Nuevos fa´rmacos antineopla´sicos antidiana. Indicaciones clınicas

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
www.elsevier.es/medicinaclinica
Diagnóstico y tratamiento
Nuevos fármacos antineoplásicos antidiana. Indicaciones clı́nicas
en el tratamiento de tumores sólidos
New antitarget antineoplastic drugs. Clinical indications in the treatment of cancer
Juan José Grau a,b,*, Miguel Caballero c y Andrea Tagliapetra a
a
Servicio de Oncologı´a Médica, Institut Clı´nic de Malalties Hematològiques i Oncològiques, Hospital Clı´nic, Barcelona, España
Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
c
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Departamento de Cirugı´a, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
b
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 17 de noviembre de 2009
Aceptado el 25 de enero de 2011
On-line el 29 de marzo de 2011
Introducción
Los llamados agentes antidiana (AAD) constituyen una nueva
familia de agentes diseñados a partir de conocer la estructura
quı́mica de una molécula que o bien está alterada en el cáncer o
bien participa de manera importante en el proceso canceroso. Son
fármacos diseñados para bloquear o inactivar quı́micamente a la
molécula diana identificada con el objetivo de destruir la célula
cancerosa o de impedir su crecimiento. Hasta hace pocos años, tan
sólo tenı́amos los fármacos antineoplásicos clásicos (quimioterapia), que atacaban a las células de una manera poco selectiva,
reconocı́an sólo a las células que se multiplicaban con rapidez y las
destruı́an, ocasionando gran toxicidad en aquellos tejidos con gran
proliferación: cabello, piel y mucosas, y médula ósea. Los AAD son
fundamentalmente anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas diseñados contra una diana especı́fica que actúan contra el
tumor a distintos niveles (fig. 1). A nivel de membrana tendrı́amos
fármacos contra el receptor en la vertiente extracelular con los
anticuerpos monoclonales y la vertiente intracelular con los
inhibidores de la tirosı́n-cinasa. A nivel intracelular con inhibidores
de la señalización, con inhibidores del ciclo celular, con inhibidores
de la actividad cinasa de múltiples proteı́nas o con inhibidores del
proteasoma. A nivel del entorno tumoral, con fármacos antiangiogénicos y contra proteı́nas de la matriz extracelular, ya que
un tumor se compone de células tumorales pero también de vasos,
fibroblastos y células inmunitarias (fig. 2)1. También, estimulando
el sistema inmunológico del propio enfermo, como serı́a el caso de
las vacunas terapéuticas desarrolladas contra el cáncer.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jjgrau@clinic.ub.es (J.J. Grau).
Según su actividad sobre la célula cancerosa, podemos
diferenciar los medicamentos que tienen actividad citotóxica y,
por tanto, se basan en la reducción del tamaño del tumor, y los
citostáticos, que son aquellos que frenan el crecimiento tumoral y
consiguen prolongar la supervivencia global (SG) del paciente sin
conseguir una reducción del tamaño tumoral (fig. 3).
Esto abre un gran campo de combinaciones terapéuticas que ya
se han puesto en marcha. Otro de los aspectos en desarrollo en la
oncologı́a actual es el estudio de los polimorfismos genéticos en los
distintos enfermos. Estas variaciones genéticas normales pueden
influir en la respuesta a fármacos y se está desarrollando un amplio
campo para seleccionar cada vez más un fármaco citotóxico o
citostático para un paciente determinado.
A continuación vamos a enumerar los fármacos antidiana
incluidos en clı́nica para tratamiento de tumores sólidos, según el
lugar principal donde actúa a nivel celular o extracelular, siguiendo
el esquema de la figura 1 (tabla 1).
Agentes que actúan en la membrana
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) consta
de un conjunto de proteı́nas de membrana con actividad tirosı́ncinasa. La familia se compone de 4 receptores: ErbB1/EGFR, ErbB2/
HER2, ErbB3/HER3 y ErbB4/HER4 (HER = human epidermal
receptor). El EGFR se activa por ligandos especı́ficos que se unen
al dominio extracelular del receptor e inducen ası́ una dimerización de dos receptores, consiguiendo una activación del dominio
intracelular que ocasiona una fosforilación y una activación de una
señal. Esta activación inicia una transmisión en cascada de señales
a lo largo del citoplasma celular para llegar al núcleo e inducir la
proliferación celular2. Esta proliferación celular aumentada
confiere una resistencia a la quimioterapia clásica.
0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.01.012
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
[()TD$FIG]
[()TD$FIG]
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
Mecanismo de acción de
fármacos antineoplásicos
Antidiana
371
Objetivo del tratamiento antitumoral
Quimioterapia clásica
• Objetivo principal:
Surpervivencia
• Objetivo asociado:
Tasa de respuestas
1. Factores de crecimiento
y sus receptores
Supervivencia libre de enfermedad
Transtuzumab,Lapatinib
Cetuximab, Panitumumab
Imatinib, Sunitinib, Sorafenib
1
2
Bevacizumab, interferón
interleucina-2
3. Vías de transducción
de señales
Ras, RAF, MAPK, MEK, mTOR:
Tensirolimus, Everolimus
4. Vías de supervivencia
celular
G1
Tamaño tumor
2. Matiz extracelular/
Neoangiogénesis
S
Ciclo celular
3
G2
M
4
5
Tratamiento
Citostático
Citotóxico
1
Cinasas de ciclinas,
COX-2, Celecoxib
5. Proteasoma
Menos específicos (Citotóxicos)
Figura 1. Lugares de acción en la célula de la quimioterapia clásica y de los fármacos
antidiana. COX-2: ciclooxigenasa-2; MAPK: mitogen-activated protein kinase;
mTOR: mammalian target of rapamycin; RAF: cinasa serina/treonina; Ras: rat
sarcoma protein.
[()TD$FIG]
Tumor
Célula endotelial
2
3
4 5 6
Tiempo
7
8
9
Crecimiento teórico del tumor en tratamiento
Bortezomib
Específicos (Citostáticos)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Figura 3. Diferencias entre medicamentos citotóxicos y citostáticos y su forma de
valorar la eficacia en la clı́nica.
tratamiento adyuvante por un año a partir de tumores mayores de
1 cm de diámetro3. La toxicidad de trastuzumab es baja y se
administra por vı́a endovenosa con premedicación a base de
glucocorticoides y antihistamı́nicos. Hay que vigilar la toxicidad
cardiaca, descartando enfermedades cardiovasculares previas y
monitorizando con fracción de eyección ventricular periódicamente. Además, el tratamiento prolongado con trastuzumab puede
cambiar el patrón de recidiva tumoral por un incremento de
metástasis cerebrales4.
Célula cancerosa
Célula inmunitaria
Fibrobrasto
Figura 2. Componentes celulares de un tumor sólido.
Trastuzumab
ErbB2/HER2 es el receptor de una glucoproteı́na transmembrana
que se amplifica aproximadamente en el 15-30% de los cánceres de
mama. El anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2,
trastuzumab, demostró un aumento significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) de pacientes que recibieron quimioterapia (antraciclinas o taxanos) como primera lı́nea en cáncer de
mama metastásico que sobreexpresaba HER2. Las respuestas
objetivas fueron mayores en el grupo que combinaba tratamiento
con trastuzumab (50 frente a 32%) y la duración de respuesta fue
mayor (mediana de 9,1 frente a 6,1 meses). Lo más importante es que
la SG aumentó de 20,3 a 25,1 meses.
En tratamiento adyuvante, se ha demostrado un aumento de la
supervivencia libre de enfermedad a los 2 años (83-85% en el grupo
control frente a 91-93% en el grupo de tratamiento con
trastuzumab3).
Por todo esto, trastuzumab está indicado en cáncer de mama
metastásico que sobreexpresa CerbB2 por inmunofluorescencia
FISH (fluoroscent in situ hybridization) cuando han fracasado
tratamientos de quimioterapia previa con adriamicina o taxanos.
También se indica asociado a paclitaxel en segunda lı́nea o con
docetaxel en primera lı́nea. Otra indicación reciente serı́a la de los
pacientes con cáncer de mama localmente avanzado como
tratamiento neoadyuvante asociado a docetaxel.
Por último, en pacientes con cáncer de mama operado con
intención curativa, si está sobreexpresado c-erbB2 está indicado un
Lapatinib
Lapatinib (Tykerb1) es una molécula pequeña de administración oral que inhibe HER1 y HER2 de forma reversible. Se puede
considerar que es un agente multidiana por actuar sobre al menos
dos proteı́nas de membrana. Ha sido comercializado recientemente en cáncer de mama metastásico en segunda lı́nea asociado a
capecitabina tras el fracaso del tratamiento con trastuzumab. Las
pacientes tienen que haber recibido tratamiento previo con
antraciclinas y taxanos. El estudio en el que se ha basado la
autorización es un ensayo fase III en el cual las mujeres con cáncer
de mama avanzado o metastásico ErbB2 positivo -cuya enfermedad habı́a progresado tras un tratamiento previo con atraciclinas,
taxanos y trastuzumab- recibieron la combinación de lapatinib y
capecitabina o capecitabina sola5. La combinación incrementaba
significativamente la SLP en 6,2 meses, en comparación con los 4,3
meses de capecitabina. Los principales efectos adversos de
lapatinib son diarrea, dispepsia, erupción cutánea y elevación de
transaminasas.
Están en marcha ensayos clı́nicos con nuevas moléculas que
inhiben varios receptores HER, como pertuzumab o neratinib, en
un intento de revertir las resistencias a trastuzumab.
Cetuximab
Cetuximab (Erbitux1) es un anticuerpo IgG1 monoclonal
quimérico contra EGFR. Además, induce la internalización de
EGFR, lo que disminuye los receptores disponibles en la superficie
celular. También se dirige a las células efectoras inmunitarias
citotóxicas contra las células tumorales que expresan EGFR.
Cetuximab está indicado en tratamiento de pacientes con
cáncer colorrectal metastásico tras haber fracasado el tratamiento
quimioterápico que contenga irinotecan6.
Recientemente, se ha podido determinar que algunos pacientes
con alteraciones en el gen k-ras (kinase-rats sarcoma) no responden
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
372
Tabla 1
Resumen de indicaciones de antineoplásicos antidiana
Nombre médico
Nombre
comercial
Lugar de acción
Diana
Indicación neoplasia sólida
Trastuzumab
Herceptin1
Membrana exterior
Receptor HER2
Mama cerb2: 3+ y por FISH en M1 tras adriamicina o taxanos.
En neoadyuvancia con docetaxel. En adyuvancia
Mama cerb2: 3+ y por FISH en M1 tras adriamicina o taxanos, tras
transtuzumab y asociado a capecitabina
Colorrectal M1 con gen k-ras no mutado, tras irinotecan.
Cabeza y cuello 1) con radioterapia neoadyuvante y 2) avanzado
con derivados del platino
Colorrectal M1 con gen k-ras no mutado, tras irinotecan, oxaliplatino o
fluoropirimidinas
Pulmón avanzado no microcı́tico tras fracasos de quimioterapia.
Primera lı́nea si mutación EGFR*. Páncreas avanzado con gemcitabina
Tumores de estroma gastrointestinal avanzados y en adyuvancia, c-kit
(CD 117) positivos. Dermatofibrosarcoma protuberans no quirúrgico
Tumores de estroma gastrointestinal avanzados c-kit (CD 117) positivos,
tras imatinib. Riñón avanzado tras fracaso de otros tratamientos locales
Riñón avanzado tras interferón o interleucina. Hepatocarcinoma avanzado
1
Lapatinib
Tykerb
Membrana
HER1 y HER2
Cetuximab
Erbitux1
Membrana
EGFR
Panitumumab
Vectibix1
Membrana
EGFR, k-ras
Membrana interna
Tirosı́n-cinasa
Membrana interna
Tirosı́n-cinasa
Membrana
Tirosı́n-cinasa, c-kit,
PDGFR, VEGFR
VEGFR, c-kit,
RAF cinasa, otros
VEGF
1
Erlotinib
Tarceva
Imatinib
Glivec1
Sunitinib
Sutent1
1
Sorafenib
Nexavar
Bevacizumab
Avastin1
Interferón
Interleucina-2
Roferon1,
Intron1
Proleukin1
Tensirolimus
Everolimus
Celecoxib
Bortezomid
Torisel1
Afinitor1
Celebrex1
Velcade1
Membrana y endotelio
vascular
Endotelio de neovasos
Célula inmunitaria,
neovasos
Célula
inmunitaria,neovasos
Citoplasma
Citoplasma
Citoplasma
Citoplasma
Célula T citotóxica
Riñón avanzado tras nefrectomı́a con interferón. Pulmón avanzado
no escamoso con cisplatino. Mama avanzado con paclitaxel.
Colorrectal avanzado con 5-fluorouracilo
Rinón avanzado tras nefrectomı́a. Melanoma en adyuvancia
Célula T citotóxica
Riñón avanzado tras nefrectomı́a con interferón
mTOR
mTOR
COX-2
Proteasoma
Riñón avanzado de mal pronóstico. Riñón tras fracaso de primera lı́nea
Riñón avanzado de mal pronóstico. Riñón tras fracaso de primera lı́nea
Prevención poliposis adenomatosa familiar
Mieloma múltiple con/sin melfalán-prednisona
Pendiente de aprobación por EMEA. También gefitinib, 250 mg/d v.o. si mutación EGFR-TK, pendiente de comercializar.
c-kit: cell tirosin kinase; COX-2: ciclooxigenasa-2; EGFR: epidermal growth factor; FISH: fluoroscent in situ hybridization; HER2: cerb2: human epidermal receptor; k-ras: rat
sarcoma protein; mTOR: mammalian target of rapamycin; PDGFR: platelet-derived growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor; VEGFR: vascular endothelial growth
factor receptor.
al tratamiento con cetuximab. Por lo tanto, se ha incluido como
práctica clı́nica habitual la determinación en el tumor de
mutaciones de este gen para poder predecir si existirá o no
respuesta y ası́ no administrar el tratamiento a pacientes que no
responderı́an7,8.
En cáncer escamoso de cabeza y cuello (CCC) está indicado
asociado a radioterapia neoadyuvante en casos de cáncer
localmente avanzado cuando el paciente no es operable, pero
también cuando queremos evitar laringuectomı́a9. Esta indicación
entra en competencia con la asociación de radioterapia y cisplatino
en tratamiento neoadyuvante. No se ha comparado cuál es mejor,
si cisplatino o cetuximab, aunque parecen tener resultados
similares y la toxicidad es notablemente inferior con cetuximab.
Recientemente se ha introducido la indicación junto a
quimioterapia paliativa basada en cisplatino en pacientes con
CCC diseminado o con recidiva local10.
La toxicidad frecuente es foliculitis, que puede ser grave y de
aparición brusca. Por eso, desde el primer dı́a de tratamiento hay
que prescribir al paciente cremas protectoras con glucocorticoides
y con antibióticos. Cuando se asocia a radioterapia, puede producir
mucositis oral y epitelitis grave que, en ocasiones, obliga a
discontinuar el tratamiento radioterápico con una posible reducción de eficacia.
Panitumumab
El panitumumab (Vectibix1) es un anticuerpo monoclonal
recombinante humano IgG2 que se une con gran afinidad y
especificidad al EGFR humano.
El gen k-ras codifica una pequeña proteı́na de unión a GTP
(guanosina trifosfato) implicada en la transducción de señales.
Varios estı́mulos, incluido el del EGFR, activan el gen k-ras que, a su
vez, estimula otras proteı́nas intracelulares para favorecer la
proliferación celular, la supervivencia celular y la angiogénesis.
Panitumumab está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que
exprese EGFR con k-ras no mutado, tras el fracaso de quimioterapia
con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecan11. Panitumumab
constituye una alternativa en pacientes en que está contraindicado
el tratamiento con cetuximab o que hayan presentado una reacción
de hipersensibilidad al mismo o en quienes se prevea una mala
tolerancia al tratamiento quimioterápico estándar.
Erlotinib
El erlotinib (Tarceva1) actúa inhibiendo la fosforilación de la
tirosı́n-cinasa en la cara interna de la membrana celular. Se trata de
inhibidores intracitoplásmicos, que actúan a nivel de la unión de la
ATP. Inhibiéndola, se impide la fosforilización del sustrato y, con
ello, se previene la activación del receptor y toda la cascada de
señales de transmisión que le siguen, evitando ası́ la proliferación
celular.
Erlotinib está indicado en el tratamiento de pacientes con
cáncer de pulmón no microcı́tico localmente avanzado o
metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico
anterior. Tiene mayor eficacia en pacientes no fumadores,
mujeres, con histologı́a de adenocarcinoma o de carcinoma
bronquioloalveolar.
Se ha demostrado beneficio en la supervivencia de 27 meses de
mediana en pacientes con cáncer de pulmón no célula pequeña que
expresan mutación en el EGFR tratados con erlotinib12. Estos
buenos resultados hacen pensar que erlotinib podrı́a administrarse
en primera lı́nea en pacientes portadores de la citada mutación.
Erlotinib está indicado también en combinación con gemcitabina en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas
metastásico.
Hay que considerar los factores asociados con el aumento de la
supervivencia cuando se prescriba. En pacientes con enfermedad
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
localmente avanzada no se han podido observar ventajas en
términos de supervivencia13.
Se administra como comprimidos por vı́a oral a dosis de 100150 mg/dı́a. La tolerancia es buena en general, auque la foliculitis
es frecuente y puede ser grave. Siempre hay que recomendar
cremas con glucocorticoides y antibióticos durante su uso. Con
frecuencia produce diarrea que obliga a discontinuar el medicamento.
Imatinib
Imatinib (Glivec1) también es un inhibidor del receptor
tirosı́n-cinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas
y factor de células troncales, c-kit (cell tirosin kinase), e inhibe los
procesos celulares mediados por estos factores. Está indicado en
el tratamiento de pacientes adultos con: 1) tumores del estroma
gastrointestinal malignos (GIST) no resecables y/o metastásicos
c-kit (CD 117) positivos; 2) pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable; y 3) pacientes
adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no puedan
operarse14.
Los tumores del estroma gastrointestinal son los tumores
mesenquimales más frecuentes del tracto digestivo y se originan
de las células intersticiales de Cajal. Se caracterizan por presentar
un receptor para el factor de crecimiento con actividad tirosı́ncinasa celular (c-kit) anómalo que condiciona su activación
permanente y un crecimiento celular incontrolado. Tienen una
baja supervivencia en casos de enfermedad avanzada, con escasa
respuesta a los agentes quimioterápicos tradicionales.
Imatinib también está indicado en el tratamiento de pacientes
con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia
positivo (o con reordenamiento BCR-ABL) de diagnóstico reciente
para los que no se considera como tratamiento de primera lı́nea el
trasplante de médula ósea.
La tolerancia es excelente y la toxicidad es mı́nima, principalmente diarrea, que a veces obliga a suspender el tratamiento15.
Con el imatinib se produjo un cambio de paradigma en
oncologı́a en el sentido de que podemos tratar tumores en función
de su diana molecular oncogénica y no necesariamente del origen
tisular del tumor. En el caso del imatinib utilizando el mismo
fármaco tratamos por igual un tumor hematológico (la leucemia)
como un tumor sólido (el sarcoma).
Sunitinib
Sunitinib (Sutent1) es un potente agente multidiana que se
administra por vı́a oral. Tiene una alta actividad para inhibir la
tirosı́n-cinasa de la porción intracelular de la proteı́na c-kit, pero
también de receptores de membrana de factor de crecimiento de
plaquetas (PDGFR) y del endotelio vascular (VEGFR), ası́ como de
otras proteı́nas.
Está indicado para el tratamiento de tumores malignos no
resecables y/o metastásicos de GIST después del fracaso al
tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia. Se
ha demostrado que cuando aparecen resistencias secundarias a
imatinib pueden observarse respuestas con sunitinib.
También está indicado para el tratamiento del cáncer de células
renales avanzado y/o metastásico cuando han fracasado tratamientos locales. Hay que atender a los factores predictivos de
respuesta, como lo es que el paciente haya sido intervenido
previamente de su neoplasia primaria de riñón.
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia
en el tratamiento del cáncer de células renales o de GIST, ya que
puede tener toxicidad grave como hipertensión arterial grave,
insuficiencia renal o hemorragias internas gastrointestinales o
pulmonares.
373
Agentes que actúan en el entorno celular (inhibidores de
neoangiogénesis)
Sorafenib
Sorafenib (Nexavar1) es un agente inhibidor multidiana que
reduce la proliferación celular tumoral en tumores de animales. Su
mayor eficacia se cree que es por inhibición de la neoangiogénesis
tumoral. Inhibe la actividad de las dianas presentes en la célula
tumoral y en la vasculatura tumoral. Las RAF cinasas son cinasas
serina/treonina, mientras que c-kit, VEGFR-2 (vascular endothelial
growth factor receptor), VEGFR-3 y PDGFR-H (platelet-derived
growth factor receptor) son receptores tirosı́n-cinasa.
Indicaciones clı́nicas actuales son el tratamiento de pacientes
con carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado
el tratamiento previo con interferón-alfa o interleucina-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia14,16. Aunque es de
cómoda administración oral, no está exento de toxicidad, que
puede ser grave, especialmente cutánea, gastrointestinal, hemorrágica o cardiaca17.
Recientemente se ha indicado como único medicamento útil en
el hepatocarcinoma a partir de los resultados de un estudio clı́nico
aleatorizado y controlado con placebo sobre 602 pacientes. La
mediana de SG fue de 10,7 meses en los pacientes tratados con
sorafenib frente a los 7,9 meses de los que recibı́an placebo18. Los
efectos adversos más comunes (diarrea, fatiga y hemorragia)
desaparecieron al disminuir la dosis19.
En cáncer de tiroides sorafenib consigue hasta un 40% de
respuestas en cáncer avanzado o metastásico de larga duración
(hasta 19 meses). Sin embargo, la ausencia de estudios clı́nicos
controlados hace que su aplicación se consiga mediante la fórmula
de tratamiento de ‘‘uso compasivo’’.
Bevacizumab
La angiogénesis es un proceso complejo estrechamente
regulado por multitud de factores, como el VEGF, que es crı́tico
en todas estas interacciones. Es lógico pues que una de las primeras
dianas moleculares en el desarrollo de nuevos agentes antiangiogénicos fuese precisamente contra este factor. El bevacizumab (Avastin1) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se
une al VEGF, inhibiendo ası́ la unión de éste a sus receptores
(VEGFR-1 y VEGFR-2), situados en la superficie de las células
endoteliales. La neutralización del VEGF produce una regresión de
la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura
residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral,
inhibiendo ası́ el crecimiento del tumor.
Bevacizumab inicialmente se indicó en combinación con
interferón alfa-2a para el tratamiento en primera lı́nea de
pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico,
donde demostró prolongar la SG, especialmente si se habı́a
realizado cirugı́a de tumor primario previamente20.
En cáncer colorrectal, un ensayo clı́nico aleatorizado sobre
813 pacientes con metástasis demostró que bevacizumab
aumenta la SG de 15,6 a 20,3 meses en un 30% combinado
con irinotecan más fluoropirimidinas frente a quimioterapia solo
(p < 0,001). Con estos datos se aprobó su uso en cáncer
colorrectal metastásico.
En cáncer de mama recidivado localmente o metastásico en
primera lı́nea, se trataron 715 pacientes con paclitaxel frente a
paclitaxel más bevacizumab. Se observó una mejora significativa
en la SLP (10,97 frente a 6,11 meses; p < 0,001) y en la tasa de
respuestas (28,2 frente a 14,2%; p < 0,0001)21.
En cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado de
histologı́a no escamosa, la administración de bevacizumab ha
demostrado un aumento de la SG en un estudio con 878 pacientes.
El estudio se diseñó con un tratamiento base consistente en
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
374
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
paclitaxel y carboplatino más placebo o bevacizumab a dosis de
15 mg/Kg cada 3 semanas.
Recientemente se ha aceptado como una de las indicaciones en
combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera lı́nea de
pacientes con cáncer de mama metastásico. Otra indicación reciente
es en cáncer de pulmón asociado a quimioterapia basada en platino,
para el tratamiento en primera lı́nea de pacientes con cáncer de
pulmón no microcı́tico avanzado no resecable, metastásico o
recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio
de células escamosas. No está indicado en caso de metástasis en
sistema nervioso central porque no atraviesa la barrera hematoencefálica. Sin embargo, se acaba de autorizar en EE.UU. en pacientes
con glioblastoma porque tienen alterada la citada barrera.
Por otro lado, bevacizumab es un fármaco altamente tóxico. Al
ser un potente antiangiogénco puede producir perforaciones
agudas gástricas. También puede abrir o perdurar fı́stulas entéricas
en estos pacientes o puede retrasar la cicatrización tras la cirugı́a.
Puede producir hipertensión arterial e incluso crisis hipertensivas,
por lo que deberá controlarse la presión arterial en estos pacientes
y tener bien regulado un tratamiento antihipertensivo. Otros
efectos secundarios menos frecuentes pero importantes son
leucoencefalopatı́a posterior transitoria, proteinuria, trombosis
arterial o venosa, hemorragias internas o incluso neutropenias en
general poco marcadas.
Interferón
El interferón (IFN) (Roferon1, Intron A1) es una proteı́na
plasmática relacionada con mecanismos inmunitarios con capacidad de modificar la respuesta biológica de los tumores. Su
mecanismo de acción antitumoral no es bien conocido, pero se
sabe que produce: 1) una acción directa antiproliferativa celular
mediante la inducción de 2’5’-oligoadenilato sintetasa y proteincinasa, que induce un descenso de las vı́as de transducción tumoral
y la inhibición de sı́ntesis proteica de la célula tumoral; 2) también
induce la diferenciación de la célula tumoral y prolonga el ciclo
celular por modulación de la expresión de los oncogenes; 3) otra
acción indirecta antitumoral consiste en el estı́mulo inmunológico
de células efectoras de inmunidad celular como células T
citotóxicas, células T colaboradoras (helpers), células natural killer
y macrófagos; 4) también potencia la expresión de antı́genos
especı́ficos de tumor en la superficie de la célula tumoral, lo que
ayuda a ser reconocida por el sistema inmunitario del huésped; 5)
por último, inhibe la neoangiogénesis mediante el descenso de la
expresión de diversos factores proangiogénicos.
Está indicado en cáncer de riñón metastásico siempre que se
haya realizado nefrectomı́a previa para extirpar el tumor primario,
ya que la nefrectomı́a es un factor predictivo de respuesta tumoral.
No está indicado en caso de metástasis craneales ya que no pasa la
barrera hematoencefálica.
El interferón alfa 2-b está indicado en el tratamiento adyuvante
del melanoma maligno de mal pronóstico.
Se administra por vı́a endovenosa o intramuscular 3 veces por
semana de 9 a 20 millones de unidades (MU). El tratamiento suele
prolongarse durante varios meses.
Su tolerancia es mala, ya que produce un sı́ndrome pseudogripal
con fiebre, escalofrı́os, malestar general y mialgias. Por eso hay que
administrarlo siempre con paracetamol (1 gramo cada 8 horas) y
antihistamı́nicos. También puede ser tóxico cardiaco, produciendo
arritmias y bloqueos, y en algunos casos muerte súbita, por lo que
está contraindicado en pacientes con cardiopatı́a activa reciente.
Interleucina-2
La interleucina-2 (IL-2) es una proteı́na celular (citocina) con
capacidad de realizar modificación de respuesta biológica en
pacientes con cáncer. Es un fármaco eficaz en cáncer de riñón en
estadio avanzado22. Se produce por leucocitos inmunes activados y
resulta esencial para el funcionamiento del sistema inmunológico,
incluso para la destrucción de las células tumorales. Permite tratar
satisfactoriamente al 10% de los pacientes con cáncer de riñón
metastásico, a veces asociada a interferón. Sin embargo, a dosis
elevada puede producir graves efectos secundarios, como hipotensión, edema pulmonar, daño renal, cardiopatı́a, hemorragias,
escalofrı́os y fiebre, por lo que los pacientes quizás deban
permanecer en el hospital hasta 10 dı́as. Sólo los centros con
experiencia y conocimientos en dosis elevadas de IL-2 o en cáncer
de riñón serı́an los únicos con capacidad de utilizar este fármaco.
Algunos centros utilizan bajas dosis de IL-2 porque tiene menos
efectos secundarios, aunque no resulta tan eficaz. La Il-2 ha caı́do
en desuso por sus efectos secundarios y en favor de los nuevos
fármacos antidiana, mucho menos tóxicos y más eficaces.
Inhibidores de vı´as de trasducción
Temsirolimus y everolimus
En el citoplasma de las células normales y neoplásicas se
encuentra una proteı́na denominada mTOR (mammalian target of
rapamicin) que contiene serina/treonina cinasa y que es un
regulador central del metabolismo y la reproducción celular. Su
capacidad reguladora puede afectar a la angiogénesis, duplicación
celular, captación y utilización de nutrientes, ası́ como de su
metabolismo. En células tumorales puede estar activa de forma
desmesurada, por lo cual un fármaco capaz de inhibir mTOR podrı́a
tener efecto antitumoral (fig. 4).
Temsirolimus (Torisel1) es un inhibidor de mTOR que ha sido
evaluado en un estudio en fase III en 626 pacientes de cáncer renal
avanzado de mal pronóstico. En dicho estudio se comparó
temsirolimus (25 mg i.v. semanal), IFN (hasta 18 MU) subcutáneo
tres veces por semana) y temsirolimus (15 mg i.v. semanal) más
IFN (6 MU tres veces por semana). Un análisis tras 442 muertes
mostró que temsirolimus mejoró la SG media por un 49% frente a
IFN solo (10,9 frente a 7,3 meses, p = 0,0069). La combinación de
temsirolimus más IFN no mejora la SG comparado con IFN solo.
Temsirolimus fue también mejor tolerado que IFN solo, con una
reducción de 16% en la proporción de pacientes con efectos
adversos como astenia, anemia y disnea23.
Recientemente ha sido autorizado en el tratamiento de primera
lı́nea de pacientes que presentan carcinoma de células renales
avanzado que muestren como mı́nimo tres de seis factores de
riesgo pronósticos (según ensayo clı́nico, menos de un año entre el
[()TD$FIG]
INHIBIDORES DE mTOR
Célula Neoplásica
Nutrientes
Célula Endotelial
Factores de
crecimiento
VEGFR
mTOR
PDGFR-β
PI3K
Akt
Síntesis proteica
mTOR
Tumor
Proliferación
celur
Bioenergéticios
Factores
angioéncios
Crecimiento
célula vascular
Pericito Vascular
Figura 4. Efectos de los inhibidores de mTOR en la célula tumoral y sobre los vasos
neoformados. Akt: cinasa animal de linfoma T; mTOR: diana de rapamicina en
mamı́feros (mammalian target of rapamycin); PDGFR-b: fracción beta del receptor
del factor de crecimiento plaquetario. PI3K: fosfoinositol 3-cinasa; VEGFR: receptor
del factor de crecimiento del endotelio vascular.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
momento del diagnóstico inicial de cáncer renal y la aleatorización,
estado funcional de Karnofsky de 60 o 70%, valor de hemoglobina
por debajo del lı́mite inferior de la normalidad, calcio corregido por
encima de 10 mg/dl, deshidrogenasa láctica [LDH] > 1,5 veces el
lı́mite superior de la normalidad, y más de un área orgánica con
metástasis).
Un estudio en fase II con everolimus (Afinitor1), un inhibidor
oral de mTOR, puso de manifiesto que fue bien tolerado a dosis de
hasta 10 mg/dı́a y demostró una prometedora actividad antitumoral, con un total de 33% de pacientes que lograron una
respuesta parcial en cáncer renal metastásico. Recientemente ha
sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento como
indicación en cáncer de riñón avanzado tras fracaso de la primera
lı́nea de tratamiento24.
Inhibidores de supervivencia celular. Inhibidores de COX2: celecoxib
Por quimioprevención del cáncer se entiende la intervención
farmacológica orientada a impedir o enlentecer el proceso
carcinogénico con el objetivo de evitar o demorar la aparición
del cáncer clı́nicamente detectable. La investigación de laboratorio
nos ha proporcionado una lista creciente de sustancias con
potencial quimiopreventivo como vegetales, inhibidores de la
sı́ntesis de poliaminas, retinoides, antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) y sus más recientes sucesores, los inhibidores de la
ciclooxigenasa 2 (COX-2), denominados ‘‘coxib’’.
La actividad enzimática crucial para la vı́a metabólica de las
prostaglandinas es la COX-2, que desempeña un papel importante
en la etiopatogenia del cáncer. La sobreexpresión de COX-2 es
suficiente para inducir cáncer de mama en tumores en animales de
experimentación.
Fruto de estos conocimientos fue la realización de numerosos
ensayos clı́nicos con inhibidores de COX-2. Como resultado, en
EE.UU. está autorizado el antirreumático anti-COX-2 celecoxib
(Celebrex1) como tratamiento preventivo de pólipos intestinales
en familias con esta enfermedad y que predispone a padecer cáncer
colorrectal25. Otros ‘‘coxib’’ y celecoxib mismo también demostraron capacidad de prevenir pólipos premalignos esporádicos,
pero no se ha autorizado su uso por detectarse toxicidad cardiaca y
vascular inaceptable, con un porcentaje de alrededor del 3% de
muertes súbitas relacionadas con el fármaco.
Inhibidores de proteasoma: bortezomib
Uno de los tratamientos antidiana más ingeniosos por el tipo de
diana al que va dirigido es el inhibidor del proteasoma bortezomib
(Velcade1). El proteasoma es un complejo proteinasa multicatalı́tico localizado en el núcleo y citoplasma de células eucarióticas
que se encarga de la degradación de la mayorı́a de proteı́nas
intracelulares de manera especı́fica, incluyendo proteı́nas cruciales
para la regulación del ciclo celular y de la muerte celular
programada. Viene a ser lo que la trituradora de basura que existe
en algunos hogares. También degrada las proteı́nas en exceso o
defectuosas. Es ampliamente conocido que el proteasoma es
importante para la homeostasis celular por su función en la
degradación de proteı́nas mutantes, dañadas o no funcionales.
También está involucrado en la eliminación dirigida de proteı́nas
reguladoras de la célula, como factores de trascripción, moléculas
de señalización e inhibidores del ciclo celular. La eliminación
rápida y oportuna de dichas proteı́nas es necesaria para la
regulación de la progresión del propio ciclo celular, la supervivencia celular y, obviamente, en la homeostasis celular.
Existen muchas posibilidades para la mayor sensibilidad de las
células neoplásicas a la inhibición del proteasoma, a pesar de que el
mecanismo exacto no se conoce todavı́a. Es evidente una mayor
susceptibilidad a la inhibición del proteasoma de las células en
375
división activa o diferenciadas comparada con las células
quiescentes. Sin embargo, los inhibidores de proteasoma todavı́a
no han demostrado suficiente eficacia en neoplasias sólidas como
para introducirlo como tratamiento estándar en ninguna de ellas.
Bortezomib está indicado en combinación con melfalán y
prednisona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple
que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a
recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un
trasplante de progenitores hematopoyéticos. También está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple
en progresión en pacientes que han recibido previamente al menos
un tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a
trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Conclusiones
Los agentes antidiana son una familia de nuevos fármacos
antineoplásicos diseñados en el laboratorio cuyo mecanismo de
acción consiste en bloquear proteı́nas propias de un cáncer o que
actúan en el proceso de proliferación neoplásica. Con este bloqueo
se consigue frenar el crecimiento tumoral y, por tanto, son agentes
citostáticos, a diferencia de la quimioterapia clásica que suele ser
citotóxica. En general, son anticuerpos monoclonales o moléculas
pequeñas que actúan en uno o varios lugares, pero casi siempre
fuera del núcleo celular. Según estos diferentes lugares podemos
subclasificar estos fármacos en inhibidores de: 1) proteı́nas de
membrana, cara externa o interna; 2) matriz extracelular; 3) vı́as
de transducción de señales; 4) vı́as de supervivencia celular; y 5)
proteasoma. Se enumeran los principales representantes de cada
subgrupo y sus indicaciones autorizadas en nuestro paı́s. En el
primer grupo disponemos de trastuzumab, lapatinib, erlotinib
(recientemente también gefitinib), cetuximab, panitumumab,
imatinib, sunitinib y sorafenib. En el segundo, bevacizumab,
interferón e interleucina-2. En el tercero, tensirolimus y everolimus. En el cuarto, celecoxib. En el quinto, el inhidor de proteasoma
bortezomib.
Muchos de estos fármacos se administran en combinación con
quimioterapia o con otros agentes antidiana diferentes, ya que su
mecanismo de acción distinto hace que se potencie su eficacia.
Esta subclasificación es un punto de partida ya que en los
próximos años está prevista la incorporación de innumerables
agentes antidiana nuevos, ası́ como el desarrollo de los ya
existentes en otras indicaciones, lo cual cambiará de forma
notable el tratamiento del cáncer y su pronóstico.
Bibliografı́a
1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57–70.
2. Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med.
2008;358:1160–74.
3. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I,
et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1659–72.
4. Ayuga F, Jiménez PE, Martı́nez MB, Cruz MA. Asociación de trastuzumab con
mayor incidencia de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama
HER2 positivo. Med Clin (Barc). 2009;133:279–80.
5. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al.
Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl
J Med. 2006;355:2733–43.
6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al.
Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;35:337–45.
7. Karapetis C, Khambatqa-Ford S, Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC,
et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal
cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757–65.
8. Julieta M, Clopès A, Navarro M, Germà JR, Borràs JM. Impacto presupuestario de
los nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer colorrectal. Med Clin (Barc).
2007;129:134–6.
9. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy
plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J
Med. 2006;35:567–78.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 16/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
376
J.J. Grau et al / Med Clin (Barc). 2011;137(8):370–376
10. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al.
Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N
Engl J Med. 2008;359:1116–27.
11. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Opellabel Phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with
best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorrectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658–64.
12. Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for
epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med.
2009;361:958–67.
13. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib
plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced
pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25:1960–6.
14. Judson I, Demetri G. Advances in the treatment of gastrointestinal stromal
tumours. Ann Oncol. 2007;(Suppl 10):x20–4.
15. Campillo-Soto A, Martı́n-Lorenzo JG, Torralba-Martı́nez JA, Aguayo-Albasini JL.
Diagnóstico, tratamiento y seguimiento a largo plazo de los tumores del
estroma gástrico. Med Clin (Barc). 2007;128:717–8.
16. Trigo JM, Bellmunt J. Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma de
células renales: fármacos dirigidos a dianas moleculares. Med Clin (Barc).
2008;130:380–92.
17. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, Bojic A, Bojic M, Schukro C, et al. Cardiac
toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell
carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26:5204–12.
18. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in
advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–90.
19. Forner A, Ayuso C, Isabel Real M, Sastre J, Robles R, Sangro B, et al. Diagnóstico y
tratamiento del carcinoma hepatocelular. Med Clin (Barc). 2009;132:272–87.
20. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, et al. Bevacizumab
plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with
metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol. 2008;26:5422–8.
21. Schneider BP, Wang M, Radovich M, Sledge GW, Badve S, Thor A, et al.
Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial
growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of
paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast
cancer: ECOG 2100. J Clin Oncol. 2008;26:4672–8.
22. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, Weiss GR, Logan TF, et al.
Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous
interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J
Clin Oncol. 2005;23:133–41.
23. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med.
2007;356:2271–81.
24. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of
everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised,
placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008;372:449–56.
25. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The
effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous
polyposis. N Engl J Med. 2000;342:1946–52.