Alcoholes Tóxicos: Etilenglicol, Metanol, Dietilenglicol Dr. Javier. C. Waksman Universidad de Colorado Centro de Ciencias de la Salud EE UU Objetivos • Definición de alcoholes y alcoholes tóxicos • Reconocer los alcoholes tóxicos • Rever la toxicología de los alcoholes tóxicos • Rever la evaluación y el tratamiento de pacientes intoxicados con alcoholes tóxicos Grupos orgánicos funcionales Alcohol R OH CH3CH2OH Éter R O R' CH3CH2OCH2CH3 Aldehído Ácido carboxílico O O R C H CH3C H O R C OH O CH3C OH Alcoholes Primario H R C OH H OH Secundario R C R' H Terciario OH R C R' R" H H H C C OH H H H OH H H C C C H H H H H H C H H OH H C C H C H HH CH3CH2OH OH CH3CHCH3 OH CH3CCH3 CH3 función del número de átomos de hidrógeno sustituidos en el átomo de carbono Oxidación de alcoholes Primario H R C OH [O] Secundario R C R' [O] H OH Terciario R C R' R" R C H [O] aldehído H OH O O R C R' Cetona [O] No hay reacción O R C OH Acido carboxílico Oxidación de alcoholes • Primarios – ETANOL, METANOL, ETILENGLICOL, DIETILENGLICOL • Secundarios – ISOPROPANOL Etanol Metanol Etilenglicol (EG) • Dulce, incoloro, inodoro • El color verde es una tinta que se le agrega al anticongelante • Usos comunes – – – – Anticongelante Fluido descongelante para aviones Liquido hidráulico de frenos Pinturas a base de látex Dosis letal: 1-2 ml/kg Farmacocinética • • • • Absorción: oral Distribución: agua corporal (Vd: 0.6 L/kg) Metabolismo: hepático Eliminación: renal y metabolismo Intoxicación con etilenglicol • Intencional o accidental • Los pacientes graves Æ intencional • Ruta de exposición: – Oral • El EG (compuesto padre) no es el responsable de la toxicidad sino los productos metabólicos: glicolato y oxalato • Los metabolitos son el resultado del metabolismo de EG por medio de la enzima alcohol deshidrogenasa Metabolismo de EG HO OH NAD+ CH2 CH2 Ethylene Glycol NADH HO O CH2 C ADH HO H Glycoaldehyde slow O CH2 C AlDH OH Glycolic Acid fast LDH or Glycolic Acid Oxidase Tóxicos HO O O C C Oxalic Acid OH LDH Glycolic Acid Oxidase slow H O O C C OH Glyoxylic Acid α Hidroxi-β-Cetoadifato Ciclo Krebs Tiamina CO2 Piridoxina Glicina A Fólico Cristales de oxalato de calcio O O C C - O- O Ca++ Manifestaciones clínicas • Fase I (neurológica) – 0.5-12 horas después de la ingestión – Embriaguez, nausea, vómito, nistagmo, coma, convulsiones, hipoglucemia (en niños) • Fase II (cardiopulmonar) – 12-24 horas – Acidosis metabólica – Taquicardia, leve hipertensión, hiperventilación compensatoria, edema de pulmón, colapso cardiovascular, SDRA • Fase III (renal) – 48-72 horas – Oliguria, anuria, insuficiencia renal – Hipocalcemia (cristales de oxalato de calcio) • Depresión del SNC – Gap osmolar elevado • Acidosis metabólica – Anion gap aumentado • • • • • Nausea y vómitos Insuficiencia renal Convulsiones Coma Muerte Metanol • • • • • • Alcohol de madera Limpia parabrisas de automóviles Productos de limpieza Fabricación de plásticos Industria de alcohol clandestino Limpiador de carburadores Metanol • Absorción oral y por inhalación • Distribución: agua corporal (Vd 0.6 L/kg) • Metabolismo por medio de alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa • Eliminación: renal (3-5%), pulmonar (~ 12%) y metabolismo • Toxicidad: debilidad, cefaleas, depresión del SNC, acidosis metabólica severa, alteraciones visuales (incluyendo ceguera), estupor, coma, muerte Metabolismo O CH3OH Metanol ADH slow H C O H Formal Dehido AlDH fast H C OH Ácido Fórmico Ácido Fólico CO2 + H2O Manifestaciones clínicas • • • • • Embriaguez Depresión de SNC Nausea y vómitos Acidosis metabólica con hiperventilación Alteraciones visuales: midriasis, ceguera, visión borrosa • Estupor y coma • Secuelas: neuritis óptica, atrofia del nervio óptico, parkinsonismo (hemorragias del ganglio basal), polineuropatia, encefalopatía Dietilenglicol (DEG) • • • • Incoloro e inodoro Gusto dulce Liquido viscoso Usos: – Anticongelante – Liquido de frenos – Lubricantes Dosis letal: 1 ml/kg Intoxicación con DEG • Ingestión de DEG es siempre una emergencia medica • Intencional y accidental Farmacocinética • Información derivada de roedores • Absorción – Gastrointestinal • Distribución – Agua corporal • Metabolismo – ADH – Metabolito: HEAA (ácido etoxihidroxi-acético) • Eliminación – Renal (40-70%) – Metabolismo Metabolismo de DEG NAD+ HO CH2 CH2 O CH2 C H 2 HO NADH RATAS: HEAA (ácido etoxihidroxi-acético) ADH HUMANOS:???? Intoxicación con DEG • Efecto tóxico – DEG? – Metabolito (HEAA)? • En ratas, prevención de metabolismo reduce mortalidad Manifestaciones clínicas • • • • • Nausea, vómito, dolor abdominal Oliguria y anuria Insuficiencia renal aguda Acidosis metabólica Anormalidades neurológicas: parálisis de nervios craneales, parálisis muscular • Somnolencia • Estupor y coma • Muerte Evaluación y tratamiento de intoxicación con alcoholes tóxicos Evaluación • Historia • Sintomatología • Laboratorio – – – – – Panel básico metabólico Estado ácido-base Utilización de los Gaps Niveles de metanol y etilenglicol cuando es posible Niveles de etanol en sangre • Gap Osmolar { 2 (Na+) + Glucose + 18 BUN 2.8 + EtOH 4.6 } • Anion Gap AG = Na+ – (Cl- + HCO3-) Relación entre los Gaps… Gap Osmolar Anion Gap mEq/L Normal mOsm ] [ 0 Tiempo transcurrido Normal ¿Y si no puedo tener niveles de EG y metanol? • Cerciorarse que el nivel de etanol en sangre es cero • Niveles consecutivos de bicarbonato en sangre – Si decrecen Æ riesgo de que existan metabolitos tóxicos Tratamiento • Corregir la acidosis metabólica • Calcio (en hipocalcemia sintomática con EG) • Prevenir el metabolismo de EG, metanol y DEG (inhibir ADH) – Etanol – Fomepizole • Hemodiálisis: – Corregir las anormalidades en el estado acido-base – Eliminar los metabolitos tóxicos Inhibición de ADH ADH Etanol Metanol Etilenglicol Etanol • Inhibe la degradación metabólica de metanol y EG • Administración oral o endovenosa para alcanzar concentración plasmática de ~100 mg/dl • Tratamiento barato • Efectos adversos • Dosis: – Carga: 10ml/kg 10% etanol en D5% EV en 30 minutos – Mantenimiento: 1-2 ml/kg 10% etanol ~ 100 mg/dl Fomepizole (4-MP) • Bloqueador especifico no competitivo de ADH • Efectivo como etanol (y viceversa) • Fácil de administrarlo • Efectos adversos bajos Vida media de EG y Metanol EG (Hs) Metanol (Hs) Solo 3 – 8.6 Con EtOH 17 - 18 8 8.5 mg/dL/hr (orden cero) 43 Con 4-MP 14 - 17 54 2.5 – 3.5 2.5 – 3.5 Con EtOH & HD Hemodiálisis • Insuficiencia renal • Acidosis metabólica severa • Niveles altos de EG y metanol (que es alto?) Vitaminas • No se recomienda su uso en forma rutinaria • Tiamina y piridoxina Æ EG – 100 mg EV por día • Acido fólico Æ metanol – 1 mg/kg (max 50 mg por dosis) EV c/4-6 horas Conclusión • Metabolismo vía ADH crea los metabolitos tóxicos de EG, metanol y quizás DEG • El tratamiento de estas intoxicaciones se basa en la inhibición de la enzima ADH y eliminación de los metabolitos (renal o HD) ¡Gracias!