comunicación: relación entre aborto provocado y

COMUNICACIÓN:
RELACIÓN ENTRE ABORTO PROVOCADO Y CÁNCER DE MAMA
Francisco Ayala de la Peña
1. INTRODUCCIÓN.
El cáncer de mama es el primer tumor en frecuencia en la mujer en los paises
occidentales (más del 25% de casos) y se calcula que en torno al 8% de las mujeres lo
padecerán a lo largo de su vida. En España es además la primera causa de mortalidad
por cáncer en mujeres. En los últimos años, a la vez que ha aumentado la incidencia se
ha producido un descenso en su mortalidad como consecuencia de los programas de
diagnóstico precoz mamográfico y de la mejoría de los tratamientos.
Es bien conocida la influencia de los factores hormonales en la aparición del
cáncer de mama y, de hecho, en torno al 80% de los carcinomas de mama expresan
receptores de estrógenos, de progesterona o ambos, y pueden responder a tratamientos
que bloquean el efecto de los estrógenos o disminuyen sus niveles plasmáticos o
tisulares. Las hormonas ováricas son las responsables del desarrollo mamario y en cada
ciclo menstrual se estimula de forma regular la proliferación celular mamaria.
Especialmente los estrógenos ejercen un efecto mitótico sobre las células epiteliales
mamarias, lo que puede acelerar la progresión neoplásica.
Los estudios epidemiológicos amplios realizados desde mediados del siglo XX
han mostrado que, en general, aquellos factores que aumentan la exposición a
estrógenos endógenos o exógenos se asocian a un aumento del riesgo de cáncer de
mama. Así, la menarquia precoz, la menopausia tardía, el uso reciente o prolongado de
anticonceptivos hormonales, el tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia y el
consumo de alcohol aumentan el riesgo. Por el contrario, la lactancia materna
prolongada y el ejercicio físico (que aumenta el número de ciclos anovulatorios)
disminuyen el riesgo.1,2
La relación del embarazo con el riesgo de cáncer de mama es más compleja. Las
mujeres nulíparas tienen un riesgo mayor, mientras que el riesgo disminuye en las que
han tenido embarazos a término (en mayor grado cuanto más precoz es el primer
embarazo a término); en ambos casos la modificación del riesgo solo se observa 10-15
años después. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama aumenta en los años siguientes
al primer embarazo (lo que no está tan claro para los embarazos siguientes), sobre todo
si éste es tardío.3 La base de ello es probablemente la diferenciación epitelial para la
lactancia que ocurre en el primer embarazo y que a la vez que puede favorecer el
crecimiento de células mutadas anteriormente (aumento inicial del riesgo), también
disminuye la susceptibilidad a estímulos carcinógenos (disminución tardía del riesgo).4
2. ABORTO Y CÁNCER DE MAMA.
1
Kvale G, Heuch I, Nilssen S. Reproductive factors and cancers of the breast and genital organs--are the
different cancer sites similarly affected? Cancer Detect Prev 1991; 15(5):369-377.
2
Willett WC, Rockhill B, Hankinson SE, Hunter D, Colditz GA. Nongenetic factors in the causation of
breast cancer. En: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (Ed.). Diseases of the breast.
Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2004. Pp.223-276
3
Rosner B, Colditz G. Extended mathematical model of breast cancer incidence in the Nurses’ Health
Study. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 359-364.
4
Russo J, Tay LK, Russo IK. Differentiation of the mammary gland and susceptibility to carcinogenesis.
Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 5-73.
1
En esta comunicación, intentaremos responder fundamentalmente a la cuestión
de si el aborto provocado es un factor de riesgo para el cáncer de mama. También,
aunque más brevemente, abordaremos el problema de si existe alguna justificación
médica para el aborto provocado en una embarazada que es diagnosticada de un cáncer
de mama o para el aborto provocado tras un cáncer de mama.
3. ABORTO PROVOCADO Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA.
El conocimiento de la importancia de los factores reproductivos en la etiología
del cáncer de mama ha motivado la realización de estudios sobre la influencia del aborto
espontáneo y provocado en el riesgo de padecer la enfermedad. Un estudio experimental
en ratas mostró que la interrupción brusca del embarazo permite la proliferación
epitelial mamaria, pero no la diferenciación celular que ocurre más adelante en la
gestación, dejando así a la mama más sensible a estímulos carcinógenos (aunque el
riesgo de cáncer de mama fue el mismo tras el aborto que en animales que no habían
tenido gestaciones). Otro estudio muestra una mayor aneuploidía y proliferacion (fase
S) en los carcinomas mamarios de mujeres premenopáusicas con antecedentes de aborto
(espontáneo o inducido) antes del primer parto.5 Se ha planteado también un posible
aumento de los niveles de estrógenos en la fase folicular y una reducción de los niveles
de progesterona en la fase lútea de los ciclos menstruales de las mujeres con
antecedentes de aborto provocado.6
Los estudios epidemiológicos realizados inicialmente (hasta mediados de los
años 90) mostraban en general un discreto aumento del riesgo de cáncer de mama en las
mujeres con antecedentes de aborto provocado, que, paradojicamente, no se observaba
con los antecedentes de aborto espontáneo. La gran mayoría de estas publicaciones
correspondían a estudios de casos y controles y mostraban un riesgo mayor cuanto
menor era la edad a la que se había realizado el aborto. Además de estudios claramente
positivos, otros mostraban resultados contradictorios, en los que el riesgo de cáncer de
mama no se modificaba o incluso disminuía tras un aborto provocado. La preocupación
por el tema, motivada también por la búsqueda de causas que explicaran el aumento de
la incidencia de cáncer de mama a principios de los 90, generó un considerable debate
científico, mezclado con la polémica sobre la legalización del aborto en Estados Unidos.
Ni siquiera las revisiones sistemáticas realizadas sobre el tema mostraron resultados
congruentes. Así, el meta-análisis de Brind, publicado en 1996, recogía 28
publicaciones, que correspondían a 23 estudios independientes, y mostraba una odds
ratio (OR) de 1.3 (IC 95%: 1.2-1.4) y de 1.5 si el aborto se había realizado antes del
primer embarazo.7 Por el contrario, la revisión publicada por Wingo en 1997, que
revisaba 32 estudios epidemiológicos, concluía que los resultados eran inconsistentes y
que probablemente no existía una relación entre el aborto provocado y el riesgo de
cáncer de mama, aunque no podía descartarse un leve incremento en mujeres nulíparas. 8
Finalmente, y también en contra de lo comunicado por Brind, una revisión sistemática
5
Olsson H, Ranstam J, Baldetorp B et al. Proliferation and DNA ploidy in malignant breast tumors in
relation to early oral contraceptive use and early abortions. Cancer 1991; 67(5):1285-1290
6
Windham GC, Elkin E, Fenster L et al. Ovarian hormones in premenopausal women: variation by
demographic, reproductive and menstrual cycle characteristics. Epidemiology 2002; 13(6):675-684
7
Brind J, Chinchilli VM, Severs WB, Summy-Long J. Induced abortion as an independent risk factor for
breast cancer: a comprehensive review and meta-analysis. J Epidemiol Community Health 1996;
50(5):481-496.
8
Wingo PA, Newsome K, Marks JS, Calle EE, Parker SL. The risk of breast cancer following
spontaneous or induced abortion. Cancer Causes and Control 1997; 8: 93-108.
2
estableció con un nivel II/clase B de evidencia (buena evidencia) que el aborto inducido
no aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama más adelante.9
La discrepancia entre los resultados descritos está probablemente relacionada
con aspectos metodológicos de los estudios. La crítica principal a los estudios previos se
ha centrado en su carácter retrospectivo (con posibles sesgos de selección) y en el
diseño de casos y controles, en el que los datos sobre abortos provocados previos se
obtenían con entrevistas, lo que hacía también probable un sesgo en la comunicación (o
de recuerdo) de los abortos previos, incluso condicionado por la fecha de legalización
del aborto o por factores culturales o religiosos.10 El posible sesgo de recuerdo ha
generado también debate considerable y aunque predominan los estudios que
demuestran su existencia11 se han publicado también resultados negativos.12 Otras
críticas se han dirigido a la falta de distinción entre aborto provocado y espontáneo en
algunos trabajos, a la elección del grupo control o de referencia (nulíparas, nuligestas,
embarazos a término previos o posteriores, etc) y a la ausencia de control de otros
factores de riesgo para el cáncer de mama. Por último, el nivel de riesgo relativo
comunicado en la mayoría de trabajos (generalmente por debajo de 1.5) fue considerado
también poco significativo por algunos autores.
En los últimos diez años, sin embargo, se han publicado nuevos estudios,
prospectivos y con base poblacional. Aunque se han publicado más de diez nuevos
estudios, entre los más relevantes están los siguientes:
 Estudio danés de cohortes con base poblacional (1935 a 1978), con 1.5
millones de mujeres y 370.000 abortos provocados y 10.246 casos de
cáncer de mama, en el que no se observó un aumento del riesgo (RR=1) ni
siquiera tras agrupar por edad, paridad, tiempo desde el aborto o edad en
el momento del aborto.13
 Estudio europeo prospectivo (EPIC) con más de 250.000 mujeres (19922000), con más de 4.000 casos de cáncer de mama, de las cuales más de
1600 tuvieron algún tipo de aborto. No se observó aumento de riesgo
(RR=1.07) en general ni en mujeres con aborto provocado; solamente un
leve aumento en las que tuvieron 2 ó más abortos espontáneos.14
 Estudio chino prospectivo (10 años) con más de 250.000 mujeres, sin
evidencia de aumento de riesgo del cáncer de mama ni de ninguna otra
neoplasia tras aborto provocado.15
Por otra parte, también se han comunicado datos de estudios especificamente
orientados a probar la relación entre el aborto inducido y el cáncer de mama en ciertos
9
Bartholomew LL, Grimes DA. The alleged association between induced abortion and risk of breast
cancer: biology or bias? Obstet Gynecol Surv 1998; 53(11):708-714.
10
Rookus MA, Van Leeuwen FE. Induced abortion and risk for breast cancer: reporting (recall) bias in a
Dutch case-control study. J Natl Cancer Inst 1996; 88(23):1759-1764.
11
Lindefors-Harris BM, Eklund G, Adami HO, Meirik O. Response bias in a case-control study: analysis
utilizing comparative data concerning legal abortions from two independent Swedish studies. Am J
Epidemiol 1991; 134 (9):1003-1008.
12
Rookus MA. Reporting bias in case-control studies on induced abortion and breast cancer. Am J
Epidemiol 2000; 151 (12):1144-1147.
13
Melbye M, Wohlfahrt J, Olsen JH et al. Induced abortion and the risk of breast cancer. N Engl J Med
1997; 336(2):81-85.
14
Reeves GK, Kan SW, Key T et al. Breast cancer risk in relation to abortion: Results from the EPIC
study. Int J Cancer 2006; 119(7):1741-1745
15
Rosenblatt KA, Gao DL, Ray RM et al. Induced abortions and the risk of all cancers combined and
site-specific cancers in Shanghai. Cancer Causes Control 2006; 17(10):1275-1280.
3
grupos de mujeres, como aquellas con síndromes de cáncer de mama hereditario,16
nulíparas17 y adolescentes.18 Todos ellos han descartado la existencia de un riesgo
aumentado en esos casos. Tampoco se ha demostrado que el antecedente de aborto
provocado empeore el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama. 19
El trabajo quizá más importante es el metaanálisis del grupo de Oxford
(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer), publicado en Lancet en
2004, que recoge los datos tanto de los estudios previos, como de los estudios
prospectivos más recientes; en total, se analizaron 53 estudios de 16 paises, con 83000
casos de cáncer de mama (más dela mitad, con información prospectiva). En esta
revisión no se halló una relación entre el riesgo de cáncer de mama y el aborto
espontáneo (RR=0.98) o provocado (RR=0.93, es decir, efecto protector, con
p=0.0002). No se hallaron tampoco diferencias en el riesgo por la edad ni por el número
de abortos. Por último, se analizó la diferencia entre los estudios prospectivos y
retrospectivos, que fue significativa y por tanto a favor de la existencia de un sesgo de
recuerdo o comunicación. 20
Como consecuencia de los resultados de los estudios más recientes, así como de
la revisión sistemática citada, tanto el Comité de Práctica Ginecológica del American
College of Obstetricians and Gynecologists,21 como el Instituto Nacional del Cáncer
estadounidense y la Organización Mundial de la Salud 22 han declarado la no existencia
de una relación probada entre el aborto provocado y la aparición posterior de cáncer de
mama.
4. ABORTO EN LA PACIENTE DIAGNOSTICADA DE CÁNCER DE MAMA
El diagnóstico de un cáncer de mama en una mujer gestante es siempre una
situación difícil y compleja, en la que existe un impacto fuerte tanto en la mujer y en su
familia como en el equipo médico. La frecuencia, afortunadamente, no es muy alta
(1/4000 embarazos), aunque en los últimos años, con el retraso de la edad del primer
embarazo, ha aumentado.
En general, tanto por razones biológicas como por la dificultad diagnóstica, los
carcinomas de mama del embarazo tienden a corresponder a estadios más avanzados, a
tener mayor grado histológico y con frecuencia no son hormonosensibles. 23 Sin
embargo, las series retrospectivas más largas publicadas han mostrado supervivencias
similares a las de las pacientes no embarazadas a igualdad de estadio, grado y receptores
hormonales.
16
Andrieu N, Goldgar DE, Easton DF et al. Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the
International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS). J Natl Cancer Inst 2006; 98(8):535-544.
17
Fioretti F, Tavani A, Bosetti C et al. Risk factors for breast cancer in nulliparous women. Br J Cancer
1999; 79(11-12):1923-1928.
18
Marcus PM, Baird DD, Millikan RC, Moorman PG, Qaqish B, Newman B. Adolescent reproductive
events and subsequent breast cancer risk. Am J Public Health 1999; 89(8):1244-1247.
19
Trivers KF, Gammon MD, Abrahamson PE et al. Association between reproductive factors and breast
cancer survival in younger women. Breast Cancer Res Treat 2006.; publicado online el 27-Sept-06.
20
Beral V, Bull D, Doll R, Peto R, Reeves G. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data
from 53 epidemiological studies, including 83?000 women with breast cancer from 16 countries. Lancet
2004; 363(9414):1007-1016.
21
ACOG committee opinion. Induced abortion and breast cancer risk. Number 285, August 2003. Int J
Gynaecol Obstet 2003; 83(2):233-235.
22
http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/abortion-miscarriage y
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs240/en
23
Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. Eur J Cancer 2006;
42: 126-140.
4
Cuando la enfermedad se presenta en estadio I a III, los principios del
tratamiento son similares a los de la mujer no embarazada, aunque es imprescindible un
abordaje multidisciplinar y una coordinación estrecha entre ginecólogo, oncólogo,
radiólogo y neonatólogo para conseguir cumplir los dos objetivos del tratamiento: el
abordaje correcto de la neoplasia y la preservación de la viabilidad gestacional. Excepto
por la radioterapia (que en general se realiza tras el parto), el tratamiento quirúrgico y el
tratamiento con quimioterapia son similares a los convencionales. La administración de
quimioterapia tras la 8ª-10ª semana de gestación se ha mostrado en general segura tanto
para el feto como para la gestante, aunque no debe incluir antimetabolitos.24,25,26 Por lo
general, a partir de la 32ª-34ª semana se inducirá el parto para permitir un tratamiento
adecuado. En estadios avanzados se puede utilizar del mismo modo quimioterapia con
esquemas con antraciclinas a partir del segundo trimestre. La administración de
tratamiento hormonal está contraindicada y la de trastuzumab no se sabe si es segura.
Con el diagnóstico de cáncer de mama y embarazo ha existido en muchos
centros una tendencia a recurrir al aborto provocado para evitar complicaciones para la
madre y el feto (y para el equipo médico). Sin embargo, como hemos visto, en la gran
mayoría de casos es posible realizar un tratamiento adecuado durante el embarazo y, de
hecho, en las series que han analizado este problema el aborto provocado no ha
mostrado mejorar el pronóstico de supervivencia de la paciente. Por otra parte, en lo que
respecta al feto, la mayoría de las series muestran una incidencia de malformaciones
similar a la de la población normal y unicamente se ha descrito un riesgo algo mayor de
bajo peso y de prematuridad, sin problemas posteriores para el niño.27,28 Por tanto, no
existe como norma general una justificación médica para recurrir al aborto provocado
en este contexto.
Por último, con respecto al aborto provocado en una mujer que ha padecido un
cáncer de mama, no existe evidencia de que la descendencia posterior presente mayor
tasa de anomalías congénitas, si bien se ha descrito un incidencia mayor de abortos
espontáneos.29 Tampoco se ha demostrado, en estudios metodologicamente correctos y
con base poblacional, que el embarazo posterior afecte al riesgo de recaída y mortalidad
en pacientes que han padecido un cáncer de mama. Es más, en el grupo de pacientes con
gestaciones posteriores, se ha demostrado que hay menos recaídas (hazard ratio: 0.59),
aunque se recomienda un intervalo desde el diagnóstico de en torno a dos años, y quizá
24
Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA. Chemotherapy for breast cancer during
pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol 2005; 23(18):41924197.
Gwyn K. Children exposed to chemotherapy in utero. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;(34):69-71.
25
Giacalone PL, Laffargue F, Benos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French
national survey. Cancer 1999; 86(11):2266-2272.
26
Gwyn K. Children exposed to chemotherapy in utero. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;(34):69-71.
27
Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P et al. Maternal and foetal outcome after breast cancer in
pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 781-787.
28
Jacobs IA, Chang CK, Salti GI. Coexistence of pregnancy and cancer. Am Surg 2004; 70 (11):10251029.
29
Kasum M. Breast cancer treatment--later pregnancy and survival. Eur J Gynaecol Oncol 2006;
27(3):225-229.
5
menor (6 meses) para pacientes de buen pronóstico.30,31 En algunas series, también el
aborto provocado se ha asociado a peor supervivencia. 32
30
Ives A, Saunders C, Bulsara M, Semmens J. Pregnancy after breast cancer: population based study.
BMJ 2007; 334 (7586): 194
31
Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against
pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet 1997; 350(9074):319-322.
32
Ariel IM, Kempner R. The prognosis of patients who become pregnant after mastectomy for breast
cancer. Int Surg 1989; 74(3):185-187.
6