ANGINA INESTABLE E INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST Juan Karlo Urrea Zapata Médico y Cirujano Universidad Libre de Cali, Medicina Interna Hospital Universitario de San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana. Médico instructor A.H.A para cursos BLS – ACLS, N.A.E.M.T – N.A.E.M.S.P para cursos AMLS. Instructor Centro de Entrenamiento en Emergencias y Urgencias SALAMANDRA (Bogotá, Cali). Palabras clave: Síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina inestable. INTRODUCCIÓN La angina inestable (AI) y el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSSST) representan 2 causas comunes, desde el punto de vista fisiopatológico, de los síndromes coronarios agudos, con alta morbimortalidad. El diagnóstico temprano y la estratificación del riesgo de estos pacientes, permiten al clínico iniciar la aproximación terapéutica e invasiva más recomendada. Pero dado el “muy” alto arsenal terapéutico con que actualmente se dispone para su manejo, hace que las guías de recomendación basadas en evidencia, manejen unos algoritmos interminables, llenos de complejos esquemas de seguimiento llevando al médico a tener cierta apatía y hasta cierto punto desentendimiento respecto a este tópico de la cardiología. Para ayudar al clínico en este desafiante viaje, se busca con esta revisión, dar elementos actualizados basados en los estudios más recientes y las recomendaciones de las organizaciones avaladas a nivel mundial, tratando de estandarizar la evaluación y manejo del paciente con AI/IAMSSST. DEFINICIÓN Síndrome coronario agudo (SCA) es el término que abarca una variedad de síntomas clínicos que resultan de una isquemia miocárdica aguda. Cubre un amplio espectro de entidades clínicas que incluyen la angina inestable, el infarto agudo de miocardio sin elevación del ST, el infarto agudo de miocardio con elevación del ST o el bloqueo nuevo de rama izquierda. Estas entidades representan un “continuum” que progresan en cuanto a severidad y riesgo de muerte, con diferencias en su etiología, fisiopatología, presentación y manejo. La angina de pecho es el síndrome clínico caracterizado por dolor o molestia torácica generalmente opresivo, ocasionalmente tipo ardor o picada, con o sin irradiación que se exacerba con el esfuerzo físico o el estrés y puede ceder con el reposo o la administración de nitratos. La duración es variable pero si excede los 20 minutos, debe hacer sospechar un infarto de miocardio (2). Paterson y Morowitz (3) determinaron que hay angina típica si cumple 3 o más de los siguientes criterios: Aparición con el ejercicio Duración breve e inicio gradual. Localización retroesternal. Irradiación a mandíbula, cuello o miembro superior izquierdo. Ausencia de otras causas de dolor. La angina se podría categorizar como una condición crónica estable o como un síndrome coronario agudo basándose en el patrón, tiempo y severidad de los síntomas. Se dice que la angina es inestable cuando el paciente experimenta síntomas prolongados en reposo, in crescendo (evolución progresiva en la intensidad y presentación de los síntomas en relación con su capacidad de ejercicio), de reciente comienzo (menos de 2 meses), postinfarto (en los siguientes 15 días al infarto), y de Prinzmetal (vasoespasmo coronario) (4). Algunos pacientes (especialmente mujeres, ancianos, renales y diabéticos) se pueden presentar con signos y síntomas clínicos diferentes al dolor, que pueden ser sugestivos de isquemia: Palpitaciones, disnea, síntomas vagales o disautonómicos, dolor referido a la mandíbula, espalda o epigastrio (simulando enfermedad ácido péptica). La AI y el IAMSSST son síndromes muy relacionados ya que comparten hallazgos fisiopatológicos y clínicos, diferenciándose específicamente por la presencia de marcadores bioquímicos séricos de necrosis miocárdica e infarto. Desde el punto de vista práctico, la presentación clínica y electrocardiográfica en ambos es similar, por lo que se toman como una sola patología para la evaluación y manejo inicial, distanciándose con la presencia de elevación de marcadores cardiacos, lo que confiere aumento en riesgo de mortalidad, e intervencionismo temprano (5). EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad arterial coronaria es una de las principales causas de muerte en el mundo. En los Estados Unidos, anualmente hay mas de 5 millones de visitas al servicio de Urgencias por dolor torácico, de estos se hospitalizan 1 millón por infarto de miocardio. La consulta por dolor torácico constituye el 5% de las consultas de los servicios de urgencias. De las admisiones hospitalarias por AI e IAMSSST, 56% eran mayores de 65 años, y 41% eran mujeres. Aunque parece un número elevado de consultas, esto no es el principal problema, aún en países con sistemas de emergencia prehospitalaria muy bien diseñados, los pacientes no buscan ayuda médica cuando se presenta algún síntoma relacionado con el pecho. Hasta el 53% de los pacientes que arriban al servicio de urgencias con un síndrome coronario agudo, llegan por sus medios o lo que es aún peor, 16% llegan manejando su vehículo; el promedio de demora en la búsqueda de asistencia médica por parte del paciente con síntomas coronarios es de 2 horas (6). Las razones que dan los pacientes para este retardo son (5): Esperaban que los síntomas fueran más dramáticos. Piensan que pese a tener factores de riesgo cardiovascular, esto no influencia en la presencia de un evento coronario agudo. No saben la importancia de la evaluación, manejo e intervenciones rápidas sobre la mortalidad. No desean ser transportados en ambulancias. Buscan un consejo previo por parte de la familia o el médico de cabecera o familiar, antes de ir al servicio de urgencias. No menos preocupante es la evaluación del servicio de urgencias donde se considera que los síntomas referidos por el paciente al igual que los factores de riesgo cardiovascular, no revisten la importancia para continuar un estudio de diagnóstico diferencial del dolor torácico de origen coronario, siendo enviados a la casa con infartos de miocardio. Es por esto que la American Heart Association (AHA) estableció un cuadro (TABLA 1 Y 2), basado en la relación de los signos y síntomas, antecedentes y hallazgos electrocardiográficos y de marcadores cardiacos, donde se evalúa el riesgo de tener un evento coronario agudo secundario a enfermedad coronaria (2). FISIOPATOLOGÍA Aunque no es el tema central de esta revisión, en 1986 Ross (7) propuso la hipótesis sobre la aterogénesis “en respuesta a la injuria”, como desencadenante de la lesión endotelial con la consiguiente proliferación subintimal de fibras musculares lisas e inicio del proceso de inflamación que TABLA 1 Dolor torácico sin elevación del ST: PROBABILIDAD DE ORIGEN ISQUÉMICO HALLAZGO Historia Examen Físico Electrocardiograma Marcadores Cardiacos ALTA PROBABILIDAD Cualquiera de los siguientes: Dolor o molestia torácica o en MSI como síntoma principal presente previamente en evento anginoso. Historia de Enfermedad coronaria conocida o IAM previo. Insuficiencia mitral, hipotensión, diaforesis, edema pulmonar o estertores Desviación del ST nuevo o presumiblemente nuevo (≥0,05 mV- 0,5 mm) o inversión onda T (≥0,2 mV- 2 mm) con síntomas Elevación de Troponina T o I, o de CK-MB INTERMEDIA PROBABILIDAD Ausencia de alta probabilidad y cualquiera de los siguientes: Dolor o molestia torácica o en MSI como síntoma principal. Edad > 70 A. Sexo masculino Diabetes mellitus Enfermedad vascular extracardiaca BAJA PROBABILIDAD Ausencia de alta e intermedia probabilidad, pero puede tener: Síntomas isquémicos probables en ausencia de los anteriores. Uso reciente de cocaína. Ondas Q fijas Anormalidades en segmento ST u onda T que son antiguas (ECG previo) Dolor torácico reproducible a la palpación (OJO: por exclusión de dx) Aplanamiento de la onda T o inversión en derivaciones con onda R dominante ECG normal Normal Normal TABLA 2 Riesgo de muerte o IAM no fatal en pacientes con probabilidad INTERMEDIA O ALTA ALTO RIESGO Cualquiera de los siguientes: RIESGO INTERMEDIO Cualquiera de los siguientes: Historia Síntomas isquémicos que se aumentan en las últimas 48 horas Características del dolor Prolongado, continuo (> 20 min. En reposo. Examen Físico Edema pulmonar por isquemia Soplo de insuf mitral Nuevo o que empeora Hipotensión, bradicardia, taquicardia Galope S3 o nuevos estertores Edad mayor 75 años Descenso ST > 0,5mm en reposo Nuevo o presumiblemente nuevo bloqueo de rama Taquicardia Ventricular sostenida Elevación de Trop T o I, o de CK-MB Previo: IAM, enf arterial periférica, enfermedad cerebrovascular, revascularización miocárdica, uso ASA. Dolor prolongado (> 20min) que resuelve con reposo Angina < 20 min que mejora con reposo o NT Edad mayor 70 años Electrocardiograma Marcadores Cardiacos Inversión onda T ≥ 2mm o T negativas antiguas Q patológicas Normal BAJO RIESGO No es alto o intermedio y tiene cualquiera de los siguientes: Angina de reciente comienzo (2 sem a 2 meses) Provocada a bajo umbral ECG que no cambia con el dolor Normal lleva a la ateroesclerosis. El mecanismo etiológico fundamental para los síndromes coronarios agudos, es la presencia del desbalance entre el aporte y consumo de oxígeno a la fibra miocárdica. La causa más común del SCA es la formación del trombo sobre una placa ateroresclerótica preexistente que presentó una erosión o disrupción. Estas placas vulnerables característicamente presentan un centro lipídico grande, con elevadas concentraciones de Factor Tisular (TF), una cápsula fibrosa delgada y una gran actividad inflamatoria dentro de ella. Cuando ocurre una lesión endotelial sobre la placa, se expone el tejido conectivo subendotelial, partículas de LDL oxidadas, células espumosas, permitiendo la adhesión plaquetaria y formando un trombo en la luz del vaso. Una vez activadas las plaquetas (por colágeno, tromboxano A2, trombina, adenosín difosfato – ADP, y epinefrina), se inicia una cadena compleja de eventos que llevan a la expresión y activación en la superficie plaquetaria de los receptores para glicoproteínas IIb/IIIa, permitiendo que el fibrinógeno una a las plaquetas a través de puentes formados por 2 GP IIb/IIIa y un fibrinógeno; formando así una telaraña hemostática que propaga el trombo en la luz, comportándose de una manera parcial (AI) o totalmente oclusivo (IAM). En la formación de esta cascada de eventos, algunas plaquetas adheridas entre sí, pero que no se fijan al trombo principal, pueden migrar a través de la luz que queda en el vaso parcialmente ocluido originando pequeñas oclusiones distales (microémbolos – microinfartos), lo que origina las elevaciones de los marcadores cardiacos en el IAMSSST que se observan cuando no ocurre un infarto por oclusión de un vaso epicárdico (IAM con elevación del ST). Es por esto que el síndrome clínico de la AI/IAMSSST causado básicamente por la formación de un trombo no oclusivo, se beneficia del régimen de tratamiento basado en agentes antitrombóticos y antiplaquetarios (7,8,9). Otras causas menos comunes de AI/IAMSSST incluyen (10): Obstrucción dinámica por espasmo de las arterias coronarias. Obstrucción mecánica progresiva visto en las placas ateroescleróticas severas en ausencia de trombo, o por reestenosis después de procedimiento coronario percutáneo (Angioplastia). Procesos inflamatorios o infecciosos. Causas secundarias extrínsecas a los vasos coronarios (puente muscular, etc). DIAGNÓSTICO La evaluación inicial del paciente con sospecha de un evento coronario agudo, debe iniciar con la estratificación del riesgo para: 1. Cuadro clínico altamente compatible de origen coronario (TABLA 1). 2. Decisión de manejo basado en disminución de eventos en las siguientes 2 semanas (Escala de riesgo de TIMI). VARIABLES DE PREDICCIÓN PARA EL RIESGO (TROMBOLISIS EN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO) TIMI Edad mayor de 65 años 3 ó mas factores de riesgo para enfermedad coronaria Estenosis coronaria conocida mayor o igual al 50 % Descenso del ST en el ECG 2 ó mas episodios de angina dentro de la últimas 24 horas Uso de aspirina los últimos 7 días Elevación de marcadores cardiacos séricos Cada uno es 1 punto, siendo la elevación de marcadores cardiacos el mayor predictor de riesgo (11) 0-2: Bajo riesgo 3-4: riesgo intermedio 5-7: alto riesgo Riesgo: Eventos cardiovasculares mayores en las 2 semanas siguientes Adaptado: Gluckman et al. A simplified approach to the management of Non ST ACS. JAMA, 2005; 293 (3): 349. Basado en la evaluación inicial, los pacientes se categorizan en 1 de 4 opciones: Dolor torácico no cardiaco, angina estable crónica, evento coronario agudo posible, evento coronario agudo definitivo. Estos 2 últimos grupos deben observarse en el servicio de urgencias o en unidad de cuidado coronario hasta confirmar el diagnóstico. La historia clínica y el examen físico juegan un papel importante, considerando la angina típica como un dolor opresivo, pobremente localizado, que puede o no irradiarse (MSI, mandíbula, epigastrio, espalda) que se reproduce con la actividad y mejora con el reposo o la nitroglicerina. Puede asociarse de otros síntomas: Disnea, nausea, vómito, diaforesis, síncope, mareo, debilidad generalizada y fatiga (comúnmente denominados equivalentes anginosos). Debe anotarse los antecedentes de enfermedad coronaria o IAM previo, así como los factores de riesgo: Hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo, enfermedad coronaria prematura en familiares de primer grado (mujeres menores de 65 años, hombres menores de 55 años). Los hallazgos al examen físico aunque predicen poco en el diagnóstico diferencial de estas 2 entidades, sirven como ayuda en el compromiso hemodinámico del paciente, así como en posibles diagnósticos diferenciales. Paciente con signos de disfunción ventricular izquierda, choque cardiogénico, o insuficiencia mitral aguda, presentan un alto riesgo de tener un evento coronario agudo y empeora el pronóstico. La presencia de soplos, déficit de pulso o pulsos periféricos débiles, pueden significar una enfermedad periférica o cerebrovascular de base, que apoyaría el diagnóstico de enfermedad coronaria (12). El electrocardiograma es esencial en el diagnóstico, evaluación del riesgo y tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo. La AHA/ACC recomienda tener realizado un ECG en los primeros 10 minutos del arribo al servicio de urgencias de un paciente con sospecha de dolor torácico, y lo mas rápidamente posible para cualquier otro paciente con sospecha de evento coronario agudo (Recom: I NE: C). Para los pacientes con AI/IAMSSST, ciertos hallazgos electrocardiográficos pueden predecir la presencia de un evento coronario (2,9,10,11,12): Cambios dinámicos del segmento ST mayores o iguales a 0,05 mV- 0,5 mm que se desencadenan con dolor en reposo y mejoran con los síntomas del paciente. Inversión de la onda T en derivaciones precordiales mayor o igual a 0,2 mV- 2 mm (Pronóstico de lesión crítica en la arteria descendente anterior: Fenómeno de Wellen) Sin embargo la presencia de un ECG normal no excluye la posibilidad de un síndrome coronario agudo, y por esto es un examen con baja sensibilidad. En un estudio de pacientes en unidades coronarias, con dolor torácico y ECG normal, se encontró que hasta un 3% tenían IAMSSST (Rango entre 1 y 17%) (13). Los marcadores bioquímicos cardiacos son macromoléculas liberadas a la circulación periférica cuando ocurre una necrosis miocárdica. Deben ser tomados a todos los pacientes con sospecha de evento coronario agudo. Los más ampliamente utilizados son: troponinas, creatin quinasa fracción MB, y mioglobina. Las troponinas (T-I) son las más recomendadas dada su alta sensibilidad, pudiendo detectar áreas microscópicas de necrosis, que por otro lado no podrían haber sido detectadas con la CK-MB, y su especificidad casi exclusiva del músculo miocárdico. Si no se tiene troponina, la mejor alternativa es la medición de CK-MB. La medición de mioglobina que es muy altamente sensible pero poco específica, por ahora no se recomienda como test aislado sino en asocio a la medición de troponina o CK-MB. Dado el inicio retardado de la detección de las troponinas y CK-MB, se considera que todo paciente quien ingrese dentro de las primeras 6 horas de síntomas coronarios sin elevación del ST, debe tener una repetición medida de estos marcadores, dentro de las 8 a 12 horas después del inicio de los síntomas (Recom: I NE: C). Los pacientes con alto riesgo en la escala de TIMI o aquellos con marcadores cardiacos positivos, se benefician de ciertos tratamientos (inhibidor GP IIb/IIIa) y terapia intervencionista temprana, para reducir la mortalidad ( 9,12,14). Teniendo la historia clínica, el electrocardiograma y los marcadores cardiacos, se establece la escala de riesgo TIMI propuesta por Antman y cols, para determinar el riesgo de desarrollar muerte, reinfarto, o isquemia recurrente severa que requiere revascularización en las siguientes 2 semanas al evento actual. El riesgo se incrementa de acuerdo a la suma de las variables (7 en total) yendo de un 5 a un 41% en la probabilidad de desarrollar estos desenlaces. Esta escala se validó desde el estudio TIMI 11B, TACTICS TIMI 18, ESSENCE y PRISM PLUS (2,15,16,17). Con la estratificación del riesgo según TIMI score, los pacientes con riesgo bajo o intermedio (con marcadores séricos negativos), se benefician de estudios intrahospitalarios o extrahospitalarios (de acuerdo al riesgo establecido: menores 1-2 TIMI pueden hacerse de manera ambulatoria) de pruebas de detección de isquemia (Perfusión con isonitrilos, prueba de esfuerzo, ECO estrés con dobutamina). Para los pacientes con TIMI score mayor de 4 (o troponina positiva), se consideran que deben hospitalizarse en unidad de coronarios, iniciar heparinas de bajo peso molecular, inicio de inhibidor GP IIb/IIIa e intervencionismo temprano (primeras 48 horas: Procedimiento coronario percutáneo) (2,12,14,15,16). TRATAMIENTO El manejo de la AI/IAMSSST se centra en el manejo inmediato de la isquemia miocárdica y la prevención de desenlaces adversos. El manejo farmacológico se divide en tres categorías: Agentes antiisquémicos, antiplaquetarios y antitrombóticos. Los tratamientos invasivos incluyen revascularización con procedimientos coronarios percutáneos (PCI) o cirugía de bypass coronario (CABG). El manejo estándar para AI/IAMSSST comúnmente incluye: Oxígeno, aspirina, nitratos, morfina, betabloqueadores y heparina. En años recientes se ha avanzado de manera importante en los eventos trombóticos per se y en la fisiopatología del SCA. Como resultado las estrategias de manejo actuales se basan en la apropiada utilización de “nuevos” agentes farmacológicos con potente actividad antiplaquetaria, incluyendo inhibidores del ADP plaquetario y de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa. También se ha evaluado la utilización de las heparinas de bajo peso molecular en el evento coronario agudo y adicionalmente se ha creado un gran interés sobre el beneficio potencial de la estrategia invasiva temprana en el pronóstico del SCA. Terapia antiisquémica Buscan reducir la demanda de oxígeno o suplir su falencia. OXÍGENO: Teóricamente el suplemento de oxígeno mejora las demandas de un músculo isquémico, pero en la práctica esto no se ha podido comprobar, demostrándose que no ha logrado disminuir la morbimortalidad en el evento coronario agudo. Como resultado la AHA/ACC recomienda oxígeno suplementario (generalmente cánula nasal a 2 lt/min) para los pacientes que presentan disnea o cianosis, buscando mantener una saturación arterial de oxígeno por encima de 90%. Debe mantenerse mientras persista la hipoxemia, disnea o al menos durante las primeras 6 horas del evento Recom: I NE: C) NITRATOS: Aunque no han demostrado su efecto sobre la mortalidad en los pacientes con AI/IAMSSST, se recomiendan basados en los principios fisiopatológicos y observaciones clínicas no controladas (18). Su efecto es dilatador sobre la arterias coronarias, venodilatador que disminuye la tensión sistólica ventricular al disminuir la precarga lo que lleva a disminuir el consumo miocárdico de oxígeno, tiene también una modesta disminución en la postcarga. Esta disminución en el consumo miocárdico de oxígeno se pierde por la taquicardia refleja que se presenta y que se previene con la administración de un betabloqueador. La AHA/ACC recomienda utilizar nitroglicerina (Recom: I NE: C) inicialmente una dosis de 0,4 mg (5 mg sublinguales) cada 5 minutos por un total de 3 dosis, al cabo de los cuales si no hay mejoría en el dolor, se pasa al manejo IV con nitroglicerina iniciando 0,25mcg/kg/min (hasta 100 mcg/min) por 24 a 48 horas principalmente en paciente que experimentan dolor isquémico recurrente, hipertensión, o signos de falla cardiaca, y retiro progresivo de la medicación cuando se presenta mejoría clínica, se presenta disminución de la TAS por debajo de 90 mmHg, disminuye mas de un 30% la TAM en presencia de hipertensión arterial o disminuye 10% en pacientes normotensos. La taquifilaxis se presenta cuando se incrementan las dosis y no mejoran los síntomas. Esta contraindicado o debe tenerse extrema precaución su uso en casos de sospecha de infarto de ventrículo derecho o TAS por debajo de 90 mmHg, la presencia de taquicardia (mayor de 100 lpm) o bradicardia (menor de 50 lpm), uso de vardenafil o sildenafil las últimas 24 hr o tadalafil dentro de las 48 horas previas (Recom: III NE: A). MORFINA: Su uso se basa en sus propiedades analgésicas y ansiolíticas. También tiene efectos hemodinámicas incluyendo venodilatación, disminución en la frecuencia cardiaca y tensión arterial; aunque no hay ningún estudio que evalúe su impacto en la isquemia o el pronóstico. La AHA/ACC recomienda el uso de morfina sulfato IV cuando el dolor anginoso no mejora con nitratos o cuando se presentan signos de congestión pulmonar o gran ansiedad (Recom: I NE: C). Los efectos adversos incluyen hipotensión, nausea, vómito y depresión respiratoria. BETABLOQUEADORES: Disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno por su efecto cronotrópico e inotrópico negativo. Esto aumenta la diástole que a su vez permite una mejor presión de perfusión coronaria. Estos medicamentos también producen una inhibición competitiva de las catecolaminas circulantes en los receptores de membrana betaadrenérgicos. Aunque la evidencia sobre el beneficio de los betabloqueadores en infarto de miocardio, angina estable y falla cardiaca esta establecida, no hay realmente estudios adecuados que avalen su uso en la angina inestable y por lo tanto, su recomendación se basa en la extrapolación de resultados. La visión general de pequeños estudios concluyen que su beneficio en reducción del riesgo de progresión de angina inestable a infarto de miocardio es del 13% (19). La AHA/ACC recomienda que los betabloqueadores deben iniciarse temprano en AI/IAMSSST en ausencia de contraindicaciones (Recom: I NE: B). Todos los pacientes que ingresen con dolor torácico de posible origen isquémico, deben recibir una dosis de carga IV buscando una reducción meta de la frecuencia cardiaca hasta 50 – 60 lpm, posterior a esto se escalona el tratamiento a medicación oral (TABLA 3). TABLA 3 Antagonistas del receptor β-1 selectivos MEDICAMENTO DOSIS DE CARGA DOSIS DE MANTENIMIENTO 25-50 mg VO 15 min después 5 mg IV c/5 min x 3 dosis METOPROLOL de carga y luego c/6 hr. Titular 0,05 mg/kg/min IV c/100,5 mg/kg IV en 2-5 min ESMOLOL 15 min hasta dosis máxima de 0,3 mg/kg/min 50-100 mg VO 1 a 2 hr post 5 mg IV c/5 min x 2 dosis ATENOLOL carga y luego 1 c/día Las contraindicaciones para el uso de betabloqueadores incluyen: bradicardia (Fc < 60 lpm), hipotensión, falla cardiaca descompensada y bloqueo en la conducción (Bloqueo AV grado I con PR > 240 mseg, cualquier forma de bloqueo AV grado II o III). La hiperreactividad bronquial es una contraindicación relativa. CALCIOANTAGONISTAS: Se clasifican en 2 grupos, dihidropiridínicos (Nifedipina, amlodipino) y no dihidropiridínicos (Verapamilo, diltiazem). Los primeros ejercen un efecto primordialmente sobre la musculatura lisa periférica, mientras que los segundos tienen efectos cardiacos incluyendo depresión de la contractilidad miocárdica, frecuencia cardiaca y conducción sobre el nodo atrioventricular. La mayoría de los estudios en esta clase de medicamentos, se centran en la nifedipina (2,20) encontrando efectos deletéreos de su uso en la presencia de SCA (Caída brusca de la tensión arterial con taquicardia refleja: robo coronario). Es por esto que la AHA/ACC no recomienda el uso de calcioantagonistas dihidropiridínicos de liberación rápida (nifedipino 10 mg) (Recom: III NE: A), a menos que se administre concomitante con un betabloqueador (Recom: IIb NE: B). Con los no dihidropiridínicos, no se han encontrado efectos adversos relacionados con su uso, mostrando una tendencia a la reducción en la morbimortalidad en presencia de SCA (2,21). Sin embargo mucha de la evidencia a favor se basa en el control de los síntomas (dolor), comparándose los resultados con los obtenidos por los betabloqueadores (22). Basados en la evidencia actual la AHA/ACC recomienda el uso de calcioantagonistas no dihidropiridínicos a los pacientes con isquemia recurrente o persistente si el betabloqueador esta contraindicado y no hay disfunción ventricular izquierda severa (Recom: I NE: B). La administración oral de calcioantagonistas de liberación lenta (Nifedipino OROS) podría también considerarse para isquemia recurrente refractaria a betabloqueadores o nitratos (Recom: IIa NE: C). INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA: Muchos estudios aleatorizados han demostrado su beneficio en presencia de SCA (23,24,25,26). Básicamente en presencia de disfunción ventricular izquierda o diabetes, o en pacientes con alto riesgo para enfermedad coronaria con función cardiaca normal. Por esto la AHA/ACC recomienda iniciar siempre IECA a pacientes con SCA (AI/IAMSSST) en presencia de signos de disfunción cardiaca (falla) y/o diabetes, especialmente en presencia de hipertensión arterial después de tratamiento con nitratos y betabloqueadores (Recom: I NE: B). También debe considerarse IECA para todos los pacientes que han presentado un SCA (Recom: IIa NE: B). Generalmente se inician en las primeras 24 hr del ingreso al servicio de urgencias. Terapia Antiplaquetaria Estos agentes disminuyen la formación y propagación del trombo intracoronario por diversos mecanismos que bloquean la activación y agregación plaquetaria. ASPIRINA: El ácido acetil salicílico (ASA) disminuye la activación y agregación plaquetaria por inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) plaquetaria, la cual a su vez reduce la formación de tromboxano A2 (TxA2). Es vasta la evidencia de la eficacia y seguridad del ASA en la presencia de SCA (2,27,28,29,30,31). Un metanálisis (2) de 4 estudios aleatorizados comparando ASA con placebo en AI/IAMSSST demostró una reducción del 49% en el riesgo relativo del desenlace compuesto en muerte o infarto de miocardio, extendiéndose esta protección hasta por 1 a 2 años. Por esto todos los pacientes con SCA sospechado o confirmado, sin contraindicaciones para su uso (alergia conocida, sangrado digestivo activo, HTA no controlada severa, enfermedad acidopéptica activa), la AHA/ACC recomienda iniciar tan pronto como sea posible el ASA (160-325 mg de presentación sin cubrimiento entérico, masticada para mejorar la biodisponibilidad) y mantenerla indefinidamente (75 – 325 mg por día por vía oral) en aquellos con enfermedad coronaria conocida (Recom: I NE: A). En pacientes con contraindicaciones para su uso, se recomienda reemplazar por clopidogrel (ver mas adelante)(32). ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP: El clopidogrel (próximamente el prasugrel) y la ticlopidina son tienopiridinas que antagonizan no competitivamente el receptor de adenosin difosfato plaquetario, ejerciendo un efecto inhibitorio en la activación y agregación plaquetaria. Diferente al ASA que tiene un inicio de acción rápido, estos tienen un perfil farmacocinético mas largo y por lo tanto pueden tomar varios días que se presente el efecto antiplaquetario completo, si no se dan en dosis de carga (300mg). El clopidogrel es el fármaco más seguro y recomendado en esta familia de medicamentos, por su perfil de seguridad y pocos efectos adversos (comparado con ticlopidina). Su eficacia y seguridad han sido comparadas con ASA, en prevención secundaria de eventos cardiovasculares, al punto se recomendarse su uso como alternativa a la aspirina en casos de contraindicaciones para ASA (Recom: I NE: A). Estudios mas recientes (33,34,35,36,37,38,39,40) han aportado datos a favor del uso asociado a ASA en todos los pacientes con SCA de tipo AI/IAMSSST. La AHA/ACC recomiendan el uso rutinario de clopidogrel asociado a ASA en pacientes que ingresan por AI/IAMSSST que se manejan con terapia de intervencionismo temprano o solo de manejo médico y que no están en alto riesgo de sangrado (Recom: I NE: A). el clopidogrel debe mantenerse por al menos 1 mes (Recom: I NE: A) y continuarse por al menos 9 meses (Recom: I NE: B). Mas allá de este periodo de tiempo, en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria, no se demostró que su asociación con ASA tuviera algún beneficio (41). En pacientes de alto riesgo de enfermedad coronaria, se ha discutido el momento de inicio de la dosis de carga de clopidogrel (300mg VO), derivándose en una recomendación I NE: B, que para pacientes con AI/IAMSSST de alto riesgo (TIMI mayor de 4 o troponina positiva) que serán llevados en las siguientes 24 a 36 horas a cateterismo cardiaco, no se de la dosis de carga y mas bien posterior a conocer la anatomía coronaria y establecer que no se necesita revascularización por procedimiento quirúrgico, previo a la intervención del vaso (angioplastia/STENT) se ordene la dosis de carga requerida (300-600mg). INHIBIDORES DE GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa: La activación del receptor de la integrina GP IIb/IIIa lleva a la agregación de moléculas circulantes de fibrinógeno, reclutando las plaquetas (vía final de la agregación plaquetaria). Con esto se ha propuesto la utilización de fármacos que bloqueen esta vía final, para el manejo del SCA (42,43,44,45,46,47,48,49). Basado en la evidencia disponible, los inhibidores de GP IIb/IIIa tienen un beneficio sustancial para los pacientes que se presentan con AI/IAMSSST quienes reciben manejo con procedimiento de intervencionismo percutáneo (PCI) temprano por TIMI alto o troponina positiva. No es así su beneficio en pacientes con PCI programada electivamente. La AHA/ACC recomienda la administración de de un inhibidor GP IIb/IIIa, asociado a ASA y heparina a pacientes con AI/IAMSSST en que se planee llevar a procedimiento percutáneo coronario (Recom: I NE: A). Uso de tirofibán y eptifibatide en pacientes con angina inestable de alto riesgo que van a ser sometidos a cateterismo y angiopastia o con evidencia angiográfica de trombo post o preintervencionismo o inminencia de oclusión (Recom: I NE: A). El tratamiento debe ser adicional al uso de ASA, heparina (Recom: II NE: A) o ASA, heparina, clopidogrel (Recom: II NE: B). No se debe administrar Abxicibad cuando no se planea realizar intervencionismo (Recom: III NE: A). En pacientes con IAMSSST (troponina positiva), el uso de Abxicibad (0,25 mg/kg Bolo seguido por 0.125 µg/kg/min , máximo 10 µg/min) en infusión de 12 horas mas heparina y clopidogrel 600 mg, previo a PCI, demostró reducir el riesgo de eventos adversos (50). El momento del inicio de estos medicamentos, aún no esta totalmente establecido, pero se considera que los pacientes de alto riesgo (TIMI, troponina positiva) en los que se planea intervencionismo, el agente elegido se inicia en las horas previas al procedimiento (en el laboratorio de cateterismo). Trombolisis Muchos estudios han demostrado poco beneficio en los desenlaces de los pacientes con AI/IAMSSST (51,52,53,54) y por el contrario han mostrado aumento en el riesgo de sangrado e infarto de miocardio. Por esto la AHA/ACC recomienda no usar terapia fibrinolítica endovenosa en los pacientes con AI/IAMSSST, a menos que existan indicaciones precisas, como infarto agudo con elevación del segmento ST, bloqueo completo de rama izquierda nuevo o presumiblemente nuevo o un infarto agudo de miocardio de cara posterior (Recom: III NE: A). Terapia antitrombótica Los agentes antitrombóticos previenen la propagación del trombo por su efecto inhibitorio sobre la actividad de la trombina y en otros componentes de la cascada de la coagulación. La heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) bloquean indirectamente la trombina a través del cofactor antitrombina. Muchos anticoagulantes (Hirudina, bivaluridina) inhiben directamente la trombina, pero estas aún no han sido aprobadas para su uso y por lo tanto no se discutirán. HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF): Es un glucosaminoglicano compuesto por cadenas heterogéneas que varían en peso molecular y actividad anticoagulante. Su efecto esta mediado por la interacción con la antitrombina III (ATIII), por lo tanto acelera su habilidad para inactivar enzimas de la coagulación (Factor IIa-trombina, factor Xa, factor IXa). La HNF tiene una limitación farmacocinética importante dado por la unión a proteínas plasmáticas y celulares, esto permite una amplia variación de su efecto anticoagulante entre diferentes individuos. Es por este efecto impredecible que se debe monitorear periódicamente con la prueba aPTT. Muchos estudios han mostrado el beneficio de su uso sola (55) o en combinación con ASA (56,57,58), disminuyendo los desenlaces de infarto o isquemia, pero han fallado en mostrar reducción en la mortalidad. La AHA/ACC recomiendan el uso de HNF o HBPM sumado a ASA y clopidogrel en el manejo de pacientes con AI/IAMSSST (Recom: I NE: A). En caso de heparina, el uso es: Bolo de 60-80 u/kg (Max 5000u) seguido por mantenimiento de 12-18 u/kg/h con control de aPTT a las 6 horas para mantener una diferencia con el control de 1,5 a 2,5 veces; esta terapia se recomienda por 48 horas. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): Son derivadas de la HNF en cadenas más pequeñas con diferente peso y actividad anticoagulante. Comparadas con HNF, son más potentes en la canalización de la inhibición del factor Xa por la antitrombina III. Por la poca unión a proteínas, su respuesta en mas predecible y la vida media mas larga. Por estas ventajas, no necesita monitorizarse con algún examen de laboratorio. Hay 2 moléculas aprobadas para su uso en AI/IAMSSST: Enoxaparina y dalteparina. La mayoría de los estudios están realizados con enoxaparina (59,60,61,62,63,64,65,66), por lo tanto la AHA/ACC recomienda el uso de enoxaparina 1mg/kg/dosis cada 12 horas (ClCr > 30 ml/min) o 1mg/kg/día (ClCr < 30 ml/min) durante la hospitalización (4 a 6 días) de los pacientes con AI/IAMSSST (Recom: I NE: A). En los casos con alto riesgo de hemorragias, se recomienda el uso de HNF con control estricto de aPTT. Estrategia de revascularización temprana versus manejo conservador Hay gran controversia en este sentido, con estudios mas antiguos que mostraban beneficio de la estrategia temprana (pero sin la asociación de inhibidor de GP IIb/IIIa), comparados con mas recientes que esperan con el manejo completo actual, que el proceso se “enfrie” en 24 a 48 horas, para llevar los pacientes a procedimiento intervencionista. A la luz de las recomendaciones actuales, se considera que el manejo invasivo temprano se reserva para los pacientes con cualquier indicador de alto riesgo (TIMI mayor de 4, troponina positiva, inestabilidad hemodinámica, arritmias ventriculares sostenidas o dolor recurrente pese a manejo médico adecuado) y que no tengan contraindicación para angiografía o revascularización (recom: I NE: B)(2). MANEJO EXCLUSIVO DE CUIDADO INTENSIVO (67) Existen ciertas condiciones donde la decisión terapéutica se basa en el servicio de cardiología, hemodinamia y cirugía cardiovascular: ANGINA REFRACTARIA: Se considera cuando existe un manejo farmacológico óptimo, dado por ASA 100 mg/día, clopidogrel 75 mg/día, aPTT entre 50 – 70 seg, enoxaparina a dosis plenas, nitroglicerina > 2 mcg/kg/min, betabloqueador con Fc < 60 lpm. Las opciones terapéuticas en estos casos son la colocación del balón de contrapulsación intraaórtico (Recom: IV NE: B) y la arteriografía coronaria de urgencia (Recom: I NE: A). ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO ANTES DE ALTA (62) Cuatro factores clínicos principales relativos al riesgo son: función ventricular izquierda, extensión de la enfermedad coronaria, edad y comorbilidad. Por lo tanto todos los pacientes necesitan ser evaluados para factores como diabetes, dislipidemia, tabaquismo, obesidad y además estudio de ecocardiograma transtorácico. Los pacientes que no fueron llevados a coronariografia, antes del alta deben evaluarse si presentan isquemia residual con prueba de detección de isquemia que será indicada de acuerdo a los factores asociados del paciente (bloqueos de rama, imposibilidad para actividad física, etc). RECOMENDACIONES AL ALTA (67) Explicación del horario de medicaciones, los síntomas de alarma y qué hacer cuando se presentan. Control de factores de riesgo. Metas de manejo: o Modificaciones terapéuticas en el estilo de vida. o Actividad física dirigida por rehabilitación cardiaca. o LDL menor de 70 mg/dL, si TGC mayores de 200: Colesterol noHDL menor de 100 mg/dL. o Una vez cumplida la meta de colesterol, TGC menores a 150 mg/dL. CONCLUSIONES Actualmente existe un gran armamentario terapéutico para el manejo de los pacientes con AI/IAMSSST. Hay gran evidencia científica que recomienda la estratificación del riesgo en estos pacientes, para definir una conducta que busque disminuir las complicaciones inherentes a esa hospitalización, y la morbimortalidad en los siguientes meses o años. Es importante que los médicos de los servicios de urgencias, así como los especialistas encargados del manejo de los pacientes con problemas cardiacos (Internista, emergenciólogos), tengan presente las recomendaciones para el manejo óptimo del SCA. Con seguridad guiados por esto, se tendrán mejores desenlaces y mayor adherencia por parte de los pacientes que entienden el beneficio de las opciones terapéuticas utilizadas. ALGORITMO BASADO EN EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SÍNTOMAS SUGESTIVOS DE SINDROME CORONARIO AGUDO HC Y EXAMEN FISICO FOCALIZADO: - Síntomas y tiempo de evolución - Factores de riesgo - Comorbilidades, historia familiar - Signos de falla cardiaca EVALUACIÓN Y MANEJO INICIAL: - Acceso endovenoso - Oxígeno, pulsioximetría - ECG y monitoría electrocardiográfica - Marcadores cardiacos ELECTROCARDIOGRAMA DE 12 DERIVACIONES PRIMEROS 10 MINUTOS ECG Normal o No diagnóstico Posible SCA Elevación del ST o Bloqueo de rama izquierda nuevo Depresión del ST nuevo > 0,5 mm Tratamiento médico: - Aspirina - NTG, morfina/meperidina - Considere betabloqueador Altamente sugestivo o definitivo SCA Definitivo SCA Tratamiento médico: - Aspirina - Clopidogrel - HBPM - HNF - Betabloqueador - NTG, morfina/meperidina Considere TEST no invasivo SALIDA Estratificación del riesgo: - Observación y reevaluación - ECG seriado y marcadores cardiacos - Escala de TIMI Tratamiento médico: - Aspirina - Clopidogrel - HBPM - HNF - Betabloqueador - NTG, morfina/meperidina Hallazgos de alto riesgo: - Dolor torácico persistente - Marcadores cardiacos positivos - Depresión del ST - Inestabilidad hemodinámica - Signos de falla cardiaca - TV sostenida - Previo procedimiento de revascularización (PCI/Bypass) - TIMI 5 – 7 Sin hallazgos de alto riesgo o estable Hallazgos bajo riesgo IAMCST Hallazgos Alto riesgo ANGIOPLASTIA TEMPRANA Estrategia invasiva temprana: - Cateterismo cardiaco dentro de las 48 horas - Aspirina, clopidogrel, heparina, betabloqueador - Inhibidor GP IIb/IIIa (Puede darse justo antes de PCI) Estrategia médica temprana: - Aspirina, clopidogrel, heparina, betabloqueador - Considere Eptifibatide o tirofiban - Considere cateterismo si hay inestabilidad o hallazgos de alto riesgo en la detección de isquemia Tomado de Kou V, Nassisi D. Instable Angina and Non-ST-Segment Myocardial Infarction: An Evidence Based Approach to Management. M Sinai J Med, Jan. 2006 BIBLIOGRAFIA 1. Kozak LJ, Owings MF, Hall MJ. National Hospital Discharge Survey: 2001 Annual summary with detailed diagnosis and procedure data. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 2004;13:156. 2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non–STsegment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf. Accessed February 1, 2005. 3. Pineda M et al. Actualización consenso nacional para el manejo de la angina de pecho. Rev Col Cardiología, 2000; 8 (Supl. 1): 176 – 232. 4. Braunwald E. Unstable Angina: A classification. Circulation; 1989; 80 (2): 410 – 414. 5. Brown AL, Mann NC, Daya M, et al, for the Rapid Early Action for Coronary Treatment (REACT) study. Demographic, belief, and situational factors influencing the decision to utilize emergency medical services among chest pain patients. Circulation 2000; 102:173–8. 6. Steg PG, Goldberg RJ. Baseline characteristics, management practices and inhospital outcomes of patients hospitalized with acute coronary syndromes in the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am J Cardiol 2002;90(4): 358–63. 7. Ross R. The patogenesis of atherosclerosis – An updated. N Eng J Med 1986; 314 (8): 488 – 500. 8. Wasserman E, Shipley N. Atherothrombosis in Acute Coronary Syndromes: Mechanisms, Markers, and Mediators of Vulnerability. Mount Sinai J Med; January 1, 2006: 431 – 440. 9. Ayala T, Schulman S. Pathogenesis and early management of Non-ST segment elevation ACS. Cardiol Clin, 24 (2006): 19 – 35. 10. Springer TA, Cybulsky MI. Traffic signals on endothelium for leukocytes in health, inflammation, and atherosclerosis. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, editors. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 1. Philadelphia: LippincottRaven; 1996. pp. 511 – 538. 11. Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ. Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353(Suppl 2):SII5 –SII9. 12. Miller et al. Moving from evidence to practice in the care of patients who have acute coronary syndrome. Cadiol Clin, 24 (2006): 87 – 102. 13. Barger AC, Beeuwkes R III, Lainey LL, Silverman KJ. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries: a possible role in the pathophysiology of atherosclerosis. N Engl J Med 1984; 310:175 – 177. 14. Tabas J, McNutt E. Treatment of patients with UA/NSTEMI. Emerg Med Clin N Am, 23 (2005): 1027 – 1042. 15. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835–42. 16. [21] Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100:1593–601. 17. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Qwave myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 338:1488–97. 18. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet. 1988;1:1088 –1092. 19. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260(15):2259 – 2263. 20. Lubsen J, Tijssen JG. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987;60(2):18A– 25A. 21. Pepine CJ, Faich G, Makuch R. Verapamil use in patients with cardiovascular disease: an overview of randomized trials. Clin Cardiol 1998; 21(9):633 – 641. 22. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5(3):717 – 722. 23. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. ACE inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998; 97(22):2202 – 2212. 24. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355(9215):1575 – 1581. 25. Gustafsson I, Torp-Pedersen C, Kober L, et al. Effect of the angiotensinconverting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):83 – 89. 26. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342(3):145 – 153. 27. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308(6921):81 – 106. 28. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336(8719):827 – 830. 29. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985; 313(22):1369 – 1375. 30. Lewis HD Jr, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983; 309(7):396 – 403. 31. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319(17):1105 – 1111. 32. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS). Circulation 2000; 102(6):624 – 629. 33. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001; 345(7):494 – 502. 34. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, et al. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation 2002; 106(13):1622 – 1626. 35. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358(9281):527 – 533. 36. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Study. Circulation 2003; 108(14):1682 – 1627. 37. Fox KA, Mehta SR, Peters R, et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for nonST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004; 110(10):1202 – 1208. 38. Pollack CV Jr, Roe MT, Peterson ED. 2002 update to the ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: implications for emergency department practice. Ann Emerg Med 2003; 41(3):355 – 369. 39. Hongo RH, Ley J, Dick SE, Yee RR. The effect of clopidogrel in combination with aspirin when given before coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol 2002; 40(2):231 – 237. 40. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(19):2411 – 2420. 41. Bhatt et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events, CHARISMA Study. NEJM 2006; 354:1706-1717. 42. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomized trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus aspirin to yield maximum protection from ischemic heart events postacute coronary syndromes. Lancet 2000; 355(9201):337 – 345. 43. Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, et al. Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 2000; 102(2):149 – 156. 44. O’Neill WW, Serruys P, Knudtson M, et al. Long-term treatment with a platelet glycoprotein-receptor antagonist after percutaneous coronary revascularization. EXCITE Trial Investigators. Evaluation of oral xemilofiban in controlling thrombotic events. N Engl J Med 2000; 342(18):1316 – 1324. 45. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N Engl J Med 1994; 330(14):956 – 961. 46. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997; 336(24):1689 – 1696. 47. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of platelet IIb/IIIa inhibitor for stenting. Lancet 1998; 352(9122):87 – 92. 48. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997; 349(9063):1429 – 1435. 49. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997; 349(9063):1422 – 1428. 50. Kastrati et al. Abciximab in Patients with ACS Undergoing PCI after clopidogrel Pretreatment, The ISAR-REACT 2 Rabdomizad Trial. JAMA; 2006;295:1531 – 1538. 51. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB trial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation 1994; 89(4):1545 – 1556. 52. Baigent C, Collins R, Appleby P, et al. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. BMJ 1998;316(7141):1337 – 1343. 53. Bar FW, Verheugt FW, Col J, et al. Thrombolysis in patients with unstable angina improves the angiographic but not the clinical outcome. Results of UNASEM, a multicenter, randomized, placebo-controlled, clinical trial with anistreplase. Circulation 1992; 86(1):131 – 137. 54. Schreiber TL, Rizik D, White C, et al. Randomized trial of thrombolysis versus heparin in unstable angina. Circulation 1992; 86(5):1407 – 1414. 55. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114(5 Suppl):489S– 510S. 56. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88(5 Pt 1):2045 – 2048. 57. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group. Circulation 1994;89(1):81 – 88. 58. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996; 276(10):811 – 815. 59. Antman EM, Cohen M, McCabe C, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23(4):308 – 314. 60. Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Qwave myocardial infarction. TIMI 11BESSENCE metaanalysis. Circulation 1999; 100(15):1602 – 1608. 61. Collet JP, Montalescot G, Lison L, et al. Percutaneous coronary intervention after subcutaneous enoxaparin pretreatment in patients with unstable angina pectoris. Circulation 2001; 103(5):658 – 663. 62. Kereiakes DJ, Grines C, Fry E, et al. Enoxaparin and abciximab adjunctive pharmacotherapy during percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol 2001; 13(4):272 – 278. 63. Cohen M, Theroux P, Borzak S, et al. Randomized double-blind safety study of enoxaparin versus unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin. Am Heart J 2002; 144(3):470 – 477. 64. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin in patients treated with tirofiban, aspirin and an early conservative initial management strategy: results from the A phase of the A-to-Z trial. Eur Heart J 2004; 25(19):1688 – 1694. 65. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, et al. Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) Trial Investigators. Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide. Circulation 2003; 107(2):238 – 244. 66. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, et al. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(1):55 – 64. 67. Bohorquez y colaboradores. Síndrome coronario agudo, Angina Inestable e Infarto agudo de miocardio sin supradesnivel del ST. Guías de Práctica Clínica, CARDIOLOGÍA, Edit. CEJA. 2003; 105 – 125.