LABORATORIOS RIDER LTDA. MONOGRAFÍA CLÍNICA-FARMACOLÓGICA OSTEOKER, ÁCIDO ZOLEDRÓNICO 4 mg/ 5 ml, SOLUCIÓN INYECTABLE NOMBRE COMERCIAL : D.C.I. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO : ÁCIDO ZOLEDRÓNICO MONOHIDRATO FÓRMULAS QUÍMICAS: Estructural * H2O Molecular C5H10N2O7P2 * H2O Peso molecular 290.09 DENOMINACIÓN IUPAC Ácido (1-hidroxi-2-imidazol-1-il-1-fosfonoetil) fosfónico CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Y/O TERAPÉUTICA: Derivado de bifosfonatos - Agente inhibidor de la resorción ósea. FARMACOLOGÍA Ácido Zoledrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos. Es un efectivo inhibidor de la actividad osteoclástica; y al igual que otros bifosfonatos se une fuertemente a las matrices calcificadas así como a la fase hidroxiapatita del hueso mineralizado. Durante la acidificación del mineral óseo por los osteoclastos, el bifosfonato es liberado y es internalizado por los osteoclastos. La presencia de un Nitrógeno en su estructura le confiere un potente efecto inhibitorio sobre la resorción ósea. Este efecto está mediado por múltiples mecanismos: Inhibir directamente la actividad de los osteoclastos, reducción en la formación de osteoclastos y su reclutamiento a la superficie ósea, pueden causar la apoptosis de los osteoclastos. Los bifosfonatos que contienen nitrógeno no son metabolizados pero actúan inhibiendo a farnesil difosfato sintasa (FPP sintasa), una enzima de la vía de mevalonato. Este efecto disminuye el reclutamiento de osteoclastos, diferenciación, actividad y supervivencia, resultando en una reducción de la resorción ósea. Efecto sobre el metabolismo óseo: Ácido zeoledrónico fue testeado contra un número de bifosfonatos en dos modelos de resorción ósea mediada por osteoclastos. El primero fue un modelo in vitro de liberación de calcio a partir de un cráneo de ratón en respuesta a una variedad de estímulos. En este análisis, ácido zoledrónico fue más potente que cualquier otro bifosfonato probado, independiente de los estímulos. El segundo modelo fue un análisis in vivo de hipercalcemia estimulada por vitamina D3 en ratas tiroparatiroidectomizadas. Ácido zoledrónico mostró efectos dosis-dependiente sobre la hipercalcemia en este análisis y alcanzó 100% de eficacia (es decir, normalización del calcio sérico). Efecto sobre la masa ósea: Dos experimentos in vivo a largo plazo muestran que ácido zoledrónico preserva la masa ósea, arquitectura y potencia en animales deficientes de estrógenos. En ratas Sprague-Dawley maduras ovariectomizadas, inyecciones subcutáneas de ácido zoledrónico 1.5 o LABORATORIOS RIDER LTDA. 7.5 μg/kg durante 1 año preservaron completamente la densidad mineral ósea en el cuerpo, columna y fémur. La excreción urinaria de deoxipiridinolina y los niveles séricos de osteocalcina fueron normalizados en animales tratados con ácido zoledrónico. El tratamiento con ácido zoledrónico por inyección subcutánea semanal disminuye la pérdida ósea y reduce los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, incluyendo la osteoclacina, fosfatasa alcalina ósea y la excreción urinaria de N-telopéptido y piridinolina. La densidad ósea y la resistencia mecánica también fueron conservadas. Efectos sobre la osteólisis inducida por tumor: Los bifosfonatos no sólo tiene la capacidad de inhibir la resorción ósea en condiciones fisiológicas normales, sino que también en condiciones patológicas (resorción ósea inducida por tumor). Ácido zoledrónico ha demostrado disminuir la osteólisis inducida por tumor y reducir la carga tumoral en ratas y ratones portadores de tumor en modelos de mieloma múltiple en humanos y cáncer de mamas. FARMACOCINÉTICA Absorción: Se considera completa luego de una administración intravenosa. Distribución: Los datos existentes respecto de la farmacocinética de ácido zoledrónico corresponden a pacientes con cáncer y metástasis ósea. En un estudio se les administró una dosis de 4 mg (por una única infusión intravenosa - 5 minutos) o 4, 8 y 16 mg (por una única infusión intravenosa - 15 minutos). Las concentraciones de ácido zoledrónico fueron lineales relacionadas a la dosis. A las 24 horas la concentración plasmática fue menor de 1% inmediatamente después del final de la infusión seguida de una rápida disminución multifásica. Después de esto, los niveles plasmáticos bajos persistieron sobre un largo periodo de tiempo (≤ 0.1% de los niveles máximos en el día 29 después de una dosis de 16 mg). No hay una acumulación significativa del fármaco después de dosis múltiples dadas cada 28 días. Aproximadamente entre un 43-56% del fármaco se une a proteína, lo cual es independiente de la concentración de ácido zoledrónico. Metabolización: Ácido zoledrónico no experimenta metabolización in vivo. Eliminación: Ácido zoledrónico es eliminado inalterado por excreción renal. Posterior a las 24 horas después de la administración, cerca de un 39% de la dosis se recupera en la orina; su remanente está principalmente unido al hueso. El depuramiento corporal total es de alrededor de 5.04 l/h, independiente de la dosis. INDICACIONES Y USOS CLÍNICOS Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en fase inicial (CMI) con receptores hormonales en mujeres pre-menopáusicas, asociado a hormonoterapia. Tratamiento de metástasis óseas osteolíticas, osteoblásticas y mixtas de tumores sólidos y lesiones osteolíticas del mieloma múltiple, conjuntamente con la terapia antineoplásica estándar. Prevención de fracturas y pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama incipiente (CMI) tratadas con letrozol. Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a ácido zoledrónico, a otros bifosfonatos, o a cualquiera de sus componentes. Ácido zoledrónico no está recomendado en pacientes con metástasis ósea y daño renal grave. Embarazo y lactancia: Ácido zoledrónico está incluido en la categoría de embarazo D, por lo tanto está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que estén amamantando. No está recomendado en mujeres que puedan potencialmente ser madres. Niños: No está recomendado su uso en niños. No existen datos disponibles. Dado la escasez de datos, este medicamento no se recomienda en pacientes con daño renal grave. LABORATORIOS RIDER LTDA. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Pacientes con daño hepático: Ácido zoledrónico no es metabolizado en el hígado ni excretado vía bilis, por lo cual un daño hepático no se espera que afecte la farmacocinética. Paciente con daño renal: En pacientes con daño leve a moderado, la exposición a ácido zoledrónico fue de 30-40% más alta que en individuos sin daño renal. No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con daño leve a moderado. Se debe tener precaución cuando se administra ácido zoledrónico con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Pacientes con mieloma múltiple: En estos pacientes el riesgo de una disfunción renal puede incrementarse cuando se administra ácido zoledrónico en combinación con talidomida. En pacientes con asma sensible a aspirina, este medicamento debe ser administrado con precaución. INTERACCIONES No se han realizado estudios respecto de interacciones de este medicamento. Ácido zoledrónico no posee una alta unión a proteínas plasmáticas, la escasez de biotransformación y el bajo potencial de inhibición reversible o irreversible de las mayores enzimas humanas CYP en microsomas hepáticas; son los factores que explican la ausencia formal de estudios de interacción fármaco-fármaco. Sin embargo, existen algunas asociaciones no recomendadas: Ácido zoledrónico, al igual que otros bifosfonatos no debe ser mezclado con infusiones intravenosas que contengan calcio, dado la propensión para formar complejos de calcio insolubles. Aminoglicósidos y diuréticos del asa: Puede aumentar el efecto hipocalcémico de los derivados de bifosfonatos. Se recomienda monitorear la terapia. Suplementos de fosfatos: Derivados de Bifosfonatos pueden aumentar el efecto hipocalcémico de los suplementos de fosfatos. Se recomienda monitorear la terapia Talidomida: Puede aumentar los efectos adversos/tóxicos del Ácido zoledrónico. Se recomienda monitorear la terapia. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas por ácido zoledrónico, se espera que ocurran en un tercio de los pacientes. El ácido zoledrónico es generalmente bien tolerado, sin embargo, después de la administración intravenosa comúnmente se observan síntomas parecidos a una gripe: dolor de huesos, fiebre, fatiga y rigores. También se han presentado casos de atralgia y mialgia. Puede ocurrir una reducción de la excreción de calcio que se acompaña de una disminución en los niveles séricos de fosfato. Esto es asintomático no requiriendo tratamiento. La caída del calcio sérico puede caer a niveles hipocalcémicos asintomáticos en aproximadamente un 3% de los pacientes. Otras reacciones de tipo gastrointestinal como náuseas y vómitos se han reportado después de la administración de ácido zoledrónico intravenoso. En menos de un 1% de pacientes presentan reacciones locales en el sitio de infusión: hinchazón y/o dolor. Se han presentado otros eventos de frecuencia menor: anorexia (1.5%), conjuntivitis (< 1%), daño en la función renal (2.3%) Efectos adversos por sistemas Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático Común Anemia Poco común Trombocitopenia, leucopenia Raro Pancitopenia LABORATORIOS RIDER LTDA. Desórdenes Sistema Nervioso Común Dolor de cabeza Poco común Mareos, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia, hiperestesia, tremor Desórdenes psiquiátricos Poco común Ansiedad, trastornos del sueño Raro: Confusión Desórdenes oculares Común Conjuntivitis Poco común Visión borrosa Muy raro Uveítis, episcleritis Desórdenes gastrointestinales Común Náuseas, vómitos, anorexia Poco común diarrea, constipación, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal Poco común Disnea, tos. Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo Poco comunes Prurito, erupción (incluyendo eritema y erupción macular), aumento de la sudoración Tejido conectivo y músculo-esquelético Común Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado Poco común Calambres musculares Desórdenes cardíacos Poco común Hipertensión, hipotensión Raro Bradicardia Desórdenes renales y urinarios Común Daño renal Poco común Falla renal aguda, hematuria, proteinuria Desórdenes del Sistema Inmune Poco común Reacción de hipersensibilidad Raro Edema angioneurótico Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración Común fiebre, síndrome parecido a una gripe (incluyendo fatiga, rigores, malestar y rubor) Poco común Astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de inyección (incluye dolor, irritación, sudoración y endurecimiento), dolor de pecho, incremento de peso. Investigación Muy comunes Hipofosfatemia Común Incremento de la creatinina sanguínea y de la urea sanguínea. Poco común Hipomagnesemia, hipocalcemia Raro Hipercalcemia, hipernatremia SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS (SOBREDOSIS) La experiencia que se tiene de sobredosis aguda con ácido zoledrónico es escasa. Pacientes quienes han recibido una dosis mayor a la recomendada deben ser cuidadosamente monitoreados. Se han observado desde daño en la función renal (incluyendo falla renal) y anormalidades en los LABORATORIOS RIDER LTDA. electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). En el evento de hipocalcemia, infusiones de gluconato de calcio deben ser administradas como se indica clínicamente. VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS (POSOLOGÍA) Vía intravenosa. La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con tumor avanzado con compromiso óseo es de 4 mg de Osteoker. El concentrado debe ser posteriormente diluido con 100ml de NaCl al 0,9%, o solución glucosada al 5% administrado por infusión intravenosa duran6te por lo menos 15 minutos cada 3 ó 4 semanas. Se recomienda un suplemento oral de calcio de 500mg y vitamina D 400UI diariamente a los pacientes, desde el inicio del tratamiento. En pacientes con metástasis óseas y que presentan insuficiencia renal de leve a moderada (CL cr 30 - 60 ml/min), la dosis recomendada, como una infusión de no menos de 15 minutos cada 3-4 semanas, de ácido zoledrónico es la siguiente: Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis recomendada de Á. Zoledrónico > 60 4.0 mg de Á. zoledrónico 50-60 3.5 mg* de Á. zoledrónico 40-49 3.3 mg* de Á. zoledrónico 30-39 3.0 mg* de Á. zoledrónico * A estas dosis se espera que los pacientes con insuficiencia renal alcancen la misma AUC que la observada en pacientes con aclaración de creatinina de 75 ml/min. En prevención de la pérdida ósea resultante del tratamiento antineoplásico en base a hormonas en pacientes con cáncer de mama: La dosis recomendada es de 4 mg de Osteoker. El concentrado debe ser posteriormente diluido con 100ml de NaCl al 0,9%, o solución glucosada al 5% administrado por infusión intravenosa durante por lo menos 15 minutos cada 6 meses Tratamiento adyuvante en cáncer de mama en fase inicial (CMI) con receptores hormonales en mujeres pre-menopáusicas, asociado a hormonoterapia. La dosis recomendada de es una infusión de 4mg cada 6 meses Hipercalcemia inducida por tumor: Pacientes con hipercalcemia moderada a grave (Concentración CSC ≥ 3 mmol/L) deben ser rehidratados para restaurar la producción de orina a aproximadamente 2 L/día, y luego administrar una única infusión de 15 minutos de ácido zoledrónico 4 mg (diluido en 100 ml de cloruro de sodio estéril 0.9% o una solución de glucosa de 5%). La función renal debe ser monitoreada en todos los pacientes que reciban ácido zoledrónico. Las concentraciones séricas de creatinina deben ser medidas antes de cada dosis. No se consideran necesarios los ajustes de dosis en pacientes con hipercalcemia de malignidad que presentan una disfunción renal leve o moderada. Pacientes con neoplasias avanzadas tipo óseas: En paciente con su función renal normal la dosis recomendada es de 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 o 4 semanas. Se recomienda, además, administrar a los pacientes un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D. Antes de iniciar el tratamiento con Ácido zoledrónico, se debe determinar la creatinina sérica y la aclaración de creatinina. En pacientes con metástasis óseas y que presentan insuficiencia renal de leve a moderada (CLcr 30 - 60 ml/min), la dosis recomendada, como una infusión de no menos de 15 minutos cada 3-4 semanas, de ácido zoledrónico es la siguiente: Aclaramiento de creatinina (ml/min) > 60 50-60 40-49 30-39 Dosis recomendada de Á. Zoledrónico 4.0 mg de Á. zoledrónico 3.5 mg* de Á. zoledrónico 3.3 mg* de Á. zoledrónico 3.0 mg* de Á. zoledrónico LABORATORIOS RIDER LTDA. * A estas dosis se espera que los pacientes con insuficiencia renal alcancen la misma AUC que la observada en pacientes con aclaración de creatinina de 75 ml/min. Laboratorios Rider Ltda. Placer 1348 Fono: 4990800 Santiago - Chile LABORATORIOS RIDER LTDA. BIBLIOGRAFÍA Reir IR, Brown JP, Burckhardt P, Horowitz Z, Richardson P, Trechsel U, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346(9):653-61 Rogers et al. 2000.. 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