FICHA TÉCNICA 1.

FICHA TÉCNICA
1.-
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
DIFOSFEN, comprimidos
2.-
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Por comprimido:
Etidronato (D.C.I.) disódico 200 mg
3.-
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
4.-
DATOS CLÍNICOS
a) Indicaciones terapéuticas
Tratamiento cíclico de la osteoporosis vertebral establecida en mujeres postmenopáusicas que no
sigan terapia hormonal substitutiva. Esta enfermedad se caracteriza por la pérdida de masa ósea
y por el aumento del riesgo de fracturas. No existe actualmente experiencia clínica superior a 5
años de tratamiento (20 ciclos), por lo que no se recomiendan duraciones de tratamiento
superiores.
Tratamiento de la osteítis deformante (Enfermedad de Paget). La eficacia del tratamiento se ha
demostrado principalmente en pacientes con enfermedad de Paget poliostótica acompañada de
dolor y con una elevación clínicamente significativa de la hidroxiprolina urinaria y de la fosfatasa
alcalina sérica. También puede considerarse el uso de Difosfen en pacientes que tengan
afectado el cráneo o la columna vertebral con posibilidad de daño neurológico irreversible, o
cuando puedan estar afectados los huesos que soportan el peso corporal.
Prevención y tratamiento de las osificaciones heterotópicas debidas a lesión de médula espinal o
reemplazamiento quirúrgico de la cadera.
b) Posología y forma de administración
Se recomienda administrar la dosis total diaria de Difosfen en una única toma. Para conseguir la
máxima absorción del producto es aconsejable tomar el medicamento con el estómago vacío. No
deben tomarse alimentos, en especial los productos ricos en calcio (tales como productos
lácteos), antiácidos, laxantes, o suplementos de vitaminas y minerales durante dos horas antes ni
durante dos horas después de la toma de Difosfen.
Tratamiento cíclico de la osteoporosis postmenopáusica:
No existe actualmente experiencia clínica superior a 5 años de tratamiento (20 ciclos), por lo que
no se recomiendan duraciones de tratamiento superiores.
La duración de cada ciclo de tratamiento es de 3 meses, durante los cuales se administrará una
dosis de Difosfen de 400 mg (2 comprimidos) al día durante 14 días, interrumpiéndose la
administración del fármaco durante los 76 días restantes. Durante estos 76 días se administrará
calcio (500 mg/día) y vitamina D (400 U.I./día). Este ciclo de tratamiento trimestral puede
repetirse hasta completar 20 ciclos (5 años), según criterio facultativo.
Los pacientes ancianos no requieren la modificación de la pauta posológica descrita.
Enfermedad de Paget (Osteítis deformante):
La dosis inicial recomendada para la mayoría de pacientes es de 5 mg/Kg/día durante un periodo
de tiempo inferior a 6 meses. Dosis superiores a 10 mg/Kg/día deben reservarse para casos en
los que haya una imperiosa necesidad de supresión del remodelado óseo anormalmente
aumentado, o cuando el paciente requiera una rápida disminución del gasto cardiaco. El
tratamiento con dosis superiores a 10 mg/Kg/día debe considerarse cautelosamente y no debe
superar los tres meses de duración. No se recomienda la utilización de dosis superiores a 20
mg/Kg/día.
En la siguiente tabla se resume la dosificación diaria recomendada (nº de comprimidos de
Difosfen) en función del peso corporal del paciente y de la dosis prescrita (5, 10, o 20
mg/Kg/día):
Peso corporal
Posología diaria (nº de comprimidos)
(Kg)
5 mg/Kg (*)
10 mg/Kg (*)
20 mg/Kg (**)
50
1
3
5
60
2
3
6
70
2
4
7
80
2
4
8
90
2
5
9
(*) Duración del tratamiento: 6 meses.
(**) Duración del tratamiento: 3 meses.
Los tratamientos sucesivos únicamente deben reinstaurarse después de un periodo mínimo de
tres meses de haber finalizado el anterior, siempre que sea evidente la reactivación del proceso
patológico y cuando los indicadores bioquímicos de éste hayan aumentado substancialmente o se
aproximen a los valores iniciales antes del tratamiento (aproximadamente el doble del límite
superior normal, o el 75 % del valor inicial). En ningún caso la duración del tratamiento superará
la duración máxima del tratamiento inicial. Debe evitarse la reinstauración prematura del
tratamiento. En los ensayos clínicos realizados se ha observado que la mejoría bioquímica
obtenida durante el tratamiento persiste durante un periodo de tiempo comprendido entre tres
meses y dos años después de haber interrumpido la administración del medicamento. No se ha
estudiado el uso del etidronato disódico en niños con enfermedad de Paget.
Osificaciones heterotópicas:
Reemplazamiento de cadera: 20 mg/Kg/día durante 1 mes antes y 3 meses después de la
intervención (4 meses, en total).
Lesión de médula espinal: 20 mg/Kg/día durante 2 semanas, seguido por 10 mg/Kg/día
durante 10 semanas (12 semanas, en total).
c) Contraindicaciones
- Intolerancia conocida a Difosfen.
- Osteomalacia.
- Insuficiencia renal grave.
d) Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los pacientes bajo tratamiento deben guardar una dieta adecuada, cuidando especialmente la
ingestión de calcio y de vitamina D, siempre separada por un mínimo de dos horas de la toma del
medicamento.
Debe evitarse la administración de Difosfen, especialmente a dosis altas, en pacientes con
enterocolitis ya que el medicamento puede aumentar la frecuencia de los movimientos
peristálticos.
Administrar con precaución en caso de insuficiencia renal, o en pacientes con historial de
cálculos renales, ya que el medicamento se elimina inalterado por la orina.
El tratamiento de la enfermedad de Paget y de las osificaciones heterotópicas con dosis altas
(superiores a 20 mg/Kg/día) de etidronato disódico durante periodos prolongados de tiempo
(superiores a 3 meses) retrasa la mineralización ósea. Sin embargo, el tratamiento cíclico
intermitente no produce este efecto.
En tratamientos cíclicos de más de cinco años de duración las biopsias óseas han mostrado
fibrosis perifibricular y osteomalacia histológicamente definida leve o moderada, no consideradas
críticas.
El etidronato disódico no afecta negativamente los niveles séricos de la hormona paratiroidea o el
calcio.
El tratamiento con etidronato disódico a dosis entre 10-20 mg/Kg/día puede producir
hiperfosfatemia como resultado de un aumento en la reabsorción tubular de fosfatos. No se ha
descrito ninguna reacción adversa relacionada con este hecho, y no es motivo para interrumpir el
tratamiento. La concentración sérica de fosfatos retorna a los valores normales 2-4 semanas
después de haber finalizado el tratamiento.
La posología prescrita a los pacientes con enfermedad de Paget debe ajustarse a la pauta
posológica recomendada para evitar la sobredosificación del paciente.
Debe tenerse presente que el efecto del medicamento puede tardar en aparecer, y persiste
después de suspender la administración, a veces durante meses. La dosis no debe incrementarse
prematuramente, ni debe reanudarse el tratamiento antes de que haya una clara evidencia de
reactivación de la enfermedad. En ningún caso se reanudará el tratamiento antes del periodo
establecido de supresión del fármaco (3 meses como mínimo).
Se recomienda controlar los niveles séricos de fosfato y fosfatasa alcalina, y si es posible de
hidroxiprolina urinaria, al inicio y trimestralmente durante el tratamiento. Si después de tres
meses de tratamiento con Difosfen los valores iniciales de los indicadores bioquímicos de la
enfermedad (fosfatasa alcalina y hidroxiprolina urinaria) no se han reducido un 25 % como
mínimo, el paciente puede ser relativamente resistente al tratamiento. Si la concentración sérica
de fosfatos no ha variado en el paciente “resistente” puede considerarse un aumento de la dosis
prescrita de medicamento ya que la absorción de cantidades farmacológicamente activas de éste
va típicamente acompañada de un aumento de la fosfatemia del paciente. Este aumento está
normalmente correlacionado con la disminución de los indicadores bioquímicos de la enfermedad.
Si el aumento de la concentración sérica de fosfatos por encima del valor superior normal
durante tres o más meses no va acompañado de la evidencia clínica o bioquímica de remisión de
la enfermedad, debería considerarse la interrupción del tratamiento al ser probable que la
enfermedad sea resistente a la acción del medicamento. Los pacientes tratados cuya fosfatemia
sea alta y experimenten una remisión lenta de su proceso patológico pueden ser propensos a
retardar la mineralización de los nuevos osteoides. En estos casos, en que un comprimido de
Difosfen (200 mg) al día puede ser una dosis demasiado alta, puede disminuirse la frecuencia de
administración del medicamento.
Durante el tratamiento de la enfermedad de Paget con dosis de 5 mg/Kg/día se han descrito
casos en los que ha aumentado el dolor óseo, o ha reaparecido éste, en los lugares previamente
afectados, y/o ha aparecido dolor en lugares previamente asintomáticos.
El tratamiento de la enfermedad de Paget con dosis de 5 mg/Kg/día durante 6 meses no
aumenta el riesgo de fracturas. La utilización de dosis de 20 mg/Kg/día durante más de tres
meses puede afectar la mineralización del nuevo tejido óseo formado, y puede aumentar el riesgo
de fracturas. El riesgo de fracturas también puede aumentar en los pacientes más graves y con
la enfermedad más desarrollada, con historial de múltiples fracturas previas, y/o con una rápida
progresión de las lesiones osteolíticas. Se recomienda que el tratamiento se interrumpa si se
producen fracturas, y no se reinstaure hasta su total recuperación.
Las lesiones óseas producidas en la enfermedad de Paget deben estudiarse cuidadosamente
para diferenciarlas de las producidas por el sarcoma osteogénico, ya que la incidencia de este
tumor aumenta en la enfermedad de Paget.
e) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los alimentos, especialmente aquellos con un alto contenido en calcio, pueden disminuir la
absorción del etidronato disódico.
Los compuestos vitamínicos con suplementos minerales, suplementos de calcio, laxantes que
contienen magnesio, o antiácidos que contienen calcio o aluminio no deben tomarse ni dos horas
antes ni dos horas después de la toma de Difosfen, ya que pueden disminuir la absorción del
medicamento.
f) Embarazo y lactancia
No se ha demostrado la seguridad de uso de Difosfen durante el embarazo, por lo que este
medicamento no debe utilizarse en mujeres en edad fértil a no ser que se tomen medidas
adecuadas de contracepción.
Se desconoce si este medicamento se secreta en leche materna, por lo que su uso en mujeres
lactantes debe realizarse con precaución.
g) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
No la afecta.
h) Reacciones adversas
Gastrointestinales: En estudios clínicos de 2-3 años de duración la incidencia de reacciones
adversas descritas en el grupo tratado con etidronato disódico fue similar a las descritas por el
grupo placebo. Las reacciones adversas descritas, de mayor a menor incidencia, fueron: diarrea,
nauseas, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, constipación y vómitos.
Dermatológicas: Se han descrito raramente reacciones de hipersensibilidad incluyendo
angioedema, urticaria, rash y/o prurito.
Hematológicas: Se han descrito raramente casos de leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia.
Sin embargo no se ha establecido una relación causal entre la terapia con etidronato disódico y
estas reacciones adversas.
Otras: Un porcentaje inferior al 5 % de las pacientes sometidas a tratamiento cíclico
intermitente han descrito, ocasionalmente, calambres musculares en las piernas de carácter leve.
Estos calambres son pasajeros, se producen normalmente por la noche, y generalmente están
asociados a otras condiciones subyacentes.
i) Sobredosificación
La experiencia clínica en sobredosificación por etidronato disódico es limitada. En caso de
producirse se manifestará con los signos y síntomas típicos de la hipocalcemia. El tratamiento
consistirá en la interrupción de la administración de Difosfen y en la corrección de la
hipocalcemia administrando calcio por vía intravenosa.
5.-
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
a) Propiedades farmacodinámicas
El etidronato disódico, principio activo de Difosfen, actúa principalmente a nivel óseo. Pertenece
al grupo de compuestos denominados difosfonatos, que son sustancias capaces de inhibir la
formación, crecimiento y disolución de los cristales de hidroxiapatita in vitro, y de prevenir, in
vivo, las calcificaciones ectópicas.
El etidronato disódico posee un efecto inhibidor sobre los osteoclastos, disminuyendo la resorción
ósea y el remodelado óseo.
b) Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral, únicamente se absorbe entre un 1-6% de la dosis. La fracción
de fármaco no absorbida se elimina inalterada por las heces. La vida media plasmática del
etidronato disódico es de alrededor de 6 horas, eliminándose un 50% de la dosis absorbida en las
24 horas siguientes a la administración. Este fármaco no es metabolizado, por lo que se excreta
inalterado por la orina. La cantidad restante de fármaco se adsorbe en el hueso y se va
eliminando lentamente. La vida media ósea del etidronato disódico es superior a los 90 días.
c) Datos preclínicos sobre seguridad
DL50 rata cha RCD p.o. = 1,34 g/Kg
DL50 rata w
p.o. = 1,80 g/Kg
DL50 conejo
p.o. = 1,14 g/Kg
Se han realizado estudios a largo plazo en ratas que han demostrado que el etidronato disódico
no es cancerígeno.
6.-
DATOS FARMACÉUTICOS
a) Relación de excipientes
Celulosa microcristalina, estearato magnésico, talco, glicolato de sodio y almidón.
b) Incompatibilidades
No se han descrito
c) Período de validez
5 años.
d) Precauciones especiales de conservación
Mantener en lugar fresco y seco. Debe evitarse su almacenamiento a temperaturas superiores a
30ºC.
e) Naturaleza y contenido del recipiente
Estuche con 30 y 60 comprimidos en blister Al/Al.
f) Instrucciones de uso/manipulación
Los comprimidos deben ingerirse con el estómago vacío. No deben tomarse alimentos, laxantes,
antiácidos o suplementos de vitaminas y minerales durante dos horas antes ni dos horas después
de la toma de Difosfen.
g) Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la
autorización
Laboratorios Rubió, S.A.
Industria, 29 – Polígono Industrial Comte de Sert.
08755 Castellbisbal – Barcelona.
España.