Tratamiento Antipsicótico

Tratamiento Antipsicótico
Prof. Julio Bobes
Psiquiatría: Tema 29
Aspectos clave del tratamiento
Selección del antipsicótico apropiado
según el perfil del paciente
+
Manejo terapéutico adecuado
+
Tolerabilidad a largo plazo
BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO
1
Tratamiento

Tratamientos biológicos




Fármacos antipsicóticos
Otros fármacos
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Estimulación magnética transcraneal
(EMTC)
Tratamiento

Tratamiento psicosocial





Cognitivo
Orientado a la adherencia
Actividades básicas de la vida diaria
Dirigido a modificar el estilo de vida
ETAC (cuidados intensivos)
2
Tratamiento Biológicos

Históricos:




Choques de Insulina (Cura de Sakel)
Psicocirugía
Medicamentos: Reserpina, opiaceos, etc.
Actuales:


Medicamentos: Neurolépticos y Nuevos
Antipsicóticos.
Otros (TEC, Estimulación Magnética
Transcraneal, etc.).
Fármacos Antipsicóticos

Típicos, neurolépticos (NLPs)


Antagonismo de los receptores D2
Unión duradera al receptor D2
3
APS típicos (comercializados en
España)

Fenotiacinas:







Derivados alifáticos: clorpromacina,
levomepromacina
Derivados piperidínicos: tioridacina,
Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina,
trifluoperacina.
Tioxantenos: zuclopentixol
Butirofenonas: haloperidol
Difenilbutilpiperidinas: pimocida
Dibenzotiepina: clotiapina
APS atípicos o nuevos

Antagonistas 5HT2/D2









Asenapina
Clozapina
Lurasidona
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Sertindol
Ziprasidona

Antagonistas D2/D3


Benzamidas:
Amisulpride,
sulpiride y tiapride
Agonistas parciales

Aripiprazol
4
Fármacos Antipsicóticos
Atípicos o nuevos o de 2ª generación
1. Antagonistas D2 y 5HT2A


2.
3.
4.
Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y
estimula la del glutamato
Disociación rápida del receptor D2
Agonismo parcial receptor D2
Agonismo parcial 5HT1A

Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a
través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la
inhibición”: desinhibe) e inhibe la de
glutamato
Características de los antipsicóticos






CLASICOS:
Bloqueo receptor D2.
Eficacia síntomas (+)
Efectos 2º de tipo
Extrapiramidal. (SEP)
Riesgo de discinesia
tardía.
Hiperprolactinemia







NUEVOS (ATÍPICOS):
Bloqueo D2 y 5HT-2.
Modulación receptor D2
Efcacia síntomas (+), (-),
cognitivos y afectivos.
Bajo perfil SEP.
Bajo riesgo de discinesia t.
No hiperprolactinemia.
5
¿Como se caracterizan los APS
clásicos?


fundamentalmente, antagonistas competitivos de
los receptores dopaminérgicos D2 de todas las
vías. También son antagonistas de receptores de
otros neurotransmisores (adrenérgicos,
muscarínicos, serotonérgicos, etc.)
pero la relación antagonismo D2/5HT2A no siempre
es claramente favorable a los receptores D2
como se creía hasta ahora y es el caso del
haloperidol ya que en algunos casos esta muy
igualada (perfenacina) y en otros casos es
similar a los atípicos como la clopromacina en el
que el antagonismo 5HT2A supera al D2
Vías
6
Antipsicóticos Clásicos ó Típicos

INCISIVOS:






Haloperidol
Zuclopentixol
Trifluoperazina
Perfenazina
Pimozide
“ATIPICOS”:




o SEDATIVOS:
• Clorpromazina
• Levomepromazina
• Clotiapina
• Tioridazina
o DEPOT:
• Flufenazina
• Zuclopentixol
• Pipotiazina
• Risperidona
• Paliperidona
• Aripiprazol
Sulpiride
Loxapina
Amisulpride
Clozapina
Nuevos antipsicóticos (Atípicos)






Bloqueo D2-5HT2
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona



Modulación
Dopaminérgica:
Amisulpride
Aripiprazol
7
Antipsicóticos atípicos
Acción farmacológica
Efecto neurotransmisor
1. Antagonismo 5HT2A
Liberación DA en determinadas áreas:
• Estriado: - EPS
• Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y
afectivos
Disminución liberación glutamato: - Síntomas positivos
2. Antagonismo D2 con
disociación rápida
No producción de EPS
3. Agonismo parcial D2
Estabiliza la neurotransmisión DA
4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DA
Disminución liberación glutamato
Perfil del antipsicótico ideal
Detección Precoz
Control Sínt.
Prevención Recaídas
Rehabilitación
•Eficacia en todo tipo de síntomas
•Prevención de recaídas y suicidio
•Buena tolerancia -No toxicidad
•Facilidad de administración (IM, depot, etc.)
•Facilita la rehabilitación funcional
•Bien aceptado por el paciente.
8
Antipsicóticos atípicos
Acción receptorial
Antagonismo D2 y 5HT2A
Molécula
Clozapina
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Antagonismo D2 y 5HT2A
Disociación rápida D2
Antagonismo D2 y 5HT2A
Agonismo parcial 5HT1A
Clozapina
Quetiapina
Clozapina
Quetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol
Antagonismo D2 y 5HT2A
Agonismo parcial D2
Agonismo parcial 5HT1A
Perfil receptorial de los APS
9
Perfil receptorial de los
antipsicóticos atípicos
APS – afinidad para el receptor D2
10
K-off (velocidad de disociación):
característica esencial de atipicidad de
los APSs
% de ocupación de receptores D2, para
la aparición del efecto APS y de SEP
11
Perfil de efectos secundarios de
antipsicóticos atípicos
Efectos secundarios
extrapiramidales
Efectos 2º
vegetativos
Dosis bajas
Dosis altas
Amisulpride
-
+
++
Clozapina
+
+
+++
Olanzapina
+
+
+++
Quetiapina
+
+
++
Risperidona
+
++
++
Sertindol
-
-
++
Ziprasidona
+
+
++
Zotepina
+
++
++
12
Bases racionales del tratamiento
Estriado: Caudado,
Corteza Frontal
Putamen y G. Pallidus
Accumbens
Locus Niger
A. Tegmental
Ventral
Vias dopaminérgicas y efectos
clínicos de su bloqueo




Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los
síntomas positivos y la hiperdopaminergia del
accumbens.
Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que
puede ser mejorada por algunos de los nuevos
antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo.
Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas
extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo.
Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la
secreción de prolactina.
13
Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y
antagonismo
Via DA
Esquizofrenia
estado
Síntomas
derivados
Antagonismo D2
Mesolímbica
Hiperactiva
Sínt. positivos
Disminución sx positivos
Disminución del
placer/recompensa
Mesocortical
Hipoactiva
Sínt. negativos
(DL y VMPC)
Sínt. cognitivos
(DLPFC)
Sínt. afectivos
(VMPFC)
Producción sint. negativos 2º
No mejora/empeoramiento
sínt. cognitivos
No mejora/empeoramiento
sínt. afectivos
Nigroestriatal
Normal
Tubero-infundibular Normal
Efectos extrapiramidales
(EPS)
Discinesia tardía
Hiperprolactinemia
Efecto de los Nuevos APS y Perfil de
Eficacia-Tolerancia




Selectividad vía Meso-Límbica (A-10):
 Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía
Bloqueo antagonistas NMDA:
 Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-)
Bloqueo del receptor 5HT-2:
 Mejora la tolerancia del bloqueo D2
 Mejoría de la función cognitiva.
Incremento de la Expresión C-FOS en C.
Prefrontal:
 Mejoría cognición y síntomas afectivos.
G. Maguire, A.P.A. 2002
14
Porcentaje de respondedores ICG (p < 0,001)
La ocupación de receptores D2
predice la respuesta clínica
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
< 65
> 65
Porcentaje de ocupación de receptores D2
Respuesta
p = 0,07 en
síntomas (+)
del PANNS
Ausencia de respuesta
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
La ocupación de receptores D2
del estriado predice acatisia/SEP
90
80
78%
70
60
(%)
50
40
30
20
10
0
Sujetos individuales
Sujetos con acatisia/SEP
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
15
El problema del incumplimiento



La necesidad de hospitalización se
duplica en los que no toman bien el
tratamiento (Curson, 85).
74 % de los pacientes abandonan el
tratamiento en 2 años (Weiden, 91).
El abandono de los APS es la mayor
causa de recaídas, y induce un riesgo
seguro de reagudización y un
deterioro en el funcionamiento social
(Johnson, 83).
Consecuencias de la interrupción
de los APS


Mayor gravedad clínica
(Curson, 85)
Mayor duración del periodo de
recuperación (Loebel, 95).

Mayor índice de refractariedad

Mayor riesgo de suicidio
(Cohen, 64)

Mas conductas violentas
(Virkunen, 74; Tanay, 87)

Peor pronóstico a largo plazo
(Loebel, 95)
.
(Wyatt, 95)
16
APS de liberación prolongada









Haloperidol (Haldol)
Flufenacina (Modecate)
Pipotiazina (Lonseren, Piportil)
Zuclopentixol (Clopixol)
Risperidona (Risperdal Consta)
Olanzapina (Zypadhera)
Paliperidona (Xeplion)
Aripiprazol (Sustena)
Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol)
Efectos secundarios posibles

SNC:








Sedación-Agitación.
Extrapiramidales:
Anticolinérgicos:





Temblor, distonías,
akatisia, parkinsonismo.
Discinesia tardía
Convulsiones
S. neuroléptico maligno
Sequedad de mucosas.
Estreñimiento, reten. orina
Vista borrosa
Cardiovascular:



Hipotensión ortostática
Alteraciones ECG
Aumento del QT
Fibrilación ventricular
Endocrino:





Hiperprolactinemia
Amenorrea-impotencia
Galactorrea, ginecomastia
Aumento de peso
Resistencia a la insulina
17
Consecuencias potenciales de la
elevación de prolactina
Disfunción
sexual
Ginecomastia
Amenorrea
Elevación de
Prolactina
Impotencia
Aumento
del pecho
Osteoporosis
Galactorrea
Efectos Secundarios Posibles

Hematológicos:





Leucopenia
Agranulocitosis
Dermatologicos:





Fotosensibilidad
Alergias
Oftálmicos:


Hepáticos:
Retinopatía pigmentaria
¿Cataratas?
 transaminasas
Hepatitis colestásica
Otros:




Enlentecimiento motor
Afectación cognitiva
Alteración conciencia
Disminución de la
expresividad emocional
18
Contraindicaciones (relativas)






Enf. de Parkinson
Arterioesclerosis
Alt. del QT en ECG
Epilepsia
Insuf. hepática
Insuf. renal






Hemiplejia
Glaucoma ángulo
agudo
Tumor cerebral
Hipertrofia prostática
Gestación
Alt. hematológicas
Tratamiento de los SEP

Hipertonía, Rigidez,
Parkinsonismo:










Anticolinérgicos
Betabloqueantes
Discinesia Tardía:
Tetrabenacina
Vit. E, Melatonina
MUY RESISTENTE
Acatisia:

Anticolinérgicos.
Benzodiacepinas...
Temblor:






Tetrabenacina
Betabloqueantes
BZDs
Anticolinérgicos
Antidepresivos
Reducir dosis...
MEJOR:
 Usar APS con
bajo perfil de
EPS
19
Bajo riesgo de ef. 2º extrapiramidales:
ventajas de los antipsicoticos atípicos
Mejor
adherencia
Menos
síntomas negativos
secundarios
Menos riesgo de
discinesia tardía
Ventajas de
ausencia de SEP
Mejoría
cognitiva
Menos efectos
motores-estigma
Menos disforia
Jibson and Tandon 1998
El estigma puede ser debido a
efectos secundarios neurolépticos
Los signos más evidentes de la enfermedad
pueden estar debidos a los efectos
secundarios de la medicación neuroléptica
ESTIGMA
ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD
20
Los efectos secundarios cognitivos
Disminución de la capacidad de
aprendizaje/estudio
Dificultades para leer y memorizar


• Disminución de las posibilidades de empleo
• Disminución del desarrollo social/laboral
Los efectos secundarios y las
relaciones sociales
Dificultades para establecer relaciones
personales
Dificultades para participar en actos públicos
(sequedad de boca)
 Alteraciones de la esfera sexual


• Aislamiento
•Disminución de la autoestima
21
Los efectos secundarios y las
habilidades / aspecto físico
Torpeza motora
 Lentitud
Falta de expresión facial


• Rechazo social
• Pobre integración en la sociedad
¿Qué dosis es la ideal ?
Posibles estrategias a seguir
Escalada
Dosis de choque
Progresiva de dosis
Ventajas
-Mejor tolerabilidad
-Mínima dosis eficaz
Inconvenientes
-Tardanza eficacia
Ventajas
- Rapidez de eficacia
Inconvenientes
- ¿Peor tolerabilidad?
22
Dosis idónea de antipsicóticos


EFICACIA: La que garantice un bloqueo
suficiente de los receptores D2 en S. límbico:

APS con K-off rápida: Dosis Altas

APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas

APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas
TOLERANCIA: La que evite una ocupación
excesiva en el estriado/cortex frontal.

Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas

Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas

Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas.
Mantenimiento de los APS

APS CON ALTO RIESGO DE SEP:


Ajustar la dosis a la mínima posible
para el control de los síntomas
positivos.
APS CON BAJO RIESGO DE SEP:

Mantener dosis altas, que garantizan la
estabilidad y minimizan las recaídas.
23
Factores que afectan al cumplimientoadherencia terapéutica











Gravedad de la enfermedad
Inducción de síntomas colaterales,
especialmente extrapiramidales
Estigmatización temprana
Primer contacto adecuado
Recuperación cognitiva
Contacto familiar
Contacto con la comunidad
Momento de reintegración
Opinión de la población
Factores profesionales
Causas estructurales
24