ARTÍCULOS DE REVISIÓN Abordaje diagnóstico de la linfadenopatía Morones-Esquivel I, Salgado-Muñoz TG, Reyes-Jiménez AE, Beltrán-Santiago D, Morones-Esquivel RG. Medicina Interna: Hospital Central Norte de Petróleos Mexicanos Introducción E l estudio de la linfadenopatía siempre ha sido un reto para el clínico, durante décadas se ha tratado de dar un enfoque cada vez más práctico sin embargo, el advenimiento de nuevas herramientas diagnósticas, aunado al incremento en la prevalencia de enfermedades infecciosas y neoplásicas,1 genera la necesidad de simplificar y ordenar el abordaje en el estudio del paciente con linfadenopatía. (Linfoma), c) infiltración de ganglio linfático por células no linfoides, como una reacción inflamatoria por neutrófilos (linfadenitis) o células metastásicas de una neoplasia primaria, d) edema del ganglio linfático resultado de la liberación de citocinas en enfermedades sistémicas, e) infiltración por macrófagos con depósitos de metabolitos (enfermedades por depósito).4 Un ganglio linfático es un órgano periférico del sistema inmune en el cual ocurren interconexiones anatómicas y funcionales entre la circulación linfática y hemática fundamentales para la inmunidad.2 Durante la respuesta inmune el flujo sanguíneo y linfático puede incrementar hasta 25 veces como resultado de la proliferación de las células activadas, y el ganglio linfático puede aumentar hasta 50 veces su volumen, lo que conocemos como linfadenopatía.3 Un ganglio linfático puede aumentar de tamaño por las siguientes razones: a) proliferación linfocítica policlonal debido a una reacción a un antígeno específico (agente infeccioso bacteriano o viral), b) proliferación monoclonal asociada a una transformación maligna de un linfocito El abordaje clínico de una linfadenopatía sigue dos pasos lógicos: el primero distinguir entre una verdadera linfadenopatía, con un significado clínico que requiere un estudio detallado, de una percepción exagerada del tamaño del ganglio durante la exploración, debido a una constitución delgada o flacidez del tejido conectivo; y en segundo lugar, decidir si es necesario realizar una biopsia del ganglio linfático cuando los hallazgos clínicos y otras pruebas no proporcionen elementos diagnóstico suficientes para un diagnóstico certero.5 Ya que entre las causas de una linfadenopatía encontramos diferentes orígenes, principalmente infeccioso, neoplásico e inflamatorio, con un amplio diagnóstico diferencial. tabla 1 Correspondencia: Dr. Abraham Emilio Reyes Jiménez, Hospital Central Norte, Petróleos Mexicanos, Campo Matillas No.52 Col. San Antonio Del. Azcapotzalco, México, D.F. C.P. 02720 5661-1433, e-mail: abraham.emilio.reyes@pemex.com 68 Articulos de revisión tabla 1.- Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial general de las linfadenopatías Enfermedades autoinmunes / reumatológicas y desordenes de hipersensibilidad. AR, artritis juvenil, Sd.Sjögren, LES, enfermedades del tejido conectivo y dermatomiositis. Alérgicas e hipersensibilidad. Hipersensibilidad a medicamentos: alopurinol, indometacina, difenilhidantoina, carbamazepina y silicón, enfermedad del suero. Enfermedades del hueso. Mielofibrosis primaria. Hematopoyesis extramedular. Infecciones. Bacterias: staphylococcus, streptococcus, micobacterias atípicas, clamidia, tuberculosis, sífilis. Virales: VEB, VIH, CMV, VZV, adenovirus. Otras: Toxoplasmosis, infecciones por rickettsia, filariasis, Inmunodeficiencias. SIDA. Hereditarias. Fiebre familiar del mediterráneo. Desordenes linfoproliferativos. Enfermedad de Castleman, Poliangitis granulomatosa, granulomatosis, linfomatoide. Malignidad. Cáncer metastásico de pulmón, mama, próstata, esófago, cabeza y cuello. Hematológicos: Leucemias, enfermedad de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, mastositosis sistématica, mieloma múltiple, Macroglobulinemia deWaldenström. Otros. Desórdenes granulomatosos poco comunes, enfermedad de kikuchi, enfermedad de Rosai-Darfman, pseudotumor inflamatorio de ganglios linfáticos. Fuente: Peripheral lymphadenopathy in immunocompetent adults Swiss Med Wkly 2010; 140 (7-8): 98-104 Evaluación de Clínica de la linfadenopatía ¿Cómo iniciar el abordaje? En la mayoría de los casos la información necesaria para llegar al diagnóstico de una linfadenopatía se obtienen durante la historia clínica y la exploración física los cuales, nos proporcionan los siguientes datos: a) El tamaño del ganglio linfático en relación a la edad del paciente. b) Las caracteristicas del ganglio linfático obtenidas durante la exploración física (consistencia, movilidad, simetría, etc.) c) Su localización anatómica. d) Presencia de síntomas constitucionales (fiebre o perdida de peso). e) Exposición epidemiológica, ambiental y ocupacional.6 En cuanto al tamaño, la presencia de uno o más ganglios linfáticos mayores de 1 cm de diámetro tienen significancia clínica y requieren de un abordaje diagnóstico detallado,7 con excepción de los ganglios linfáticos localizados en la región inguinal o en el periodo de la infancia, en donde los ganglios linfáticos palpables menores de 2 cm se consideran normales.8 La edad es un factor determinante, ya que se ha observado que una linfadenopatía en un paciente menor de 30 años tiene un origen infeccioso o inflamatorio en el 80% de los casos, en cambio en un paciente mayor de 50 años hasta un 60% de las linfadenopatias son de etiología neoplásica.9 Existen características físicas del ganglio linfático que orientan al clínico hacia su etiología, por ejemplo: durante una infección aguda un ganglio linfático es con frecuencia doloroso, de consistencia suave, en ocasiones confluente y con crecimiento asimétrico; en un linfoma el ganglio linfático es rígido y con disminución de su movilidad superficial y profunda, en cambio una linfadenopatía de etiología metastásica típicamente es de consistencia pétrea, no móvil y no doloroso.10 69 Abordaje diagnóstico de la linfadenopatia La localización de la linfadenopatía es crucial durante el abordaje diagnóstico. tabla 2 Consideramos una linfadenopatía como localizada cuando sólo una región anatómica está involucrada, y generalizada cuando hay involucro de más de una región anatómica.11 Las linfadenopatías localizadas representan el 75% de los casos en atención primaria y requieren un examen clínico minucioso de todas las zonas que son anatómicamente aferentes al ganglio linfático involucrado; de éstas la mitad se encuentran en la región de cabeza y cuello, seguidas por la región inguinal (14%) y axilar (5%), las linfadenopatías supra o infraclaviculares y epitrocleares son raras.12 Las linfadenopatías generalizadas representan aproximadamente el 25% de los casos y deben considerarse como parte de una enfermedad sistémica.13 Los síntomas asociados a la linfadenopatía pueden ser orientadores. La fiebre y la pérdida de peso por sí solos no deben considerarse indicativos de neoplasia, ya que con frecuencia estos síntomas ocurren en una variedad de enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas.14 La presencia de esplenomegalia en el curso de la evaluación de una linfadenopatía localizada debe de orientar hacia una enfermedad sistémica. La exposición ambiental, ocupacional, y epidemiológica proporciona elementos importantes que pueden ayudar a establecer el diagnóstico etiológico de una linfadenopatía, por ejemplo la presencia de linfadenopatía generalizada en pacientes homosexuales o usuarios de drogas intravenosas obliga a descartar infección por VIH/SIDA. tabla 2.- Cadena ganglionar, sitio de afección y etiología Grupo ganglionar Sitio de afección Etiología Pre auricular Conjuntiva, canal auditivo anterior, cuero cabelludo, anterior y temporal. Infecciones del oído medio, orbita y glándula parótida, rara vez malignas. Auricular posterior Cuerpo cabelludo parietal y temporal. Infecciones del cuero cabelludo. Cervical superficial Glándula parótida, laringe, canal auditivo externo. Infecciones de cabeza y cuello, faringitis, otitis, absesos dentales, neoplasias hematológicas (linfoma,) o cáncer de cabeza y cuello. Occipital Cuero cabelludo posterior. Infecciones de oído externo y cuero cabelludo, enfermedades exantemáticas (rubeola) y toxoplasmosis. Submandibular Nariz, labios, lengua, cuello, glándulas, submandibular. Infección o neoplasia de rino faringe, amigdala palatina, base de la lengua y glándula parótida. Submentoniano Piso de la boca y labio inferior Infecciones o neoplasia de la porción anterior y base de la boca labio inferior, cavidad oral y glándula salival. Supraclavicular Izquierdo abdomen, derecho mediastino y pulmón. Neoplasias abdominales o torácticas: supraclavicular izquierda (Virchow) en cáncer gástrico. Infecciones granulomatosas como sarcoldosis, tuberculosis, o infecciones fúngicas. Axiliar Cuello bajo, extremidades superiores, mama lateral y pared del tórax. Infecciones cutáneas por Staphylococcus o Streptococcus, esporotricosis o Bartonela. Neoplasias: cáncer de mama y neoplasias linfoproliferativas. Epitroclear Extremidades superiores por debajo del codo Infecciones de la mano y ante brazo, sarcoidosis y linfomas (raro) Inguinal Extremidad inferior, región genital, nalgas, pared abdominal por debajo del ombligo. Enfermedades de transmisión sexual como linfogranuloma venéreo, sífilis o herpes genital. Infecciones o neoplasias del perineo, recto o vagina. Poplítea Extremidad inferior por debajo de la rodilla. Infecciones de pie y pierna. Rara vez neoplásico. Mediastinales Infecciones: como tuberculosis o fúngicas, sarcoidosis y neoplasias como cáncer de pulmón, mama y linfoma Retoperitoneales Neoplasias como cáncer gastrointestinal metastásico y linfoma. Infecciones: tuberculosis Generalizadas Neoplasias hematológicas (linfoides o leucemia). Infecciones como mononucleosis infecciosa 70 Articulos de revisión útiles en el abordaje de un síndrome mononucleosico incluyen serología para VIH, toxoplasmosis y citomegalovirus (CMV). Cuando existe sospecha de que la causa de la linfadenopatía se debe a una infección como tularemia, sífilis o brucelosis, las pruebas serológicas específicas para estos agentes pueden apoyar estos diagnósticos.3 La asociación de fiebre y linfadenopatía cervical en un paciente residente de una zona endémica de tuberculosis o infecciones fúngicas (coccidioidomicosis e histoplasmosis) requieren un estudio detallado para descartar estas posibilidades etiológicas, o bien linfadenopatía regional en un médico veterinario o ganadero orienta hacia enfermedades infecciosas como brucelosis o tularemia.15 Utilidad de los auxiliares diagnósticos en el abordaje de una linfadenopatía. En la actualidad se cuenta se cuenta con diversas herramientas diagnósticas para el estudio de una linfadenopatía, entre ellos estudios serológicos, microbiológicos, de imagen, hasta pruebas invasivas como el aspirado con aguja fina y la biopsia excisional. Sin embargo estos deben solicitarse en forma racional, una vez realizado un adecuado historial clínico y examen físico minucioso, para confirmar el diagnóstico presuntivo, ya que existen causas obvias de linfadenopatía que no requieren la realización de estas pruebas (faringoamigdalitis e infecciones de piel y tejidos blandos).16 Los exámenes de laboratorio convencionales pueden ayudar a determinar la causa de la linfadenopatía en algunos casos. Por ejemplo, en las neoplasias hematológicas pueden encontrarse anormalidades en la biometría hemática (citopenias) y en el frotis de sangre periférica (presencia de blastos o linfocitos atípicos); los niveles elevados de deshidrogenasa láctica (DHL), aunque no son específicos, son marcadores de recambio celular y pueden sugerir una neoplasia linfoide; anormalidades en la electroforesis de proteínas o en los niveles de inmunoglobulinas pueden asociarse con amiloidosis, linfoma o leucemia linfocítica crónica (LLC); en cambio los reactantes de fase aguda, solicitados con frecuencia en la práctica clínica, como el volumen de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno se encuentran elevados con frecuencia en presencia de linfadenopatías sin orientar hacia una etiología específica.17 La necesidad de realizar exámenes serológicos dependerá de la presentación clínica: en pacientes jóvenes con linfadenopatía cervical, faringitis, fiebre y linfocitosis marcada, la determinación de anticuerpos heterófilos detectará hasta el 90% de los casos de mononucleosis infecciosa (por infección primaria virus de Epstein Barr), otros exámenes serológicos 71 Estudios inmunológicos como anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR), y anticuerpos anti-péptido citrulinado (anti-CCP) deberán solicitarse cuando exista la sospecha de enfermedades reumatológicas como causa de linfadenopatía, tales como lupus eritematoso sistémico (LES) en el cual hasta el 50% de los pacientes presentan linfadenopatía generalizada al inicio de la enfermedad y artritis reumatoide (AR) en la cual, la presencia de linfadenopatías puede preceder al dolor articular.6 En el abordaje de la linfadenopatía los estudios de imagen toman cada vez más fuerza, entre los utilizados con mayor frecuencia, dado su bajo costo y fácil disponibilidad encontramos el ultrasonido,18 el cual es capaz de distinguir un ganglio linfático de una tumefacción difícil de diferenciar mediante la palpación, además proporciona en forma exacta las dimensiones de la linfadenopatía, define su relación con estructuras contiguas y ofrece información sobre su contenido (sólido o líquido).19 La tomografía axial computada (TC) es útil para visualizar y conocer las dimensiones de los ganglios linfáticos profundos, como aquellos localizados en mediastino o retroperitoneo para los cuales el estudio ultrasonográfico es limitada.20 Aunque existen nuevas modalidades de estudios de imagen como la resonancia magnética (RM) contrastada con gadolinio, la resonancia magnética con superparamagnético ultra óxido de hierro (USPIO) y la tomografía por emisión de positrones 18f fluoro-deoxy-glucosa (18F-FDG-PET) su rendimiento diagnóstico es limitado y su utilidad radica en la estadificación y el seguimiento posterior al tratamiento de linfadenopatías de etiología neoplásica e inflamatoria. El 18F-FDGPET presenta una sensibilidad del 98%, especificidad del 94%, valor predictivo positivo del 95% y valor predictivo negativo de 98% para la identificación de ganglios linfáticos neoplásicos durante la estadificación y seguimiento de linfomas agresivos.21 Si no existe una causa obvia de la linfadenopatía o no se cuenta con un diagnóstico preciso después de realizar los estudios convencionales y serológicos se debe de realizar una biopsia exci- Abordaje diagnóstico de la linfadenopatia sional cuando la linfadenopatía es accesible,22 se considera el método de elección ya que es posible evaluar la arquitectura,del ganglio linfático, así como realizar estudios histológicos, inmunohistoquímicos y moleculares, además si existe la sospecha de un agente infeccioso, permite obtener muestras adecuadas para cultivos bacterianos o fúngicos, o bien, estudios moleculares cuando no existe aislamiento microbiológico.22 En los diferentes reportes los resultados del examen histopatológico varían de acuerdo a la edad y la localización de la linfadenopatias. tabla 3 linfoma y linfadenitis tuberculosa ya que en estos casos es esencial evaluar la arquitectura del ganglio linfático, y existe un alto porcentaje de falsos negativos.25 Una alternativa a la biopsia excisional, cuando esta no es posible por tratarse de un ganglio linfático profundo o representa un riesgo quirúrgico alto, es la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF).23,24 Esta modalidad ha demostrado alta sensibilidad para identificar metástasis o recurrencias ganglionares de carcinomas de cabeza y cuello, sin embargo no es útil para el diagnóstico de En general durante el abordaje diagnóstico de una linfadenopatía no es recomendable el uso de antibióticos o glucocorticoides como prueba terapéutica, es decir sin un diagnóstico etiológico preciso, ya que pueden interferir con la interpretación histopatológica del tejido ganglionar, en el caso de los linfomas, o aislamiento microbiológico mediante cultivos en infecciones bacterianas crónicas.27,28 Para mejorar el rendimiento diagnóstico de una biopsia el ganglio linfático elegido debe de ser idealmente el de mayor tamaño, o bien aquel con crecimiento acelerado en forma reciente (como regla, no es recomendable realizar biopsias de linfadenopatías retro-mandibulares o inguinales menores de 3 cm).26 tabla 3.- Resultados de las biopsias de linfadenopatías. Benigno Carcinoma (%) Linfoma (%) General Resultados 60 28 12 Abdominal 63 33 4 Intra- torácicas 73 26 1 Periféricas 56 29 15 Fuente: Lymph node biopsy for diagnosis: a statistical study. J Surg Oncol 1980; 14 (1) : 53-60 Conclusiones El abordaje diagnóstico de una linfadenopatía requiere un enfoque práctico, el cual inicia con un adecuado historial clínico y examen físico minucioso del paciente, con el objetivo de obtener un diagnóstico presuntivo o, en algunos casos, definitivo del origen de la linfadenopatía. Si se cuenta con una causa obvia de la linfadenopatía al interrogar y explorar al paciente, no son necesarios estudios complementarios. En cambio, si no es posible establecer un diagnóstico preciso, o la linfadenopatía persiste después del tiempo esperado para su resolución o de haber sido tratada en base a un diagnóstico presuntivo se deberán solicitar, en forma racional y en base a la sospecha clínica, auxiliares diagnósticos, como estudios serológicos, microbiológicos, de imagen y en algunos casos la biopsia para el examen histopatológico del tejido ganglionar. algoritmo 1 72 Articulos de revisión algoritmo 1 Antecedentes y exploración física Si HIV conocido Tratar causas asociadas a HIV e infecciones oportunistas No Localizado Infección evidente Generalizado Tratar causa y revaloración 4 semanas Si Si No Datos de malignidad Sospecha de malignidad linfoproliferativo o deposito No Si Biopsia Descartar No Observación 3-4 semanas Persistencia Infeccioso Autoinmune Fármacos Reversión Alta Causa desconocida persistente Bibliografía 1. Fijten GH, Blijham GH. Unexplained lymphadenopathy in family practice. 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