diferenciación de la célula diana y del equlibrio final que se establezca entre las
distintas señales recibidas, que de la identidad de los factores implicados (127,136).
Se ha comprobado la presencia en sangre periférica a nivel de suero de estas proteínas que se presentan en
trazas en los casos de enfermedades no neoplásicas o bien en voluntarios sanos. Se ha estudiado
especialmente en cáncer de mama y ovario de forma experimental.
La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) es un potente estimulador
de la proliferación y de la movilidad de las células del tejido conectivo, como fibroblastos y células de músculo
liso, pero también actúa sobre otros tipos celulares, como las células endoteliales y las neuronas. El PDGF fue
uno de los primeros factores de crecimiento aislados. Es un dímero que consta de dos cadenas unidas por
puentes diulfuro (126). Exiten dos cadenas, PDGF-A y PDGF-B, lo que da lugar a tres posibles formas del factor,
los homodímeros (formados por dos subunidades idénticas) AA y BB, y el hetrodímero AB. Cada una de las
subunidades presenta distinta especificidad de unión al receptor, por lo que es esperable que las tres posibles
formas de PDGF no ejerzan los mismos efectos biológicos (118).
Además, la cadena PDGF-A se expresa en dos formas distintas a partir de un único gen por un proceso de
maduración diferencial de sus ARNs mensajeros (splicing anternativo del exón 6: supone la inclusión o no de
este exón en el ARNm maduro que será traducido). Estas dos formas difieren en su mecanismo de acción, ya
que el exón 6, que se pierde en una de ellas, codifica un motivo (un dominio característico de la proteína) que
retiene al factor asociado a la célula productora, probablemente por unión a los glucosaminoglicanos de la
matriz extracelular. Este es un ejemplo de control de la capacidad de difusión de un factor de crecimiento en el
tejido (126). La existencia de dos receptores distintos para PDGF complica aún mas el panorama de posibles
respuestas.
La expresión ectópica de PDGF es uno de los primeros efectos conocidos de mecanismo autocrino de
transformación oncogénica y se detecta en sangre periférica mediante ELISA en relación con pronóstico en
cáncer de ovario, mama y endometrio. Posteriormente se ha demostrado que la expresión forzada de PDGF sólo
es capaz de inducir la transformación de algunos tipos celulares; en estos casos, la utilización de inhibidores de
la interacción de PDGF-B con el receptor revierte el fenotipo. Sin embargo, muchos tumores espontáneos
(glioblastomas, carcinomas de ovario y endometrio, osteosarcomas y meningiomas) producen PDGF a la vez
que expresan los receptores para este factor, por lo que es posible que colabore en el proceso de
carcinogénesis (122).
El PDGF es el prototipo de una familia de factores de crecimiento que incluye otros miembros también muy
significativos para la biología de los tumores, como lo es el factor de crecimiento de endotelio vascular
(vascular endothelial cell growth factor, VEGF). La actividad biológica del VEGF está más delimitada: la única
función conocida para este factor es la estimulación de la proliferación de las células del endotelio vascular
(121). Muchos tumores producen VEGF y su expresión se correlaciona con el grado de vascularización de los
mismos. Es importante destacar que un estímulo fundamental para la producción de este factor es la hipoxia y
que ésta es una circunstancia habitual en el seno de los tumores sólidos.
Ambos tipos de subunidades pertenecen al grupo de los receptores con actividad tirosina quinasa, de manera
que la formación de dímeros conduce a la fosforilación cruzada de ambas moléculas (129). Como ya se ha
mencionado, este mecanismo de autofosforilación mantiene activo al receptor y permite su asociación a otras
moléculas efectoras. A partir del receptor se activan distintas de rutas de señalización, independientes pero
interconectadas, que permiten las distintas posibles respuestas al factor. Una característica de estos receptores
es que, en muchos casos, envian simultáneamente señales positivas y negativas, de manera que el resultado
final dependerá del equilibrio que se establezca entre ambas y con las enviadas por los receptores de otros
factores de crecimiento presentes en el microambiente de la célula (114).
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
La familia del factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor, FGF) está constituida por nueve
miembros, denominados FGF1 a FGF9. Los prototipos de este grupo, FGF1 (antes FGF ácido, aFGF) y FGF2 (o
FGF básico, bFGF), fueron descritos originalmente como actividades presentes en extractos de cerebro o de
hipófisis que inducían la proliferación de fibroblastos y de células del endotelio vascular. La producción de FGF1
está restringida a células del sistema nervioso central y periférico, mientras que FGF2 se expresa en un gran
número de tejidos adultos y fetales y también se ha detectado en líneas celulares normales y tumorogénicas.
El FGF2 se ha relacionado con el seguimiento de la enfermedad trofoblástica a nivel de estudios experimentales
y en cultivos celulares (130). El aislamiento y purificación del factor responsable del crecimiento de algunas
líneas de tumor de mama de ratón permitió identificar un nuevo miembro de la familia, el FGF8, cuya expresión
está también inucida por la integración del MMTV, mientras que el FGF9 ha sido identificado y clonado a partir
de una línea de glioma humano, aunque se ha comprobado su expresión incrementada en muestras de cáncer
de mama y endometrio. Otros miembros de la familia, como el FGF6 y el FGF7, se han identificado por
homología con los anteriores.
Esta familia de factores se caracteriza por su interacción con componentes de la matriz extracelular
(glucosaminoglicanos), que determina su capacidad de difusión en el tejido, pero que también es fundamental
para la actividad biológica (124). Es posible que la interacción sea necesaria para favorecer la unión del FGF a
su receptor de forma directa o al inducir algún cambio estructural en el ligando, por ejemplo, dimerización
(formación de complejos constituidos por dos moléculas del ligando). Esta interacción, que parece ser muy
específica, añade un elemento más de complejidad, pero también de capacidad de regulación, de la actividad
biológica de esta familia de factores.
Otra propiedad característica de dos miembros de esta familia, el FGF1 y el FGF2, y relacionada con la
regulación de su actividad biológica, es el hecho de que ambos factores carecen de péptido señal para la
secreción. Muchas proteínas que deben ser secretadas contienen una secuencia inicial (péptido señal), que las
dirige hacia la vía de secreción y que posteriormente es eliminada por proteolisis. Al carecer de ella, ni el FGF1
ni el FGF2 pueden ser liberados al espacio extracelular, por lo que se ha sugerido que estos factores sólo serían
activos al liberarse debido a la rotura de la célula que los contiene. De esta manera se pondrían en marcha
mecanismos de respuesta al daño celular (123).
Debido a esta característica, la sobreexpresión de FGF2 no provoca por si misma transformación celular. Se han
realizado experimentos en los que se ha añadido la secuencia del péptido señal a la del FGF2 y la expresión de
este factor modificado sí provoca transformación oncogénica (126). Por lo tanto, ésta sólo se produce si el
factor es secretado, es decir, si se encuentra en la localización adecuada para activar la proliferación. Estos
datos coinciden con observaciones realizadas en un modelo de fibrosarcoma en ratón. En este modelo, los
tumores evolucionan desde un estado simplemente hiperproliferativo hacia la malignidad y se ha observado que
la neovascularización de los mismos coincide con un cambio en el patrón de expresión de FGF2, que pasa a ser
secretado al medio (117).
Los receptores de FGFs pertenecen, como los del PDGF, a la familia de receptores con actividad tirosina
quinasa. Se ha demostrado su sobreexpresión en algunos tipos de tumores como los melanomas, así como
fenómenos de amplificación de sus genes en el cáncer de mama y endometrio, sobretodo en estos casos de
FGF1 y FGF2 donde se han diseñado y se están evaluando ensayos de ELISA como marcadores de enfermedad.
La familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF)
El factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF) fue el primero de estos factores en ser
descubierto, en extractos de glandula submaxilar de ratón, debido a sus efectos sobre la proliferación de
numerosos epitelios. A partir de estos extractos se purificó un péptido, responsable de la actividad mitogénica,
que se denominó EGF (140). En estos momentos, la familia consta de numerosos miembros entre los que se
incluyen la anfirregulina, la betacelulina, el factor de crecimiento epidérmico asociado a heparina (heparin
binding epidermal growth factor, HBEGF) y el grupo de las herregulinas o neurregulinas (120).
HBEGF también se expresa como una proteína transmembrana y el dominio extracelular se ha detectado com
un marcador tumoral en pacientes con cáncer de mama y ovario; sin embargo, tanto esta forma como una de
menor tamaño liberada por proteolisis son biológicamente activas (120). El HBEGF y la anfirregulina
interaccionan, además, con componentes de la matriz extracelular, como otros factores de crecimiento (118).
El EGF y el TGFb son potentes mitógenos para gran variedad de células epiteliales, mientras que la anfirregulina
tiene efectos activadores o inhibidores, dependiendo del tipo celular (138,119,123). Este factor fue aislado
originalmente de una línea celular de carcinoma de mama. Recientemente se ha clonado un nuevo miembro de
esta familia de factores, CR-1, importante para el desarrollo normal de la glándula mamaria y que puede estar
implicado en la inducción del cáncer de mama.
El receptor de EGF (ErbB1) es un caso bastante especial, ya que esta única isoforma sirve como receptor para
distintos ligandos: EGF, TGFb, anfirregulina, HB-EGF y algunas proteínas virales. Pertenece al grupo de los
receptores con actividad tirosina quinasa, pero presenta una característica que lo diferencia de otros receptores
de este tipo (118). Posee un extremo carboxilo-terminal que actúa como un inhibidor de la actividad quinasa
del receptor. La unión del ligando provoca la autofosforilación del receptor en varias tirosinas localizadas en
esta región y elimina la inhibición. Puede formar homodímeros o heterodímeros con otros receptores de la
familia: ErbB2, ErbB3 y ErbB4 (155).
El gen correspondiente a este receptor (c-erbB) es el homólogo celular del primer oncogén identificado como un
receptor con actividad tirosina quinasa de un factor de crecimiento: v-erbB, el oncogén del virus de la
eritroblastosis aviar (116,121). El producto del oncogén v-erbB es una forma truncada del receptor de EGF, a la
que le falta el dominio extracelular de unión al ligando y el extremo carboxilo-terminal inhibidor; estas
mutaciones resultan en una proteína constitutivamente activa en ausencia de EGF.
Otro de los primeros oncogenes identificados, neu, coresponde al proto-oncogén humano erbB2, cuya expresión
está frecuentemente elevada en tumores humanos de origen epitelial (sobretodo en cáncer de mama, donde
además de en la muestra tumoral se está evaluando la presencia de la fracción soluble en sangre periférica
como marcador tumoral), aunque no se ha detectado ninguna mutación que altere su actividad. ErbB2 forma
heterodímeros con los otros tres receptores de la familia (146,150).
La familia del factor de crecimiento transformante de tipo b (TGFb)
Esta es una de las familias de factores de crecimiento con mayor número de componentes, más de cuarenta
productos con una amplia gama de actividades biológicas. El TGFb ha sido identificado en el medio de cultivo de
una gran variedad de células normales y transformadas y, posteriormente, fue purificado y clonado a partir de
plaquetas, en las que se expresa abundantemente (128,135). Se trata de de un homodímero unido por puentes
disulfuro, que se sintetiza como un precursor de mayor peso molecular. Tras el procesamiento que dará lugar al
dímero maduro, éste permanece en una forma latente, unido de forma no covalente con parte del precusor y
asociado a la matriz extracelular; su activación requiere la liberación del dímero por proteolisis.
El TGFb es un potente mitógeno para células de origen mesenquimático, mientras que inhibe el crecimiento de
una gran variedad de células epiteliales. La actividad proliferativa es muy probablemente indirecta, ya que este
factor induce la expresión del PDGF y de receptores para EGF (127,129,138). Además, induce la síntesis de
muchas proteínas de matriz extracelular y de sus receptores. El efecto inhibitorio, en cambio, es debido a un
efecto directo sobre el control del ciclo celular. Las células epiteliales se bloquean en fase G1 en respuesta al
TGFb, mientras que en fase S son insensibles al factor. Entre otras acciones, el TGFb afecta a la actividad de
pRB, inhibe la expresión de la ciclina E e induce la de p15INK4B (153).
Parece claro que el efecto de TGFb depende del tipo celular sobre el que actúe. En el contexto de la
proliferación de células malignas, este factor puede considerarse un supresor del crecimiento tumoral y, de
hecho, se han encontrado mutaciones de los receptores de TGFb en líneas humanas de carcinoma de
endometrio. También se han identificado alteraciones en la vía de señalización intracelular activada por este
factor. Otra de sus acciones es promover el depósito de matriz extracelular y se encuentra frecuentemente
asociado a procesos de fibrosis y de cicatrización (125,138). Aunque es difícil evaluar el impacto de estos
efectos biológicos sobre la biología tumoral, es posible que el TGFb pueda estar implicado también en la
inhibición de las metástasis y la invasividad de los tumores. Se ha correlacionado la presencia de la fracción
soluble de esta proteína con la progresión de cáncer de cérvix y endometrio, sugiriendo que la detección de
formas mutadas puede favorecer un pronóstico más agresivo de estas neoplasias y servir como marcador de
enfermedad en DNA en suero.
La presencia de mutaciones en el receptor tipo II en sangre periférica en cáncer de endometrio se correlaciona
con un peor pronóstico y respuesta a radioterapia. El receptor de tipo III, también denominado betaglicano, es
el más abundante de todos. Se expresa en múltiples tejidos adultos y fetales, en células mesenquimáticas,
epiteliales y neuronales, pero no en células endoteliales ni en algunos tipos de mioblastos y de células del
sistema hematopoyético. Se trata de un receptor sin actividad enzimática, relacionado estructuralmente con
otra proteína denominada endoglina. Tanto el betaglicano como la endoglina actúan como homodímeros, pero,
en estos casos, la dimerización no depende de la unión del ligando.
Los receptores de tipo I y II son proteínas con actividad quinasa de serina y de treonina. Ambos median la
transmisión de señales iniciada por el TGFb al interior de la célula. El receptor de tipo I sólo une al factor con
alta afinidad cuando se expresa junto con receptores de tipo II, probablemente por formación de heterooligómeros. Por el contrario, los homodímeros del receptor de tipo II no requieren otra interacción para unir
TGFb (152). Estos homodímeros son constitutivos y no dependen de la interacción con el factor de crecimiento,
por lo que también están constitutivamente autofosforilados (120,121). En los complejos heteroméricos de
receptores tipo I/tipo II, en cambio, la unión del ligando induce la fosforilación del receptor de tipo I por parte
del receptor tipo II e induce la actividad quinasa del receptor de tipo I. Ambos tipos de receptores interaccionan
con proteínas citosólicas que transmiten la señal (119).
Como se ha mencionado, el TGFb despliega una gran variedad de acciones sobre las células dianas. Los
receptores tipo I y III se han descrito fundamentalmente asociados a cáncer de mama y ovario mientras que el
receptor tipo II a cáncer de endometrio. La detección de la fracción extracitoplasmática se ha comunicado a
nivel de DNA circulante en suero de pacientes afectas de estas patologías en relación con pronóstico. La
complejidad de sus mecanismos de acción y de las respuestas que desencadena puede explicarse por la
existencia de un alto número de receptores, pertenecientes a cada uno de estos tres tipos, pero, además, por la
existencia de diversos tipos de TGFb con distinta afinidad por cada tipo de receptor (117,130).
La familia de los factores de crecimiento relacionados con la insulina (IGF)
La familia del factor de crecimiento relacionado con la insulina (insulin-like growth factor, IGF) consta de dos
miembros, IGF-I e IGF-II, que se expresan en múltiples tejidos adultos y fetales (114,126). Estos factores
constituyen un ejemplo de molécula con una doble función, ya que actúan de modo endocrino, transportados
en el torrente circulatorio hasta órganos alejados del lugar de síntesis, y también paracrino, sobre el mismo
tejido en el que se sintetizan. Sin embargo, tanto los IGFs encontrados en la sangre como los aislados de otros
fluidos extracelulares se encuentran asociados a proteínas transportadoras (IGF binding proteins, IGF-BP), que
probablemente modulan la actividad de estos factores al asociarlos a componentes de la matriz extracelular
(122,26).
El IGF-I se descubrió como una hormona endocrina clásica, sintetizada en el hígado en respuesta a la hormona
de crecimiento y que mediaba los efectos de ésta sobre el cartílago esquelético120. La sobreexpresión de estos
factores no parece provocar transformación de forma directa, pero la inhibición de sus receptores inhibe el
crecimiento de las células cancerosas que los producen. Los datos disponibles apuntan a que el principal efecto
de los IGFs en la carcinogénesis es colaborar al crecimiento tumoral mediante la inhibición de la apoptosis
(131).
El receptor de IGF-I se sobreexpresa en muchos tumores de mama primarios, en los que también se ha
observado amplificación del gen que lo codifica, y también se ha implicado en el cáncer de pulmón, ovario y en
el de cérvix. Tanto la proteína como la fracción soluble del receptor del IGF-I se correlacionan con pronóstico en
cáncer de endometrio. Existe un segundo tipo de receptor que reconoce preferentemente al IGFII y que no
posee actividad enzimática (139).
La familia Wnt
La familia Wnt consta de 12 miembros. Como en el caso de varios FGFs, el prototipo de esta familia, Wnt1
(anteriormente int1), fue descubierto por encontrarse hiperexpresado en tumores mamarios inducidos por el
MMTV (117). Además, la expresión forzada de este factor en la glándula mamaria de animales transgénicos
provoca la formación de adenocarcinomas y podría colaborar con miembros de la familia del FGF en el
desarrollo de los tumores en modelos de carcinogénesis experimental. Existen numerosos datos acerca de la
expresión de distintos miembros de esta familia en tumores; sin embargo, no está probada su implicación
directa en el desarrollo de los mismos. Recientemente se ha demostrado la sobreexpresión de Wnt10B en
tumores mamarios y la expresión de otro miembro de la familia, FzE3, en tumores de ovario, pero no en el
tejido normal, evaluándose su posibilidad como marcador de enfermedad detectado en RNA sérico (127,132).
Se ha comprobado su expresión a nivel sérico a nivel de ARNm relacionándose con el pronóstico de procesos
neoplásicos como el cáncer de mama. En líneas generales, los miembros de la familia están muy conservados a
lo largo de la evolución y se expresan también en invertebrados: su función parece estar ligada a la
señalización intercelular durante el desarrollo embrionario (128). Regulan la expresión de b-catenina, un
oncogén citosólico que participa en la adhesión entre células y en la señalización durante el desarrollo y que
podría estar implicado en la promoción tumoral (116,147). La activación de la b-catenina puede estar
provocada por la inactivación del gen supresor de tumores APC, por mutaciones en el gen de la b-catenina
(ambas alteraciones resultan en la estabilización de esta proteína) o por su sobreexpresión inducida por Wnt.
Se ha propuesto que la sobreexpresión de b-catenina conduciría a detener la diferenciación terminal del epitelio
del colon, manteniendo la proliferación y promoviendo la expansión clonal de las células mutadas; aunque no
supondría una transformación completa, éste sería un primer paso para la malignización posterior (129).
Algunos autores sugieren que en mama podría constituir un marcador muy precoz del desarrollo neoplásico.
Los receptores de la familia de factores de crecimiento Wnt pertenecen a un grupo que no se ha mencionado
hasta ahora. Su estructura es completamente distinta: son receptores que atraviesan la membrana varias
veces y que no poseen actividad enzimática intrínseca (148).
Quimoquinas
Esta familia de factores está compuesta por más de cincuenta péptidos de pequeños tamaño (entre 6 y 10
kDa), que se identificaron inicialmente como mediadores de la respuesta inflamatoria y por su capacidad de
inducir la migración y la activación de macrófagos y de neutrófilos. Participan en los mecanismos de la
inflamación, la alergia y la respuesta inmune a las infecciones, pero también están implicadas en el daño
tisular, en enfermedades cardiovasculares y en el desarrollo de los tumores. Se dividen en cuatro grupos
denominados C, CC, CXC y CX3C según la secuencia de los primeros residuos de cisteína154.
Los genes de los factores pertenecientes a cada grupo presentan una localización cromosómica cercana, lo que
sugiere que esta familia ha surgido recientemente en la evolución, gracias a un fenómeno de duplicación génica
y posterior divergencia. Además, cada una de estas subfamilias actúa preferentemente sobre un tipo de diana:
mientras que las quimoquinas del grupo CC son potentes activadores de neutrófilos, las del grupo CXC actúan
mayoritariamente sobre los macrófagos (122,127,140). La mayoría de las quimioquinas se han identificado
como genes cuya expresión está inducida por la acción de factores de crecimiento o de citoquinas y su papel en
la biología tumoral es complejo. Se expresan activamente en numerosos tumores sólidos, como mama, ovario y
endometrio que están asociados a respuesta inflamatoria e invasión por parte de neutrófilos o de macrófagos
(155,159,63).
También existen datos que muestran una posible acción directa de estos factores sobre el crecimiento tumoral.
Un subgrupo de las quimioquinas CXC, las que poseen el motivo de secuencia ELR, inducen las angiogénsis, un
efecto antagonizado por las CXC que no presentan este motivo (116,127,159,161). Algunos autores explican
también que la resistencia demostrada en líneas celulares de carcinoma de endometrio a radiaciones ionizantes
podría explicarse por este mecanismo pudiendo ser un marcador de radioresistencia.
En conjunto, estos factores, producidos por las propias células tumorales o bien sintetizados por las células del
estroma al ser inducidas por factores de crecimiento derivados del tumor, pueden influir sobre el crecimiento
tumoral modulando la angiogénesis (125,136). Esta familia de factores es un excelente ejemplo de cómo un
determinado microambiente químico (una combinación local específica de quimioquinas, citoquinas y factores
de crecimiento) puede influir en el desarrollo del tumor en uno u otro sentido y de cómo algunas moléculas
señalizadoras ejercen sus efectos de forma indirecta, modulando la producción de otros factores de crecimiento
in vivo (148,157,160). La valoración a nivel de expresión de RNA en suero circulante en pacientes afectas de
cáncer de mama ha mostrado que los niveles de ELR/CXC pueden predecir de forma precoz la afectación
microscópica a distancia.
Citoquinas
Durante mucho tiempo, el término citoquina se aplicó de forma genérica a quellos factores de crecimiento con
actividad sobre las células del sistema inmune; actualmente, designa a una familia de factores con múltiples
funciones. El prototipo de esta familia es la hormona de crecimiento (growth hormone, GH), pero en ella se
incluyen otros factores como la mayoría de las interleuquinas, la prolactina, la eritropoyetina o los interferones.
Se distinguen tres subgrupos: citoquinas de cadena larga, como la GH, de cadena corta, como la IL-2, y
citoquinas diméricas, como el interferón gamma o la IL-5 (153,161).
La mayoría de los miembros de la familia se identificaron inicialmente por sus efectos sobre las células del
sistema hematopoyético, sin embargo, ejercen también múltiples funciones sobre otros tejidos y pueden
colaborar al crecimiento de los tumores activando vías de estimulación autocrina. Por ejemplo, la IL-12 actúa
como un mitógeno para linfocitos T y puede regular la diferenciación de los precursores de linfocitos B, pero
también tiene importantes efectos sobre el hígado, la glándula mamaria y las gónadas, especialmente a nivel
de ovario. La IL-6 es otro ejemplo de citoquina con amplias funciones fuera del sistema hematopoyético que
incluyen inducción de la proliferación y supresión de la apoptosis, pero también inducción de la diferenciación y
de la muerte celular (128,136,148).
Se ha comprobado que niveles de IL-6 en sangre periférica determinados mediante ELISA se correlacionan con
la progresión de la enfermedad y la respuesta a quimioterapia en cáncer localmente avanzado de mama. La
familia de las citoquinas es un grupo muy complejo de factores de crecimiento y también lo es la familia de sus
receptores. Se han descrito cuatro tipos distintos de subunidades. Algunos de estos receptores actúan como
homodímeros inducidos por la unión del ligando, como el receptor de TNF, el de Fas-L o el de TRADD
(121,129,138,164). Otros forman complejos multiméricos por interacción de distintas sununidades. La
señalización a partir de los receptores de citoquinas depende de su interacción con proteínas citosólicas,
especialmente con enzimas con actividad tirosina quinasa de las familias Jak y Src. En la misma línea, la
detección de niveles de la forma truncada del receptor de TNF a nivel de ensayos de ELISA-spot en muestras de
sangre periférica se ha correlacionado de forma precoz con la aparición de recidiva en cáncer de endometrio.
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Documentos de Consenso S.E.G.O.